Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy

Abstract

Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II je charakterizovaný RTG difrakčním záznamem s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi d 0,452; 0,383 a 0,348 nm, jakož i pásy v infračerveném spektru 1754; 1436; 1317 a 1223 cm.sup.-1.n.. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II spočívá v tom, že se klopidogrel báze rozpustí v organickém rozpouštědle a sráží se roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu.ŕ

Landscapes

Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds
Show more

CZ295386B6

Czechia

Download PDF Find Prior Art Similar
Other languages
English
Inventor
Josef Hájíček
Pavel Pihera
Hana Štěpánková
Worldwide applications
2004 CZ
Application CZ2005149A events
2004-01-13
Application filed by Zentiva, A.S.
2004-01-13
Priority to CZ2005149A
2005-06-15
Publication of CZ2005149A3
2005-07-13
Publication of CZ295386B6
Info
Legal events
Similar documents
Priority and Related Applications
External links
Espacenet
Global Dossier
Discuss

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy hydrobromidu (alfa S) methylesteru kyseliny alfa-(2chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (dále klopidogrel hydrobromid), která je charakterizována rentgenografíckou (RTG) difrakcí a infračerveným spektrem, a způsobu její přípravy.
Dosavadní stav techniky (alfa S) Methylester kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)octové, klopidogrel vzorce I
(I), je antitrombikum, které bylo popsáno v patentu CZ 274 420 (EP 281 459), kde byly rovněž prokázány jeho účinky na snížení krevní srážlivosti u jednotlivých solí této látky. Současně prodávané farmaceutické přípravky na bázi klopidogrelu obsahují tuto účinnou látku ve formě hydrogensulfátové soli (anion HSO4“). Postup výroby S-enantiomeru zveřejněný ve výše citovaném patentu spočívá v reakci racemické směsi s opticky aktivní kyselinou kafrsulfonovou a následném rozdělení diastereoizomeru.
Příslušná sůl klopidogrelu s kyselinou kafrsulfonovou je v prostředí methylenchloridu převáděna roztokem hydrogenuhličitanu sodného na opticky aktivní bázi, která se získá odpařením rozpouštědla.
Odparek aktivní báze je prováděn na příslušnou sůl. Konkrétně hydrobromid je získán rozpouštěním báze v diethyl- nebo diisopropyl-etheru a po kapkách se sráží 48% kyselinou bromovodíkovou. Usušením takto získané sraženiny vzniklou krystaly s teplotou tání 111 °C.
V citovaném patentu je rovněž posouzena toxicita hydrobromidu, která je dokonce o něco nižší než u dnes používaného hydrogensulfátu (LD50 klopidogrelu hydrogen sulfátu je 2591 mg a LD50 klopidogrelu hydrobromidu je 4268 mg).
Podstata vynálezu
Nová krystalická forma klopidogrelu hydrobromidu lije charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi, zjištěnými RTG difrakcí, d 0,452 nm; 0,383 nm a 0,348 nm nebo infračerveným spektrogramem s pásy 1754, 1436, 1317 a 1223 cm'1.
Formu II lze získat rekcí roztoku klopidogrelu báze v organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu nebo toluenu, s roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu. Krystalická forma II postupně dozrává za snížené teploty, tj. srážení se provádí s výhodou při teplotě 0 až 30 °C a k růstu krystalů dochází s výhodou při teplotě nižší než 10 °C. Postup s výhodou spočívá v tom, že se použije roztok klopidogrel báze o koncentraci 5 až 40 % hmotnostních a sráží se roztokem
-1 CZ 295386 B6 bromovodíku v toluenu o koncentraci 5 až 15 % hmotnostních, přičemž molámí poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,1.
Teplota tání této formy je obtížně reprodukovatelná a identifikace selhává. Pohybuje se v rozmezí od asi 113 do 140 °C.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje infračervené spektrum klopidogrelu hydrobromidu formy Π.
Obrázek 2 znázorňuje RTG difraktogram klopidogrelu hydrobromidu formy II.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které však v žádném případě nemají omezující charakter.
Příklady provedení vynálezu
Schéma
HBr
-------------->.
Příklad 1
3,38 g (0,0105 mol) klopidogrelu báze vzorce (I) se rozpustí v 10 ml toluenu za teploty místnosti. Za míchání se k tomuto roztoku najednou přilije roztok HBr v toluenu (11,5 ml roztoku s obsahem 0,86 g HBr). Vzniklá sraženina se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Po této době se reakční směs nechá stát při teplotě +6 °C 4 hodiny. Sraženina se odsaje a promyje toluenem. Po usušení na vzduchu se získá 2,9 g nažloutlých krystalů hydrobromidu vzorce (Π) (69 %) o teplotě tání 132 až 138 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem a IČ spektrem jako krystalová forma Π (Obr. 1).
Výsledky RTG difrakce byly přepočteny na mezirovinné vzdálenosti D
20 [deg] d[1.10’10m] I I/IO
11,20 9,1631 141,00 20,84
11,45 8,9654 149,01 22,02
12,20 8,416 92,29 13,64
13,30 7,7222 71,52 10,57
15,10 6,8096 137,52 20,32
16,11 6,3826 161,60 23,88
17,58 5,8541 88,96 13,15
18,84 5,4651 78,63 11,62
19,75 5,2163 145,54 21,51
22,82 4,522 676,62 100,00
24,41 4,2313 261,39 38,63
-2CZ 295386 B6
2Θ [deg] d[1.10’10m] I I/IO
25,50 4,0526 104,53 15,45
26,97 3,8363 422,01 62,37
29,20 3,5489 217,39 32,13
29,74 3,4851 289,33 42,76
32,08 3,2375 168,90 24,96
33,61 3,0935 163,74 24,20
37,76 2,7644 175,01 25,87
Příklad 2
6,1 g (0,0189 mol) klopidogrelu báze vzorce (I) se rozpustí při teplotě místnosti v 60 ml ethylacetátu. Roztok se vychladí v lázni voda - led na teplotu +5 °C a při této teplotě se za míchání během 0,5 hodiny přikape 20,8 ml roztoku HBr v toluenu. Směs krystalů v toluenu se míchá za teploty 0 až +5 °C ještě 2 hodiny. Vzniklý krystalický podíl se odsaje a promyje ethylacetátem. Po usušení na vzduchu bylo získáno 3,7 g krémových krystalů hydrobromidu vzorce (II) (54,2%) o teplotě tání 135 až 139 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem (Obr. 2) a IČ spektrem jako krystalová forma II.
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Claims (6)
Hide Dependent

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II, charakterizovaný RTG difrakčním záznamem s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi d 0,452; 0,383 a 0,348 nm.
  2. 2. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II podle nároku 1, charakterizovaný mezirovinnými vzdálenostmi d 0,638; 0,276 a 0,323 nm.
  3. 3. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaný pásy v infračerveném spektru 1754, 1436, 1317 a 1223 cm'1.
  4. 4. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se klopidogrel báze rozpustí v organickém rozpouštědle a sráží se roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu.
  5. 5. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II podle nároku 4, vyznačující se tím, že se srážení provádí při teplotě 0 až 30 °C a k růstu krystalů dochází při teplotě nižší než 10 °C.
  6. 6. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije roztok klopidogrel báze o koncentraci 5 až 40 % hmotnostních a sráží se roztokem bromovodíku v toluenu o koncentraci 5 až 15 % hmotnostních, přičemž molární poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1: 0,9 až 1,1.

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7482453B2 2009-01-27 Process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1
CZ299654B6 2008-10-08 Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu
CZ20023276A3 2003-02-12 Nové syntetické způsoby přípravy a krystalická forma kondenzovaných imidazopyridinových derivátů
CZ297472B6 2006-12-13 Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
EP2448945B1 2015-01-07 Crystalline forms of prasugrel salts
US20090099363A1 2009-04-16 Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate
NO313240B1 2002-09-02 Enantioselektiv syntese av 5,6-dihydro-(S)-4-(etylamino)-(S)- 6-metyl-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioksid ogbeslektede forbindelser
US20140163083A1 2014-06-12 Novel crystalline salts of asenapine
EP2710009B1 2016-06-22 Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms
CZ295386B6 2005-07-13 Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy
WO2011069473A1 2011-06-16 A method for the preparation of prasugrel hydrochloride in polymorphous form b
WO2012060675A1 2012-05-10 Proceso para la preparación de rifaximina amorfa
CZ295244B6 2005-06-15 Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy
EP1713812A1 2006-10-25 New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation
EP1971610A1 2008-09-24 Salts of clopidogrel with polynions and their use for manufacturing pharmaceutical formulations
US20110118467A1 2011-05-19 Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i
KR20130112734A 2013-10-14 티에노피리미딘 유도체의 결정
CZ296583B6 2006-04-12 Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu
JP2007516166A 2007-06-21 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
KR100742134B1 2007-07-24 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
US20090036683A1 2009-02-05 Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof
CN117003689A 2023-11-07 一种碘解磷定的晶型及其制备方法
JPH06247974A 1994-09-06 セファロスポリン塩及びその製造方法
WO2011010318A1 2011-01-27 Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
AU2802200A 2000-09-21 Polycyclic thiazole-2-ylides amines, method for the production thereof and their utilization as medicaments

Priority And Related Applications

Priority Applications (1)

Application Priority date Filing date Title
CZ2005149A 2004-01-13 2004-01-13 Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy

Applications Claiming Priority (1)

Application Filing date Title
CZ2005149A 2004-01-13 Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
2013-08-21 MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130113

Concepts

machine-extracted
Download Filter table
Name Image Sections Count Query match
methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrobromide title,claims,abstract,description 14 0.000
clopidogrel hydrobromide title,claims,abstract,description 12 0.000
preparation method title,claims,abstract,description 6 0.000
method title,claims,description 7 0.000
Toluene claims,abstract,description 33 0.000
B01AC04 - Clopidogrel claims,abstract,description 11 0.000
clopidogrel claims,abstract,description 11 0.000
clopidogrel claims,abstract,description 11 0.000
X-ray diffraction claims,abstract,description 6 0.000
infrared spectrum claims,abstract,description 5 0.000
3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate claims,abstract,description 4 0.000
organic solvent claims,abstract,description 3 0.000
Hydrogen bromide claims,description 20 0.000
crystal claims,description 10 0.000
hydrogen bromide claims,description 8 0.000
precipitation claims,description 2 0.000
precipitating effect abstract,description 3 0.000
manufacturing process abstract 1 0.000
Show all concepts from the description section
Data provided by IFI CLAIMS Patent Services