CZ2005149A3 - Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy - Google Patents
Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2005149A3 CZ2005149A3 CZ2005149A CZ2005149A CZ2005149A3 CZ 2005149 A3 CZ2005149 A3 CZ 2005149A3 CZ 2005149 A CZ2005149 A CZ 2005149A CZ 2005149 A CZ2005149 A CZ 2005149A CZ 2005149 A3 CZ2005149 A3 CZ 2005149A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clopidogrel
- crystalline form
- hydrobromide
- clopidogrel hydrobromide
- preparation
- Prior art date
Links
- QKLHYWAZTQRTBR-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl QKLHYWAZTQRTBR-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229950010562 clopidogrel hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 11
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 methyl ester hydrobromide Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy hydrobromidu (alfa S) methyl esteru kyseliny alfa-(2chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové (dále klopidogrel hydrobromid), která je charakterizována rentgenografickou (RTG) difrakcí a infračerveným spektrem, a způsobu její přípravy.
Dosavadní stav techniky (alfa S) Methylester kyseliny alfa-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)octové, klopidogrel vzorce I
je antitrombikum, které bylo popsáno v patentu CZ 274 420 (EP 281 459), kde byly rovněž prokázány jeho účinky na snížení krevní srážlivosti u jednotlivých solí této látky. Současně prodávané farmaceutické přípravky na bázi klopidogrelu obsahují tuto účinnou látku ve formě hx hydrogensulfátové soli (anion HSOT). Postup výroby S-enatiomeru zveřejněný ve výše citovaném patentu spočívá v reakci racemické směsi s opticky aktivní kyselinou kafrsulfonovou a následném rozdělení diastereoifomeru.
Příslušná sůl klopidogrelu s kyselinou kafrsulfonovou je v prostředí methylenchloridu převáděna roztokem hydrogenuhličitanu sodného na opticky aktivní bázi, která se získá odpařením rozpouštědla.
Odparek aktivní báze je převáděn na příslušnou sůl. Konkrétně hydrobromid je získán rozpuštěním báze v diethyl- nebo diisopropyl-etheru a po kapkách se sráží 48% kyselinou bromovodíkovou. Usušením takto získané sraženiny vzniknou krystaly s bodem tání 111 °C .
- 2 V citovaném patentu je rovněž posouzena toxicita hydrobromidu, která je dokonce o něco nižší než u dnes používaného hydrogensulfátu (LD50 klopidogrelu hydrogen sulfátu je 2591 mg a LD50 klopidogrelu hydrobromidu je 4268 mg).
Podstata vynálezu
Nová krystalická forma klopidogrelu hydrobromidu II je charakterizována mezirovinnými vzdálenostmi, zjištěnými RTG difrakcí, d 0,452 nm; 0,383 nm a 0,348 nm nebo infračerveným spektrogramem s pásy 1754,1436, 1317 a 1223 cm'1.
Formu II lze získat reakcí roztoku klopidogrelu báze v organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu nebo toluenu, s roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu. Krystalická forma II postupně dozrává za snížené teploty, tj. srážení se provádí s výhodou při teplotě 0 až 30 °C a k růstu krystalů dochází s výhodou při teplotě nižší než 10 °C. Postup s výhodou spočívá v tom, že se použije roztok klopidogrel báze o koncentraci 5 až 40 % hmotnostních a sráží se roztokem bromovodíku v toluenu o koncentraci 5 až 15 % hmotnostních, přičemž molární poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až 1,1.
Bod tání této formy je obtížně reprodukovatelný a identifikace selhává. Pohybuje se v rozmezí od asi 113 do 140 °C.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje infračervené spektrum klopidogrelu hydrobromidu formy II.
Obrázek 2 znázorňuje RTG difraktogram klopidogrelu hydrobromidu formy II.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které však v žádném případě nemají omezující charakter.
Příklady provedení vynálezu /
Schéma
Příklad 1
3,38 g (0,0105 mol) klopidogrelu báze vzorce (I) se rozpustí v 10 ml toluenu za teploty místnosti. Za míchání se k tomuto roztoku najednou přilije roztok HBr v toluenu (11,5 ml roztoku s obsahem 0,86 g HBr). Vzniklá sraženina se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Po této době se reakční směs nechá stát při teplotě +6 °C 4 hodiny. Sraženina se odsaje a promyje toluenem. Po usušení na vzduchu se získá 2,9 g nažloutlých krystalů hydrobromidu vzorce (II) (69 %) o teplotě tání 132 až 138 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem a IČ spektrem jako krystalová forma II (Obr. 1).
Výsledky RTG difrakce byly přepočteny na mezirovinné vzdálenosti D
| 20[deg] | d«] | I | 1/10 |
| 11,20 | 9,1631 | 141,00 | 20,84 |
| 11,45 | 8,9654 | 149,01 | 22*02 |
| 12^20 | 8,.416 | 92,29 | 13,64 |
| 13,30 | 7,7222 | 71,52 | 10,57 |
| 15y10 | 6,8096 | 137,52 | 20.,32 |
| 16,11 | 6,3826 | 161,60 | 23^88 |
| 17.,58 | 5,8541 | 88,96 | 13,15 |
| 18,84 | 5.4651 | 78,63 | 1162 |
| 19,75 | 5^2163 | 145,54 | 21,51 |
| 22,82 | 4,522 | 676,62 | 10Q.00 |
| 24,41 | 4,2313 | 261.39 | 38,63 |
| 25 50 | 4,0526 | 104.^53 | 15,45 |
| 26 97 | 3.8363 | 422.'01 | 62,37 |
| 29,20 | 3,5489 | 217)39 | 32,13 |
| 29,74 | 3,4851 | 289.33 | 42,76 |
| 32,08 | 3,2375 | 168.90 | 24,96 |
| 33,61 | 3.0935 | 163,74 | 24,20 |
| 37.76 | 2.7644 | 175Í01 | 25^87 |
Příklad 2
6,1 g (0,0189 mol) klopidogrelu báze vzorce (I) se rozpustí při teplotě místnosti v 60 ml ethylacetátu. Roztok se vychladí v lázni voda - led na teplotu +5 °C a při této teplotě se za míchání během 0,5 hodiny přikape 20,8 ml roztoku HBr v toluenu. Směs krystalů v toluenu se míchá za teploty 0 až +5 °C ještě 2 hodiny. Vzniklý krystalický podíl se odsaje a promyje ethylacetátem. Po usušení na vzduchu bylo získáno 3,7 g krémových krystalů hydrobromidu vzorce (II) (54,2 %) o teplotě tání 135 až 139 °C. Vzniklé krystaly byly charakterizovány RTG difraktogramem (Obr. 2) a IČ spektrem jako krystalová forma II.
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II, charakterizovaný RTG difrakčním záznamem s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi d 0,452; 0,383 a 0,348 nm.
- 2. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II podle nároku £ charakterizovaný mezirovinnými vzdálenostmi d 0,638; 0,276 a 0,323 nm.
- 3. Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaný pásy v infračerveném spektru 1754, 1436, 1317 a 1223 cm'1 .
- 4. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se klopidogrel báze rozpustí v organickém rozpouštědle a sráží se roztokem kyseliny bromovodíkové v toluenu.
- 5. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II podle nároku 4, vyznačující se tím, že se srážení provádí při teplotě 0 až 30 °C a k růstu krystalů dochází při teplotě nižší než 10 °C.
- 6. Způsob přípravy klopidogrelu hydrobromidu krystalické formy II podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije roztok klopidogrel báze o koncentraci 5 až 40 % hmotnostních a sráží se roztokem bromovodíku v toluenu o koncentraci 5 až 15 % hmotnostních, přičemž molární poměr klopidogrelu báze a bromovodíku je 1 : 0,9 až1,1.Ó- 7 ’Ά&ν r-473 7 ΑίIČ spektrum - klopidogrel hydrobromid krystalová forma II1,1«.1,10.1,05.1,00.0,95.0,90.0,85.0,80.0,75.0,70.0,65.0,60.K-M 0,55.0,50.0,45.0,40.0,55.0.30.0.25 .0,20.0,15.0,10.0,05.0.000.^---,^.4000,0
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2005149A CZ295386B6 (cs) | 2004-01-13 | 2004-01-13 | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2005149A CZ295386B6 (cs) | 2004-01-13 | 2004-01-13 | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005149A3 true CZ2005149A3 (cs) | 2005-06-15 |
| CZ295386B6 CZ295386B6 (cs) | 2005-07-13 |
Family
ID=34624501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2005149A CZ295386B6 (cs) | 2004-01-13 | 2004-01-13 | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ295386B6 (cs) |
-
2004
- 2004-01-13 CZ CZ2005149A patent/CZ295386B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ295386B6 (cs) | 2005-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7482453B2 (en) | Process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1 | |
| AP1344A (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form. | |
| CZ297472B6 (cs) | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I | |
| JP2004534008A (ja) | 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法 | |
| US20140163083A1 (en) | Novel crystalline salts of asenapine | |
| EP2710009B1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
| CZ2005149A3 (cs) | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy | |
| WO2011069473A1 (en) | A method for the preparation of prasugrel hydrochloride in polymorphous form b | |
| WO2012060675A1 (es) | Proceso para la preparación de rifaximina amorfa | |
| US20100311788A1 (en) | Salts of Clopidogrel With Polyanions and Their Use for Manufacturing Pharmaceutical Formulations | |
| EP1713812A1 (en) | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation | |
| CZ295244B6 (cs) | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě I a způsob jeho přípravy | |
| US20110118467A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i | |
| CZ296583B6 (cs) | Zpusob výroby krystalického klopidogrelu hydrobromidu | |
| KR100563455B1 (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| US20110263858A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulphate form i | |
| US20090036683A1 (en) | Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof | |
| KR100742134B1 (ko) | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 | |
| WO2011010318A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals | |
| AU2802200A (en) | Polycyclic thiazole-2-ylides amines, method for the production thereof and their utilization as medicaments | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| HK1104537B (en) | Novel crystalline form of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130113 |