CZ295386B6

CZ295386B6 - Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ295386B6
Application number: CZ2005149A
Authority: CZ
Inventors: Josef Hájíček; Pavel Pihera; Hana Štěpánková
Original assignee: Zentiva, A.S.
Priority date: 2004-01-13
Filing date: 2004-01-13
Publication date: 2005-07-13
Also published as: CZ2005149A3

Abstract

Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II je charakterizovaný RTG difrakčním záznamem s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi d 0,452; 0,383 a 0,348 nm, jakož i pásy v infračerveném spektru 1754; 1436; 1317 a 1223 cm.sup.-1.n.. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II spočívá v tom, že se klopidogrel báze rozpustí v organickém rozpouštědle a sráží se roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové krystalické formy hydrobromidu (alfa S) methylesteru kyseliny alfa-(2chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (dále klopidogrel hydrobromid), která je charakterizována rentgenografíckou (RTG) difrakcí a infračerveným spektrem, a způsobu její přípravy.

Dosavadní stav techniky (alfa S) Methylester kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)octové, klopidogrel vzorce I

(I), je antitrombikum, které bylo popsáno v patentu CZ 274 420 (EP 281 459), kde byly rovněž prokázány jeho účinky na snížení krevní srážlivosti u jednotlivých solí této látky. Současně prodávané farmaceutické přípravky na bázi klopidogrelu obsahují tuto účinnou látku ve formě hydrogensulfátové soli (anion HSO₄“). Postup výroby S-enantiomeru zveřejněný ve výše citovaném patentu spočívá v reakci racemické směsi s opticky aktivní kyselinou kafrsulfonovou a následném rozdělení diastereoizomeru.

Příslušná sůl klopidogrelu s kyselinou kafrsulfonovou je v prostředí methylenchloridu převáděna roztokem hydrogenuhličitanu sodného na opticky aktivní bázi, která se získá odpařením rozpouštědla.

Odparek aktivní báze je prováděn na příslušnou sůl. Konkrétně hydrobromid je získán rozpouštěním báze v diethyl- nebo diisopropyl-etheru a po kapkách se sráží 48% kyselinou bromovodíkovou. Usušením takto získané sraženiny vzniklou krystaly s teplotou tání 111 °C.

V citovaném patentu je rovněž posouzena toxicita hydrobromidu, která je dokonce o něco nižší než u dnes používaného hydrogensulfátu (LD₅₀ klopidogrelu hydrogen sulfátu je 2591 mg a LD₅₀klopidogrelu hydrobromidu je 4268 mg).

Podstata vynálezu

Nová krystalická forma klopidogrelu hydrobromidu lije charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi, zjištěnými RTG difrakcí, d 0,452 nm; 0,383 nm a 0,348 nm nebo infračerveným spektrogramem s pásy 1754, 1436, 1317 a 1223 cm'¹.

Formu II lze získat rekcí roztoku klopidogrelu báze v organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu nebo toluenu, s roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu. Krystalická forma II postupně dozrává za snížené teploty, tj. srážení se provádí s výhodou při teplotě 0 až 30 °C a k růstu krystalů dochází s výhodou při teplotě nižší než 10 °C. Postup s výhodou spočívá v tom, že se použije roztok klopidogrel báze o koncentraci 5 až 40 % hmotnostních a sráží se roztokem

-1 CZ 295386 B6 bromovodíku v toluenu o koncentraci 5 až 15 % hmotnostních, přičemž molámí poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,1.

Teplota tání této formy je obtížně reprodukovatelná a identifikace selhává. Pohybuje se v rozmezí od asi 113 do 140 °C.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 znázorňuje infračervené spektrum klopidogrelu hydrobromidu formy Π.

Obrázek 2 znázorňuje RTG difraktogram klopidogrelu hydrobromidu formy II.

Vynález je ilustrován následujícími příklady, které však v žádném případě nemají omezující charakter.

Příklady provedení vynálezu

Schéma

HBr

-------------->.

Příklad 1

3,38 g (0,0105 mol) klopidogrelu báze vzorce (I) se rozpustí v 10 ml toluenu za teploty místnosti. Za míchání se k tomuto roztoku najednou přilije roztok HBr v toluenu (11,5 ml roztoku s obsahem 0,86 g HBr). Vzniklá sraženina se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Po této době se reakční směs nechá stát při teplotě +6 °C 4 hodiny. Sraženina se odsaje a promyje toluenem. Po usušení na vzduchu se získá 2,9 g nažloutlých krystalů hydrobromidu vzorce (Π) (69 %) o teplotě tání 132 až 138 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem a IČ spektrem jako krystalová forma Π (Obr. 1).

Výsledky RTG difrakce byly přepočteny na mezirovinné vzdálenosti D

20 [deg]	d[1.10’¹⁰m]	I	I/IO
11,20	9,1631	141,00	20,84
11,45	8,9654	149,01	22,02
12,20	8,416	92,29	13,64
13,30	7,7222	71,52	10,57
15,10	6,8096	137,52	20,32
16,11	6,3826	161,60	23,88
17,58	5,8541	88,96	13,15
18,84	5,4651	78,63	11,62
19,75	5,2163	145,54	21,51
22,82	4,522	676,62	100,00
24,41	4,2313	261,39	38,63

-2CZ 295386 B6

2Θ [deg]	d[1.10’¹⁰m]	I	I/IO
25,50	4,0526	104,53	15,45
26,97	3,8363	422,01	62,37
29,20	3,5489	217,39	32,13
29,74	3,4851	289,33	42,76
32,08	3,2375	168,90	24,96
33,61	3,0935	163,74	24,20
37,76	2,7644	175,01	25,87

Příklad 2

6,1 g (0,0189 mol) klopidogrelu báze vzorce (I) se rozpustí při teplotě místnosti v 60 ml ethylacetátu. Roztok se vychladí v lázni voda - led na teplotu +5 °C a při této teplotě se za míchání během 0,5 hodiny přikape 20,8 ml roztoku HBr v toluenu. Směs krystalů v toluenu se míchá za teploty 0 až +5 °C ještě 2 hodiny. Vzniklý krystalický podíl se odsaje a promyje ethylacetátem. Po usušení na vzduchu bylo získáno 3,7 g krémových krystalů hydrobromidu vzorce (II) (54,2%) o teplotě tání 135 až 139 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem (Obr. 2) a IČ spektrem jako krystalová forma II.

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II, charakterizovaný RTG difrakčním záznamem s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi d 0,452; 0,383 a 0,348 nm.
2. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II podle nároku 1, charakterizovaný mezirovinnými vzdálenostmi d 0,638; 0,276 a 0,323 nm.
3. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaný pásy v infračerveném spektru 1754, 1436, 1317 a 1223 cm'¹.
4. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se klopidogrel báze rozpustí v organickém rozpouštědle a sráží se roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu.
5. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II podle nároku 4, vyznačující se tím, že se srážení provádí při teplotě 0 až 30 °C a k růstu krystalů dochází při teplotě nižší než 10 °C.
6. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije roztok klopidogrel báze o koncentraci 5 až 40 % hmotnostních a sráží se roztokem bromovodíku v toluenu o koncentraci 5 až 15 % hmotnostních, přičemž molární poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1: 0,9 až 1,1.