CZ305314B6 - Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby - Google Patents
Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305314B6 CZ305314B6 CZ2010-999A CZ2010999A CZ305314B6 CZ 305314 B6 CZ305314 B6 CZ 305314B6 CZ 2010999 A CZ2010999 A CZ 2010999A CZ 305314 B6 CZ305314 B6 CZ 305314B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- prasugrel
- hydrobromide
- preparation
- prasugrel hydrobromide
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical group C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 title claims abstract description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- AOMDYJTUFSZDBZ-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 AOMDYJTUFSZDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical group CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004947 prasugrel hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- -1 trialkylsilyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000380131 Ammophila arenaria Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical class CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZNVPRXPFKKDRBO-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 ZNVPRXPFKKDRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Chemical class 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká polymorfní formy hydrobromidu prasugrelu, známé látky snižující srážlivost krve, prasugrelu vzorce I, která se vyznačuje vysokou chemickou stabilitou, a způsobem její výroby.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové polymorfní formy hydrobromidu prasugrelu, známé látky snižující srážlivost krve, prasugrelu vzorce I, která se vyznačuje vysokou chemickou stabilitou, a způsobem její výroby.
.O (I)
Dosavadní stav techniky
Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antiagregační látky pro pacienty s nebezpečím destičkového trombu, byl prvně popsán v patentu EP 0 542 411. Patent firmy Sankyo EP 1 298 132 popisuje hydrochlorid a maleát prasugrelu, v další patentové přihlášce EP2 003 136 této firmy jsou uvedeny 2 krystalové formy hydrochloridu prasugrelu charakterizovány fyzikálně-analytickými metodami. Forma B hydrochloridu podle této přihlášky je považována za vysoce stabilní. Zároveň si tato přihláška všímá i polymorfní formy báze prasugrelu. Obecná patentová přihláška EP 0 785 205 popisuje tvorbu různých hydrochloridů farmaceuticky aktivních substancí pomocí in sítu generovaného HCI z trialkylsilylchloridů. Touto metodou byl připraven i hydrochlorid prasugrelu a charakterizován fyzikálně-analytickými metodami.
Nově publikovaná přihláška firmy Glenmark WO2010/070677 se týká nových krystalových forem prasugrelu hydrochloridu, forem Gl a G2. Přihláška také popisuje amorfní formu prasugrelu hydrochloridu.
Další patentová přihláška WO 2009/066326 uvádí fumarát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a jablečnan prasugrelu.
Firma Helm publikovala patentovou přihlášku WO 2009/098142, která zahrnuje soli alkylsulfonových a arylsulfonových kyselin se zlepšenou chemickou stabilitou.
Přihláška WO 2009/062044 popisuje nové krystalové formy prasugrelu hydrochloridu C, Β, E a také jeho amorfní formu.
Další patentová přihláška firmy Ratiopharm W02009/129983 se týká opět adičních solí prasugrelu a zahrnuje zejména benzensulfonát a naftalensulfonát. Krystalický hydrogensíran prasugrelu byl popsán v dokumentu W02009/130289 firmy Sandoz.
Čínská patentová přihláška CN 101633662 popisuje širokou škálu různých solí 4-acetylaminobenzoát, acetát, adipát, alginát, 4-aminosalicylát, ascorbát, aspartát, glutamát, pyroglutamát, benzoát, butyrát, kafrsulfonát.
Známy jsou i cyklodextrinové komplexy prasugrelu, které popisuje čínská patentová přihláška CN 101810611.
Dokument CN 101899056 se týká několika polymorfních forem, které byly popsány pouze teplotou tání, přičemž jejich rozmezí je do 130 až 165 °C, přičemž polymorf podle předloženého vynálezu se od hydrobromidů z citovaného dokumentu podstatně liší teplotou tání.
Dokument WO 2011/057592 se týká přípravy různých solí prasugrelu z různých rozpouštědel, přičemž nárokovaná forma hydrobromidů vzniká pouze za vybraných podmínek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová polymorfní forma C hydrobromidů 5-[2-cyklopropyl-l-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-A,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce I známého pod nechráněným názvem prasugrel, a způsob její výroby.
Polymorfní forma C hydrobromidů se připraví krystalizací z roztoku báze ve vhodném rozpouštědle jako je ethylacetát po přídavku zdroje bromovodíku nebo zahříváním suspenze hydrobromidu polymorfní formy A nebo B ve vodném rozpouštědle jako je ethylacetát za zvýšené teploty. Výhodou nově připravené polymorfní formy C hydrobromidů prasugrelu je její velmi dobrá chemická stabilita a nízká hygroskopicita, což jsou vlastnosti velmi vítané pro přípravu farmaceutické kompozice.
Detailní popis vynálezu
Prasugrel patří mezi léky ovlivňující srážlivost krve a je indikován pro potlačení tvorby destičkového trombu u nemocných s akutním koronárním syndromem, je prodáván pod označením Efient. Originální výrobce používá jako účinnou látku pro přípravu tohoto výrobku hydrochlorid prasugrelu v polymorfní formě B, jak byla označena v patentu EP 2 003 136. Tato forma je v dokumentu označovaná jako vysoce stabilní a byla charakterizována mimo jiné RTG záznamy. Srovnáním stabilitních studií originálně použitého hydrochloridu prasugrelu s novou formou C hydrobromidů bylo překvapivě zjištěno, že naše forma C hydrobromidů vykazuje lepší chemickou stabilitu během skladování a je také méně hygroskopická, jak vyplývá z následující tabulky: Stabilita při uchování 4 měsíce (dvojitá PE folie, vrchní tmavá, sušidlo, 25 °C):
| HBr forma C | HCI forma B (orig.) | |
| Čistota 0 měsíců | 99,73 % | 99,4 % |
| Čistota po 4 měsících | 99,69 % | 98,8 % |
| Obsah vody 0 měsíců | 0,14 % | 0,21 % |
| Obsah vody po 4 měsících | 0,14% | 0,29 % |
Už po 2 měsících skladování při 25 ° dochází k nárůstu nečistot u originálně použité formy hydrochloridu, čistota hydrobromidů formy C zůstává beze změn. Stabilnější substance přináší výhody při dalším zpracování do farmaceutické formulace, následně přináší i výhody pro pacienta ve formě možné delší použitelnosti léčivého přípravku.
-2CZ 305314 B6
Polymorfhí forma C hydrobromidu vykazuje tyto charakteristické píky v RTG práškovém difraktogramu 7,8; 8,0; 13,4; 14,5; 16,8; 22,0; 25,1; 27.1 a 29,9 0 2Θ. Hlavní reflexe byly pozorovány při 8,0; 14,5; 22,0; 27.1 a 29,9° 2Θ.
Polymorfní forma C hydrobromidu byla také podrobena testu rovnovážné hygroskopicity na zařízení DVS isoterm plot a to dvěma cykly 0 až 90 až 0 % relativní vlhkosti (RV). Nárůst hmotnosti byl lineární, max. hodnota vody byla při 90% RV 0,29 %. Druhý cyklus byl stejný jako první. Průběh měření je dobře ilustrován na záznamu na obrázku 3.
Pro porovnání vlastností byl stejnému testu vystaven i originální hydrochlorid formy B. Během testování vykazoval o 40 % vyšší nárůst adsorbované vody, max. hodnoty byla 0,41 % při 90% RV 0,29 %; záznam měření je uveden na obrázku 4.
Protože během stabilitního testování bylo pozorováno, že nárůst rozkladných nečistot je spojen s obsahem vody ve vzorku. Je nižší množství naadsorbované vody výhodné oproti původní formě.
Polymorfní forma C hydrobromidu se připraví krystalizací z roztoku nebo suspenze báze ve vhodném rozpouštědle po přídavku zdroje bromovodíku za zvýšené teploty. Vhodným rozpouštědlem pro krystalizací je rozpouštědlo vybrané z esterů kyseliny octové a nebo jejich směsí s toluenem. Tvorba hydrobromidu se provádí za pomoci zdroje bromovodíku, kterým je acetylbromid, bromovodík rozpuštěný v toluenu, nebo vodná kyselina bromovodíková. Tvorba soli a její krystalizace se provádí při zvýšené teplotě v rozmezí 40 až 80 °C. Podle nej výhodnějšího provedení podle tohoto vynálezu se jako rozpouštědlo použije ethylacetát, zdrojem bromovodíku je acetylbromid a příprava hydrobromidu se provádí při teplotě v rozmezí 55 až 65 °C. Hydrobromid formy C lze získat také zahříváním suspenze nebo roztoku hydrobromidů různých forem ve vhodném rozpouštědle za zvýšené teploty. Forma C hydrobromidu se připraví zahříváním suspenze formy A nebo B v rozpouštědle vybraném z řady estery kyseliny octové nebo jejich směsi s methylethylketonem nebo toluenem. Zahřívání se provádí při teplotě 50 až 80 °C po dostatečně dlouhou dobu. Podle nej výhodnějšího provedení podle tohoto vynálezu se jako rozpouštědlo použije ethylacetát při teplotě 55 až 65 °C.
Forma A hydrobromidu se připravuje krystalizací acetonového roztoku báze po přídavku dostatečného množství 48% kyseliny bromovodíkové a vykazuje v práškové X-ray difrakcí tyto charakteristické píky: 8,30; 10,07; 12,18; 13,71; 18,67; 21,60; 24,39; 25,80° 2Θ ± 0,2° 2Θ.
Forma B hydrobromidu se připravuje krystalizací například ze směsi ethylacetátu a ethanolu po přídavku bromovodíku rozpuštěného v toluenu nebo krystalizací z roztoku báze v methylethylketonu po přídavku dostatečného množství 48% kyseliny bromovodíkové. Forma B vykazuje v práškové X-ray difrakcí tyto charakteristické píky: 8,41; 11,89; 12,93; 15,29; 24,65° 2Θ ± 0,2° 20.
Objasnění výkresů
Obrázek la - Práškový difraktogram hydrobromidu prasugrelu formy C.
Obrázek lb - DSC záznam hydrobromidu prasugrelu formy C.
Obrázek 2 - Záznam měření rovnovážné hygroskopicity pro formu C hydrobromidu prasugrelu. Obrázek 3 — Záznam měření rovnovážné hygroskopicity pro formu B hydrochloridu prasugrelu.
-3 CZ 305314 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny RTG difrakční analýzou následujícím postupem:
Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 50 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.
DSC záznamy byly měřeny na přístroji Pyris 1 (Perkin Elmer). Navážka vzorku byla 3 až 4 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min.
Teplotní program:
1) 1 minuta na 50 °C
2) 50 až 200 °C rychlostí 10 °C/minutu (kromě prasugrelu HC1 50 až 250 °C rychlostí 10°C/min).
Nosný plyn: N2 20 ml/min.
Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny HPLC podle následujícího postupu:
HPLC stanovení probíhalo na C8 koloně (250x 4,6 mm; 5 pm) při teplotě 30 °C s UV detekcí při 228 nm. K separaci byla použita gradientová eluce fosfátovým pufrem (0,0 1M KH2PO4 pH 2,5) s acetonitrilem při průtoku 1,0 ml/min s následujícím gradientem: 0 min 80 % pufru; 25 min 34% pufru (lineární gradient); 28 min 34 % pufru. Doba ekvilibrace kolony byla 10 minut. Objem nástřiku bylo 10 μΐ. Kapacitní faktor prasugrelu je 4,3. Vzorek se připravoval rozpuštěním příslušné substance v acetonitrilu na koncentraci 1 mg/ml.
Příklad 1: Příprava prasugrel hydrobromidu formy C z formy B
K prasugrelu hydrobromidu formy II (6,5 g; 14,3 mmol) se přidá ethylacetát (70 ml) a suspenze se 45 min míchá při teplotě 60 °C. Následně se suspenze ochladí na teplotu místnosti a míchá se dalších 5 h. Krystaly se pak odsají, promyjí dvakrát ethylacetátem a suší 24 h ve vakuové sušárně při 50 °C. Získá se 5,63 g (87 %) bílých krystalů formy C se stejnou čistotou, jakou má výchozí prasugrel hydrobromid formy II. t.t.: 179 až 181 °C. Obsah vody 0,15 %, zbytková rozpouštědla: ethyl-methylketon < 50 ppm; ethylacetát < 5000 ppm.
Získaný hydrobromid formy vykazuje charakteristické píky v RTG záznamu:
-4CZ 305314 B6
| form C | ||
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [A] | Rel. Int. I%] |
| 7,81 | 11,305 | 28,0 |
| 8,02 | 11,016 | 41,7 |
| 13,44 | 6,581 | 40,9 |
| 14,50 | 6,103 | 100,0 |
| 16,08 | 5,507 | 8,0 |
| 16,84 | 5,260 | 13,2 |
| 19,91 | 4,456 | 8,3 |
| 20,56 | 4,317 | 11,1 |
| 21,35 | 4,159 | 8,7 |
| 21,99 | 4,038 | 41,1 |
| 23,62 | 3,764 | 9,0 |
| 25,11 | 3,543 | 19,1 |
| 27,10 | 3,288 | 25,1 |
| 29,88 | 2,988 | 15,8 |
Záznam RTG spektra je uveden v příloze na obrázku la, DSC záznam na obrázku lb.
Příklad 2: Příprava prasugrel hydrobromidu formy C z formy A
K prasugrelu hydrobromidu formy I (2,02 g; 4,44 mmol) se přidá ethylacetát (25 ml) a suspenze se 45 min míchá při teplotě 60 °C. Následně se suspenze ochladí na teplotu místnosti a míchá se dalších 5 h. Krystaly se pak odsají, promyjí dvakrát ethylacetátem a suší 24 h ve vakuové sušárně při 50 °C. Získá se 1,8 g (89 %) bílých krystalů formy C se stejnou čistotou, jakou má výchozí prasugrel hydrobromid formy I. t.t.: 179 až 181 °C. Obsah vody 0,18 %, zbytková rozpouštědla: ethyl-methylketon < 50 ppm; ethylacetát < 5000 ppm.
RTG spektrum je shodné uvedeným v příkladu 1.
Příklad 3: Příprava prasugrel hydrobromidu formy C z báze
Báze prasugrelu (7,5 g; 20,08 mmol) se rozpustí v ethylacetátu při 60 °C. Při této teplotě se současně přikape kyselina octová (0,95 ekv.) a acetylbromid (0,95 ekv.) a míchá se při 60 °C dalších 20 min. Směs začne sama krystalovat. Následně se ohřívání odstraní a míchá se dalších 5 h při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí ethylacetátem a suší 24 h při 50 °C ve vakuové sušárně. Získá se 8,15 g (89 %) prasugrel hydrobromidu s čistotou >99% (HPLC). t.t. 178 až 180 °C. Obsah vody 0,25 %; zbytková rozpouštědla: ethylacetát < 5000 ppm RTG spektrum je shodné se spektrem uvedeným v příkladu 1.
Příklad 4: Příprava prasugrel hydrobromidu formy C z báze
Báze prasugrelu (5,37 g; 14,37 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (80 ml) a do roztoku se přikape roztok plynného HBr (0,95 ekv.) v toluenu. Směs se zakalí a začne sama krystalovat, a míchá se 18 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí ethylacetátem a suší 24 h při 50 °C ve vakuové sušárně. Získá se 4,71 g (72 %) prasugrel hydrobromidu s čistotou 98 až 99 % (HPLC). t.t.: 174 až 178 °C. Obsah vody 0,17 %; zbytková rozpouštědla: ethylacetát < 5000 ppm
RTG spektrum je shodné se spektrem uvedeným v příkladu 1.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydrobromid prasugrelu formy C charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí měřenou za použití záření CuKa, vykazující píky 8,0; 14,5; 22,0; 27.1 a 29,9° 2Θ.
- 2. Hydrobromid prasugrelu podle nároku 1 charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí měřenou za použití záření CuKa, vykazující píky 7,8; 8,0; 13,4; 14,5; 16,8; 22,0; 25,1; 27.1 a 29,9°2Θ.
- 3. Způsob výroby hydrobromidu prasugrelu podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se báze prasugrelu rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle zvoleném z řady esterů kyseliny octové a jejich směsi s toluenem při teplotě 40 až 80 °C a přidá se zdroj bromovodíku.
- 4. Způsob výroby hydrobromidu prasugrelu podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije ethylacetát.
- 5. Způsob výroby hydrobromidu prasugrelu podle nároku 4, vyznačující se tím, že proces probíhá při teplotě v rozmezí 50 až 80 °C.
- 6. Způsob výroby hydrobromidu prasugrelu podle nároku 5, vyznačující se tím, že proces probíhá při teplotě v rozmezí 55 až 65 °C.
- 7. Způsob výroby hydrobromidu prasugrelu podle nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že jako zdroj bromovodíku se použije acetylbromid nebo roztok bromovodíku v toluenu.
- 8. Způsob výroby hydrobromidu prasugrelu formy C podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že hydrobromid v krystalové formě A charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí měřenou za použití záření CuKa, vykazující píky 8,30; 10,07; 12,18; 13,71; 18,67; 21,60; 24,39; 25,80° 2Θ a nebo hydrobromid v krystalové formě B charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí měřenou za použití záření CuKa, vykazující píky 8,41; 11,89; 12,93; 15,29; 24,65° 2Θ suspenduje v rozpouštědle zvoleném z řady esterů kyseliny octové nebo jejich směsi s methylethylketonem nebo toluenem při teplotě 50 až 80 °C po dobu až 24 hodin za vzniku formy C.
- 9. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo ethylacetát.
- 10. Způsob výroby hydrobromidu prasugrelu podle nároku 8, vyznačující se tím, že proces probíhá při teplotě v rozmezí 55 až 65 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2010-999A CZ305314B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
| PCT/CZ2011/000127 WO2012089180A1 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-29 | Form c of prasugrel hydrobromide and a method for its production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2010-999A CZ305314B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010999A3 CZ2010999A3 (cs) | 2012-07-11 |
| CZ305314B6 true CZ305314B6 (cs) | 2015-07-29 |
Family
ID=45606888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2010-999A CZ305314B6 (cs) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305314B6 (cs) |
| WO (1) | WO2012089180A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20130118395A (ko) | 2000-07-06 | 2013-10-29 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 히드로피리딘 유도체 산부가염 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101255169A (zh) * | 2008-03-26 | 2008-09-03 | 山东大学 | 普拉格雷盐及其制备方法 |
| WO2010111951A1 (zh) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | 上海医药工业研究院 | 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 |
| CN101899056A (zh) * | 2010-08-02 | 2010-12-01 | 江苏万全特创医药生物技术有限公司 | 普拉格雷氢溴酸盐多晶型物及其制备方法 |
| WO2011004392A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Glenmark Generics Limited | Crystalline form of prasugrel hydrobromide, preparation and application thereof |
| WO2011057592A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Zentiva, K.S. | Method of producing highly pure prasugrel and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2011057593A2 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Zentiva, K.S. | New salts of prasugrel and a method of their production |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20130118395A (ko) * | 2000-07-06 | 2013-10-29 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 히드로피리딘 유도체 산부가염 |
| EP2448945B1 (en) * | 2010-04-08 | 2015-01-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of prasugrel salts |
-
2010
- 2010-12-30 CZ CZ2010-999A patent/CZ305314B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-29 WO PCT/CZ2011/000127 patent/WO2012089180A1/en active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101255169A (zh) * | 2008-03-26 | 2008-09-03 | 山东大学 | 普拉格雷盐及其制备方法 |
| WO2010111951A1 (zh) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | 上海医药工业研究院 | 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 |
| WO2011004392A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Glenmark Generics Limited | Crystalline form of prasugrel hydrobromide, preparation and application thereof |
| WO2011057592A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Zentiva, K.S. | Method of producing highly pure prasugrel and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2011057593A2 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Zentiva, K.S. | New salts of prasugrel and a method of their production |
| CN101899056A (zh) * | 2010-08-02 | 2010-12-01 | 江苏万全特创医药生物技术有限公司 | 普拉格雷氢溴酸盐多晶型物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2010999A3 (cs) | 2012-07-11 |
| WO2012089180A1 (en) | 2012-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2483065C2 (ru) | Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида | |
| CN108864077B (zh) | 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法 | |
| CA2722248C (en) | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation | |
| US20150209344A1 (en) | Hydrobromide salt of pridopidine | |
| TW201200511A (en) | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor | |
| JP2004534008A (ja) | 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法 | |
| WO2014008270A1 (en) | Solid state form of vemurafenib choline salt | |
| EP3197871A2 (en) | Crystalline forms of an nk-1 antagonist | |
| EP2710009B1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
| JP6178799B2 (ja) | アプレピタントｌ−プロリン溶媒和化合物−組成物及び共結晶 | |
| EP2383272A1 (en) | Active blood coagulation factor inhibitor | |
| EP2752414A1 (en) | Crystalline form of apixaban | |
| CZ305314B6 (cs) | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby | |
| CN109897009B (zh) | 一种Apabetalone水合物晶型及其制备方法 | |
| CZ2009828A3 (cs) | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B | |
| WO2018076117A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof | |
| JP2006528202A (ja) | レバルブテロールヒドロクロリド多形ｂ | |
| WO2012000308A1 (zh) | 丁苯那嗪的拆分方法 | |
| JP2010518145A (ja) | 無水結晶ビンフルニン塩、その製造方法ならびに薬物およびビンフルニン精製手段としてのその使用 | |
| HUE028550T2 (en) | Polymorphs of 6- (Piperidin-4-yloxy) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| KR20200134928A (ko) | 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법 | |
| TW202440125A (zh) | 水解磷脂酸合成脢抑制劑化合物的新穎晶形 | |
| KR101019201B1 (ko) | 덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법 | |
| WO2016127962A1 (en) | An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid | |
| CN116410195A (zh) | 一种己二酸盐结晶及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191230 |