CZ2009828A3 - Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B - Google Patents
Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2009828A3 CZ2009828A3 CZ20090828A CZ2009828A CZ2009828A3 CZ 2009828 A3 CZ2009828 A3 CZ 2009828A3 CZ 20090828 A CZ20090828 A CZ 20090828A CZ 2009828 A CZ2009828 A CZ 2009828A CZ 2009828 A3 CZ2009828 A3 CZ 2009828A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- prasugrel
- process according
- hydrogen chloride
- dissolved
- Prior art date
Links
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 claims abstract description 18
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229960004947 prasugrel hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000380131 Ammophila arenaria Species 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 trialkylsilyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu výroby hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl-acetátu vzorce I (prasugrelu hydrochloridu) v krystalické forme B, pricemž prasugrel báze vzorce II se rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštedle a ponechá se reagovat s chlorovodíkem rozpušteným v organickém rozpouštedle nebo ve vode pri teplote v rozmezí -20 .degree.C až 75 .degree.C a prípadne po pridání kosolventu se krystaluje.
Description
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby hydrochloridu 5-[2-cyclopropyl-l-(2fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (vzorce I) známého pod nechráněným názvem prasugrel hydrochlorid v polymorfní formě B.
Dosavadní stav techniky
Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antiagregační látky pro pacienty s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou, byl prvně popsán v patentu EP 0 542 411.
Patent firmy Sankyo EP 1 298 132 popisuje hydrochlorid a maleát prasugrelu. Hydrochlorid prasugrelu označený zde jako krystal A se připravoval reakcí báze v acetonu s 36% vodnou kyselinou chlorovodíkovou při 25 °C. Byly získány krystaly hydrochloridu prasugrelu s teplotou tání 133 až 136 °C. Ve stejném rozpouštědle byl opět reakcí s 36% kyselinou chlorovodíkovou, ale při zvýšené teplotě (40 °C) připraven hydrochlorid, označovaný jako krystal B1 s teplotou tání 166 až 174 °C. Stejným postupem byl, ale po očkování krystalem Bl, získán hydrochlorid s teplotou tání 165 až 178 °C, zde krystal B2.
V další patentové přihlášce EP 2 003 136 firmy Sankyo jsou 2 krystalové formy hydrochloridu prasugrelu charakterizovány fyzikálně-analytickými metodami. Forma B hydrochloridu podle této přihlášky je získávána jako v předchozím případě z báze v acetonu přídavkem 36% HC1 při zvýšené teplotě (zde 52 °C) a po naočkování. Zároveň si tato přihláška všímá i polymorfhí formy báze prasugrelu.
Obecná patentová přihláška firmy Sandoz WO 2008/000418 popisuje tvorbu různých hydrochloridů farmaceuticky aktivních substancí pomocí in sítu generovaného HC1 z trialkylsilylchloridů. Touto metodou byl připraven i hydrochlorid prasugrelu formy B a charakterizován fyzikálně-analytickými metodami.
Nově publikovaná přihláška WO 2009/062044 (Reddy laboratories) popisuje nové krystalové formy prasugrelu hydrochloridu C, D, E a také jeho amorfní formu. Forma C podle tohoto patentu vznikala konverzí báze prasugrelu s vodnou kyselinou chlorovodíkovou v 2-butanolu při 40 °C nebo 28 °C. Forma D byla připravena reakcí báze rozpuštěné v i-propylalkoholu s HC1 v tomtéž rozpouštědle při 40 °C.
Forma D byla získána reakcí báze rozpuštěné v ethyl-acetátu s HC1 v tomtéž rozpouštědle při 40 °C. Amorfní produkt vznikal odpařením i-propylalkoholového roztoku hydrochloridu.
Patentová přihláška WO 2009/066326 firmy MSM laboratories uvádí fumarát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a jablečnan prasugrelu.
Firma Helm publikovala patentovou přihlášku WO 2009/098142, která zahrnuje soli alkylsulfonových a arylsulfonových kyselin se zlepšenou chemickou stabilitou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby hydrochloridu 5-[2-cyclopropyl-l-(2fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce I známého pod nechráněným názvem prasugrel hydrochlorid v polymorfní formě B,.
Způsob výroby hydrochloridu prasugrelu formy B podle tohoto vynálezu vede k vysokému výtěžku produktu s čistou polymorfní formou a o vysoké chemické čistotě.
·..· .:..:.. ..·
Detailní popis vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby hydrochloridu 5-[2-cyclopropyl-l-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yI acetátu (vzorce I) známého pod nechráněným názvem prasugrel hydrochloríd v polymorfní formě B,
který zahrnuje proces, při němž se báze prasugrelu vzorce II rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštědle a ponechá se reagovat s chlorovodíkem rozpuštěným v organickém rozpouštědle nebo ve vodě při teplotě v rozmezí -20 °C až 75°C rozpouštědla a dále se krystaluje za téže teploty a/nebo po přidání kosolventu nebo po ochlazení. Vzniklý produkt se separuje a suší.
Prasugrel báze se rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštědle, které je zvolené z řady estery kyseliny octové a Cl až C5 alkoholy nebo jejich směsi. K roztoku nebo suspenzi se přikape chlorovodík rozpuštěný v rozpouštědle vybraném z řady estery kyseliny octové, Cl až C5 alkoholy a voda nebo jejich směsi.
Pro přípravu hydrochloridu prasugrelu se použije 0,8 až 1,1 ekvivalentu chlorovodíku. Reakce a následná krystalizace se provádí při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota varu rozpouštědla.
Po reakci s chlorovodíkem je v některých provedeních vhodné přidat kosolvent, kterým jsou estery kyseliny octové, zejména ethyl nebo i-propyl-acetát. Po přídavku chlorovodíku je výhodné také reakční směs naočkovat krystaly hydrochloridu formy B.
Podle tohoto vynálezu se takto připraví hydrochlorid prasugrelu formy B, který je charakterizován RTG difraktogramen, který je uveden v příloze na obrázku 2a, a DSC záznamem uvedeným příloze na obrázku 2b.
Hydrochlorid prasugrelu připravený podle tohoto vynálezu se vyznačuje vysokou chemickou čistotou, vyšší než 96 %.
Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu se prasugrel báze rozpustí v ethyl-acetátu nebo 2-propyl-acetátu a ponechá se reagovat s chlorovodíkem v ethanolu při teplotě 25 °C a získá se ve výtěžku vyšším než 80% hydrochlorid formy B v chemické čistotě vyšší než 99%.
Výhodou provedení podle tohoto vynálezu je, že tvorba hydrochloridu a jeho krystalizace se provádí při nižší teplotě 20 až 25 °C o proti dosud známému postupu přípravy z acetonu při teplotě 40 °C, v praxi to představuje značné energetické úspory. Provedení podle tohoto vynálezu navíc minimalizuje tvorbu rozkladného produktu sloučeniny vzorce III. Získá se tak ve vysokém výtěžku produkt s velmi vysokou čistotou vhodnou pro použití ve farmacii.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek la RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrochloridu formy A
Obrázek 1b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy A
Obrázek 2a RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrochloridu formy B
Obrázek 2b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy B
Konkrétní příklady provedeni
Teploty tání byly měřeny na Koflerovč bloku.
·..· .:..:.. ’..* ..·
Vzorky solí prasugrelu v následujících příkladech byly hodnoceny RTG difrakční analýzou následujícím postupem:
Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 26 při setrvání na reflexi 50s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.
DSC záznamy byly měřeny na přístroji Pyris 1 (Perkin Elmer). Navážka vzorku byla 3 až 4 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min
Teplotní program:
1) 1 minuta na 50 °C
2) 50 až 200 °C rychlostí 10°C/minutu (kromě prasugrelu HC1 50 až 250 °C rychlostí 10 °C/min).
Nosný plyn: N2 20 ml/min.
Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny HPLC podle následujícího postupu:
HPLC stanovení probíhalo na oktadecylové koloně (250x4,6 mm; 5 pm) při teplotě 30 °C s UV detekcí při 228 nm. K separaci byla použita gradientova eluce fosfátovým pufrem (0,01 Μ KH2PO4 pH 2,2) s acetonitrilem při průtoku 1,0 ml/min s následujícím gradientem: 0 min 80 % pufru; 40 min 10 % pufru (lineární gradient); 45 min 10 % pufru. Doba ekvilibrace kolony byla 10 minut. Objem nástřiku bylo 10 μί. Kapacitní faktor prasugrelu je 4,3. Vzorek se připravoval rozpuštěním příslušné substance v acetonitrilu na koncentraci 1 mg/ml.
Příklad 1
Příprava hydrochloridu prasugrelu formy B
Báze prasugrelu (1,324 g; 3,545 mmol) se rozpustí v isopropylacetátu (13 ml) při teplotě do 45 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Do tohoto roztoku se za míchání přikape roztok HC1 v ethanolu (0,753 g o obsahu 0,123g HC1). Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána 1 hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 1,28 g hydrochloridu prasugrelu formy B (88,1%) o t.t.= 165,8 až 168,2 °C. HPLC: čistota 99,8%; obsah sloučeniny vzorce III 0,1%.
..
RTG analýza
Tabulka 2: Charakteristické píky prasugrelu hydrochloridu formy B
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [A] | Rcl. Int. [%] |
| 8,01 | 11,028 | 27,1 |
| 12,88 | 6,870 | 15,2 |
| 13,52 | 6,545 | 41,4 |
| 14,52 | 6,095 | 100,0 |
| 16,17 | 5,476 | 27,0 |
| 22,01 | 4,035 | 47,7 |
| 25,57 | 3,481 | 47,0 |
| 27,28 | 3,267 | 16,2 |
| 28,17 | 3,165 | 10,7 |
| 29,27 | 3,049 | 11,8 |
RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 2a, DSC záznam na obrázku 2b.
Příklad 2:
Příprava hydrochloridu prasugrelu formy B
Báze prasugrelu (1,430 g, 3,83 mmol) se rozpustí v ethylacetátu při 40 °C a ponechá ochladnout na teplotu místnosti. K roztoku prasugrelu se přikape 16,3% roztok chlorovodíku v ethanolu (1 ekvivalent). Roztok se zaočkuje a ponechá za míchání krystalovat po dobu 2 h při teplotě 20 až 25 °C. Odsátím se získá 1,32 g (84 %) bílých krystalů formy Bot. t.: 165 až 167 °C. HPLC čistota: 99,5 %; obsah sloučeniny vzorce III 0,1%; X-Ray a DSC jsou shodné s měřeními uvedenými v příkladu 2.
Příklad 3:
Příprava hydrochloridu prasugrelu formy B
K suspenzi báze prasugrelu (1,627 g; 4,357mmpl) v ethanolu (5 ml) se přikape 1 ekvivalent HC1 v ethanolovém roztoku, ke vzniklému roztoku se přidá 28 ml ethylacetátu, směs se zaočkuje krystaly formy B a nechá se za míchání při teplotě místnosti míchat. Vyloučené bílé krystaly se odsají a získá se tak 1,54 g (86,5%) hydrochloridu prasugrelu formy Bot. 1.:167 až 168 °C. HPLC: 96,4 %; X-Ray a DSC jsou shodné s měřeními uvedenými v příkladu 2.
Příklad 4
Příprava hydrochloridu prasugrelu formy A
Báze prasugrelu (2,55 g; 6,82 mmol) se rozpustí v ethylmethylketonu (25 ml) při teplotě do 35 °C a ochladí se v lázni voda + led na 0 °C. Do tohoto roztoku se za míchání a při teplotě 0 °C přikape roztok HC1 v ethanolu (1,45 ml o obsahu 0,237g HC1). Reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána 1 hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 2,26 g hydrochloridu prasugrelu formy A (80,7%) o t.t.= 122 až 124 °C. HPLC: čistota 99,3%.
RTG analýza
Tabulka 1: Charakteristické píky prasugrelu hydrochloridu formy A
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [A] | Rel. Int. [%] |
| 8,33 | 10,600 | 59,9 |
| 11,94 | 7,407 | 41,5 |
| 12,55 | 7,045 | 23,4 |
| 12,88 | 6,869 | 18,4 |
| 13,24 | 6,681 | 45,8 |
| 15,52 | 5,705 | 100,0 |
| 18,52 | 4,786 | 12,7 |
| 20,41 | 4,348 | 16,0 |
| 20,72 | 4,283 | 27,7 |
| 25,29 | 3,518 | 40,4 |
| 26,68 | 3,339 | 39,0 |
| 27,31 | 3,263 | 15,6 . |
| 28,35 | 3,146 | 10,1 |
RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku la, DSC záznam na obrázku 1b.
Μ'Μ
I * .:. .:λ ’ '*·
Patentové nároky
Claims (10)
- Patentové nároky1. Způsob výroby hydrochloridu 5-[2-cyclopropyl-l-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl-acetátu vzorce I (prasugrelu hydrochloridu) v krystalické formě B,vyznačující se tím, že prasugrel báze vzorce II se rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštědle a ponechá se reagovat s chlorovodíkemrozpuštěným v organickém rozpouštědle nebo ve vodě při teplotě v rozmezí -20 °C až 75°C a případně po přidání kosolventu se krystaluje.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že se prasugrel báze rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle vybraném z řady estery kyseliny octové a Cl až C5 alkoholy nebo jejich směsí.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že se suspenze nebo roztok ponechá reagovat s 0,8 až 1,1 ekvivalenty chlorovodíku rozpuštěném v rozpouštědle vybraném z řady estery kyseliny octové, Cl až C5 alkoholy a voda nebo jejich směsí.
- 4. Způsob výroby podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že se reakce s chlorovodíkem a krystalizace provádí při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota varu rozpouštědla.9 ·..· ..· .:..:.. ·„· ..·
- 5. Způsob výroby podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že se reakce s chlorovodíkem a krystalizace provádí při teplotě 0 až + 30 °C.
- 6. Způsob výroby podle nároku 1 až 5 vyznačující se tím, že se po reakci s chlorovodíkem přidá do směsi jako kosolvent ester kyseliny octové.
- 7. Způsob výroby podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že ester kyseliny octové je ethyl nebo 2-propylester kyseliny octové.
- 8. Způsob výroby podle nároku 1 až 7 vyznačující se tím, že Cl až C5 alkohol je ethanol.
- 9. Způsob výroby podle nároku 1 až 8 vyznačující se tím, že se získá prasugrel hydrochlorid v chemické čistotě (HPLC) vyšší než 96%.
- 10. Způsob výroby podle nároku 1 až 8 vyznačující se tím, že se získá prasugrel hydrochlorid v chemické čistotě (HPLC) vyšší než 99%.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090828A CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2009-12-09 | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
| EA201290481A EA201290481A1 (ru) | 2009-12-09 | 2010-12-09 | Способ получения гидрохлорида прасугреля в полиморфной форме в |
| PCT/CZ2010/000126 WO2011069473A1 (en) | 2009-12-09 | 2010-12-09 | A method for the preparation of prasugrel hydrochloride in polymorphous form b |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090828A CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2009-12-09 | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2009828A3 true CZ2009828A3 (cs) | 2011-06-22 |
Family
ID=43769289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090828A CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2009-12-09 | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2009828A3 (cs) |
| EA (1) | EA201290481A1 (cs) |
| WO (1) | WO2011069473A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012427B (zh) * | 2012-11-26 | 2015-07-08 | 天津大学 | 一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法 |
| PL402028A1 (pl) | 2012-12-12 | 2014-06-23 | Instytut Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania postaci polimorficznej B chlorowodorku prasugrelu o czystości farmaceutycznej |
| CN105669696B (zh) * | 2014-11-21 | 2019-03-26 | 四川海思科制药有限公司 | 一种盐酸普拉格雷化合物 |
| CN105601643A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-05-25 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 高纯度盐酸普拉格雷的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| KR20090033917A (ko) | 2000-07-06 | 2009-04-06 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 히드로피리딘 유도체 산부가염 |
| TWI392681B (zh) | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 |
| CA2655061A1 (en) | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Sandoz Ag | New method for salt preparation |
| EP2205611A4 (en) | 2007-11-09 | 2012-02-22 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PRASUGREL AND SALTS AND POLYMERS THEREOF |
| WO2009066326A2 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP2257556A1 (en) | 2008-02-06 | 2010-12-08 | Helm AG | Prasugrel salts with improved properties |
-
2009
- 2009-12-09 CZ CZ20090828A patent/CZ2009828A3/cs unknown
-
2010
- 2010-12-09 EA EA201290481A patent/EA201290481A1/ru unknown
- 2010-12-09 WO PCT/CZ2010/000126 patent/WO2011069473A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011069473A1 (en) | 2011-06-16 |
| EA201290481A1 (ru) | 2013-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5289948B2 (ja) | ４−メチル−ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態 | |
| ES2733460T3 (es) | Co-cristales de Ibrutinib | |
| TWI598346B (zh) | Crystallographic polymorphism of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitriles and process for producing the same | |
| US7989494B2 (en) | Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
| US9012641B2 (en) | Crystalline forms of Prasugrel salts | |
| CZ2009762A3 (cs) | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby | |
| CZ2009828A3 (cs) | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B | |
| EP2710009B1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
| US12084441B2 (en) | Salts of a compound and the crystalline forms thereof | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| WO2007110559A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of sildenafil | |
| AU2018312956A1 (en) | Method of manufacturing a pharmaceutical composition | |
| IL301471B1 (en) | Aldosterone synthase inhibitor | |
| CZ305314B6 (cs) | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby | |
| TW202440125A (zh) | 水解磷脂酸合成脢抑制劑化合物的新穎晶形 | |
| US20060194833A1 (en) | Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| CZ302833B6 (cs) | Hydrobromid 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby | |
| CZ302796B6 (cs) | Cyklamát 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby | |
| WO2023143205A1 (zh) | 7-氮杂螺[4,5]癸烷-6,10-二酮类化合物的晶型及其制备方法 | |
| CN116410195A (zh) | 一种己二酸盐结晶及其制备方法 | |
| ITMI20110410A1 (it) | Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina l-tartrato di forma cristallina definita | |
| CZ2012327A3 (cs) | Cistení prucalopridu prevedením na sul odlisnou od sukcinátu | |
| CZ2010846A3 (cs) | Nové farmaceuticky akceptovatelné soli vareniclinu a zpusob jejich prípravy | |
| CZ31099U1 (cs) | Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny | |
| CZ295386B6 (cs) | Klopidogrel hydrobromid v krystalické formě II a způsob jeho přípravy |