CN105601643A - 高纯度盐酸普拉格雷的制备方法 - Google Patents

高纯度盐酸普拉格雷的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105601643A
CN105601643A CN201510975551.4A CN201510975551A CN105601643A CN 105601643 A CN105601643 A CN 105601643A CN 201510975551 A CN201510975551 A CN 201510975551A CN 105601643 A CN105601643 A CN 105601643A
Authority
CN
China
Prior art keywords
prasugrel
hydrochloric acid
preparation
purity
chloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510975551.4A
Other languages
English (en)
Inventor
颜世强
王小丹
王文笙
张淑婷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amicogen China Biopharm Co Ltd
Original Assignee
Shandong Lukang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Lukang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Lukang Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510975551.4A priority Critical patent/CN105601643A/zh
Publication of CN105601643A publication Critical patent/CN105601643A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，包括以下步骤：将普拉格雷溶于有机试剂中，加入质子溶剂，在搅拌的情况下，缓慢滴加酰氯；继续搅拌至结晶形成，收集结晶，得到高纯度盐酸普拉格雷。本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，解决了现有技术中产物浓度低、不易析晶、设备易腐蚀等问题，且本方法操作简单，所得产物纯度高，适于工业化生产。

Description

高纯度盐酸普拉格雷的制备方法
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种高纯度盐酸普拉格雷的制备方法。
背景技术
近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康。其中血栓或栓塞导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界医学界面临的重要课题。抑制血小板聚集可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，因此，抗血小板药物的研究已成为心血管疾病治疗的热点。
目前，具有代表性的血小板抑制剂类抗血栓药物为硫酸氢氯吡格雷(商品名：波立维)，为一种血小板二磷酸腺苷P2Y12受体阻断(拮抗)剂，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等，属“重磅炸弹”药品之一。
普拉格雷，英文名为Prasugrel，化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，由日本Sankyo公司和美国EliLilly公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市的新一代血小板二磷酸腺苷P2Y12受体阻断剂，结构如式Ⅱ所示：
普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床试验显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷具有更好的抗凝血效果，能使病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险降低20％。同时普拉格雷具有良好的耐受性及生物利用度，毒性也较低。国内外的研究均表明，普拉格雷比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，其比批准剂量的氯吡格雷在抑制腺苷二磷酸(ADP)诱导血小板凝聚上的效果更强、起效更快、患者间的个体差异更小。BMO资本市场公司分析表示，普拉格雷还存在一个亮点，即糖尿病患者使用该药物并不会遭遇出血的危险性，对接受支架手术的糖尿病患者来说，普拉格雷可以被成功地当作一种专用药物来使用。
普拉格雷作为一种ADP受体阻断剂，在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备以及在药物制剂中不易于溶出。在不改变普拉格雷的药理性质前提下，需制备此化合物药学上可接受的盐，以改善其水溶性、稳定性和口服生物利用度。
目前，普拉格雷作为抗血栓药物是以其盐酸盐的形式上市，即盐酸普拉格雷(式Ⅰ)。
药物化合物的盐酸盐通常通过使用氯化氢酸化药物化合物的溶液来制备，其中使用氯化氢的水溶液或气态氯化氢或氯化氢在有机溶剂中的溶液。通过添加盐酸水溶液制备盐酸盐是直接的方法，然而，采用盐酸水溶液成盐因药物化合物盐酸盐在水中均有不同程度的溶解度而导致药物化合物盐酸盐的收率降低。此外，如果需要无水盐酸盐的形式，那么使用盐酸水溶液在许多情况中并不可行。如果水干扰固体结晶产物形成和分离，那么可以使用来自钢瓶的无水氯化氢气体或在无水非质子溶剂中的氯化氢气体。但这些操作明显增加了设备成本以及增大了气体操作风险。
专利EP1298132A1、US2003134872、US20130345428、WO2004098713A、WO2009098142A1以及WO2012153348A2采用向普拉格雷碱的有机溶剂中滴加浓盐酸的方法来制备盐酸普拉格雷。
专利US2010261908、US20120202066、US20140155351、WO2011057593A2、WO2011069473A1、WO2012018791A2、WO2012023145A2以及WO2014092589A1采用向普拉格雷碱的有机溶剂中滴加浓盐酸的有机溶液的方法来制备盐酸普拉格雷。
专利WO2011092720A2采用向普拉格雷碱的有机溶剂中通入盐酸气的方法来制备盐酸普拉格雷。
但是上述方法在制备盐酸普拉格雷的过程中，存在产物纯度低、不易析晶、设备腐蚀严重等缺陷。
因此，本领域急需一种更为操作简便、产物纯度较高，适合于工业化生产的盐酸普拉格雷制备新方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，以解决产物浓度低、不易析晶、设备易腐蚀等问题，且本方法操作简单，所得产物纯度高，适于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，包括以下步骤：
1)将普拉格雷溶于有机试剂中；
2)向步骤1)中加入质子溶剂；
3)在搅拌的情况下，缓慢滴加酰氯；
4)继续搅拌至结晶形成，收集结晶，得到高纯度盐酸普拉格雷。
步骤1)中所述有机试剂为丙酮、乙腈或乙酸乙酯。
步骤2)中所述的质子溶剂为水或C1～C6烷基醇。
步骤3)中所述酰氯为乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯、月桂酰氯、草酰氯或苯甲酰氯中的一种。
所述普拉格雷的浓度为0.1～200mmol/L。
所述质子溶剂用量为普拉格雷摩尔质量的0.1～10倍。
所述酰氯用量为普拉格雷摩尔质量的0.5～5倍。
本发明的有益效果为：本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，解决了现有技术中产物浓度低、不易析晶、设备易腐蚀等问题，且本方法操作简单，所得产物纯度高，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1盐酸普拉格雷的核磁共振氢谱图(CDCl3)；
图2为实施例1盐酸普拉格雷的XRD谱图；
图3为实施例1盐酸普拉格雷的DSC谱图。
具体实施方式
实施例1
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.3mL(32.1mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。3h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.6g盐酸普拉格雷白色固体，收率96.4％，HPLC纯度99.8％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.38(d,J＝109.9Hz,1H),7.97(d,J＝71.5Hz,1H),7.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.0Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),6.38(s,1H),5.67(s,1H),4.63(s,1H),4.01(d,J＝179.2Hz,2H),3.55(s,1H),3.27(s,1H),2.89(s,1H),2.30(s,3H),1.81(s,1H),1.28(d,J＝23.0Hz,1H),1.15(s,1H),1.04(s,1H),0.89(s,1H)。
实施例2
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入2.3ml(40.2mmol)无水乙醇，然后缓慢滴加2.3mL(32.1mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。5h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.1g盐酸普拉格雷白色固体，收率91.8％，HPLC纯度99.6％。
实施例3
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.8ml(40.2mmol)叔丁醇，然后缓慢滴加2.3mL(32.1mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。5h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.8g盐酸普拉格雷白色固体，收率98.2％，HPLC纯度99.7％。
实施例4
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入2.5ml(32.1mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.3mL(32.1mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。3h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.7g盐酸普拉格雷白色固体，收率97.3％，HPLC纯度99.8％。
实施例5
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.1mL(29.5mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。3h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.7g盐酸普拉格雷白色固体，收率97.3％，HPLC纯度99.8％。
实施例6
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.9mL(40.2mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。4h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.4g盐酸普拉格雷白色固体，收率94.5％，HPLC纯度99.7％。
实施例7
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入4.0ml(40.2mmol)水，然后缓慢滴加2.3mL(32.1mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。3h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.1g盐酸普拉格雷白色固体，收率91.8％，HPLC纯度99.8％。
实施例8
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL乙腈，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.3mL(32.1mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。10h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得8.8g盐酸普拉格雷白色固体，收率80.0％，HPLC纯度99.6％。
实施例9
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL乙酸乙酯，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.3mL(32.1mmol)乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。8h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得9.8g盐酸普拉格雷白色固体，收率89.1％，HPLC纯度99.7％。
实施例10
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.6mL(32.1mmol)氯乙酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。5h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得9.0g盐酸普拉格雷白色固体，收率81.8％，HPLC纯度99.7％。
实施例11
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加3.7mL(32.1mmol)苯甲酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。24h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得4.8g盐酸普拉格雷白色固体，收率43.6％，HPLC纯度99.5％。
实施例12
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加1.6mL(18.8mmol)草酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。15h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.3g盐酸普拉格雷白色固体，收率93.6％，HPLC纯度99.6％。
实施例13
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加4.0mL(32.1mmol)特戊酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。5h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.5g盐酸普拉格雷白色固体，收率95.5％，HPLC纯度99.8％。
实施例14
本发明高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.0mL丙酮，室温搅拌完全溶解后加入3.1ml(40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加7.4mL(32.1mmol)月桂酰氯，滴加完毕很快获得白色沉淀。6h后过滤，20.0mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥6h得10.7g盐酸普拉格雷白色固体，收率97.3％，HPLC纯度99.8％。
以上实施例的说明只是为了用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对本领域技术人员而言，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以对之做一些修改或改进，这是显而易见的。因此，凡是具有与本发明相同或相近的技术方案，均在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将普拉格雷溶于有机试剂中；
2)向步骤1)中加入质子溶剂；
3)在搅拌的情况下，缓慢滴加酰氯；
4)继续搅拌至结晶形成，收集结晶，得到高纯度盐酸普拉格雷。
2.根据权利要求1所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机试剂为丙酮、乙腈或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的质子溶剂为水或C1～C6烷基醇。
4.根据权利要求1所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述酰氯为乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯、月桂酰氯、草酰氯或苯甲酰氯中的一种。
5.根据权利要求1所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，所述普拉格雷的浓度为0.1～200mmol/L。
6.根据权利要求1或3所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，所述质子溶剂用量为普拉格雷摩尔质量的0.1～10倍。
7.根据权利要求1或4所述的高纯度盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于，所述酰氯用量为普拉格雷摩尔质量的0.5～5倍。
CN201510975551.4A 2015-12-23 2015-12-23 高纯度盐酸普拉格雷的制备方法 Pending CN105601643A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510975551.4A CN105601643A (zh) 2015-12-23 2015-12-23 高纯度盐酸普拉格雷的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510975551.4A CN105601643A (zh) 2015-12-23 2015-12-23 高纯度盐酸普拉格雷的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105601643A true CN105601643A (zh) 2016-05-25

Family

ID=55982063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510975551.4A Pending CN105601643A (zh) 2015-12-23 2015-12-23 高纯度盐酸普拉格雷的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105601643A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083885A (zh) * 2016-06-02 2016-11-09 山东鲁抗医药股份有限公司 氢溴酸普拉格雷的制备方法
CN106632391A (zh) * 2016-12-23 2017-05-10 山东鲁抗医药股份有限公司 一种盐酸普拉格雷化合物及其制备方法和含有盐酸普拉格雷的药物组合物
CN114369704A (zh) * 2021-12-20 2022-04-19 无锡鹰贝精密液压有限公司 一种减小内球面变形的低碳合金钢球窝柱塞热处理方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101379032A (zh) * 2006-02-03 2009-03-04 马林克罗特公司 瑞芬太尼盐酸盐的晶型
CN101786960A (zh) * 2010-03-15 2010-07-28 赵学知 甜菜碱盐酸盐的制备方法
CN101979376A (zh) * 2010-09-15 2011-02-23 苏州浩波科技股份有限公司 甘氨酰胺盐酸盐的制备方法
WO2011069473A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Zentiva, K.S. A method for the preparation of prasugrel hydrochloride in polymorphous form b
WO2012001486A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-05 Mayuka Labs Pvt. Ltd. An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates
WO2012018791A2 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of prasugrel hydrochloride
WO2012023145A2 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Hetero Research Foundation Prasugrel hydrochloride crystalline particles
CN102746318A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 上海信谊药厂有限公司 用于制备普拉格雷盐酸盐的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101379032A (zh) * 2006-02-03 2009-03-04 马林克罗特公司 瑞芬太尼盐酸盐的晶型
WO2011069473A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Zentiva, K.S. A method for the preparation of prasugrel hydrochloride in polymorphous form b
CN101786960A (zh) * 2010-03-15 2010-07-28 赵学知 甜菜碱盐酸盐的制备方法
WO2012001486A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-05 Mayuka Labs Pvt. Ltd. An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates
WO2012018791A2 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of prasugrel hydrochloride
WO2012023145A2 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Hetero Research Foundation Prasugrel hydrochloride crystalline particles
CN101979376A (zh) * 2010-09-15 2011-02-23 苏州浩波科技股份有限公司 甘氨酰胺盐酸盐的制备方法
CN102746318A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 上海信谊药厂有限公司 用于制备普拉格雷盐酸盐的方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
代黎 等: "盐酸普拉格雷合成工艺的改进", 《药学实践杂质》 *
张雅然 等: "盐酸普拉格雷的合成工艺改进", 《中国新药杂志》 *
李和平: "《含氯精细化学品》", 31 August 2010 *
林玉珍等: "《腐蚀与腐蚀控制原理》", 30 June 2014, 中国石化出版社 *
段妍琴 等: "合成盐酸普拉格雷的工艺改进", 《合成化学》 *
赵建茹等: "《基础化学教程（第2版）》", 28 February 2014, 西安交通大学出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083885A (zh) * 2016-06-02 2016-11-09 山东鲁抗医药股份有限公司 氢溴酸普拉格雷的制备方法
CN106632391A (zh) * 2016-12-23 2017-05-10 山东鲁抗医药股份有限公司 一种盐酸普拉格雷化合物及其制备方法和含有盐酸普拉格雷的药物组合物
CN114369704A (zh) * 2021-12-20 2022-04-19 无锡鹰贝精密液压有限公司 一种减小内球面变形的低碳合金钢球窝柱塞热处理方法
CN114369704B (zh) * 2021-12-20 2023-12-26 无锡鹰贝精密液压有限公司 一种减小内球面变形的低碳合金钢球窝柱塞热处理方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105601643A (zh) 高纯度盐酸普拉格雷的制备方法
CN102199163A (zh) 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN109678715B (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
ES2387802T3 (es) Procedimiento novedoso para la fabricación de bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I
PT92303B (pt) Processo para a preparacao de derivados de xantina
CN104788333B (zh) 2‑取代‑9,10‑蒽醌类化合物、制备方法及其用途
CN107722035A (zh) 一类青蒿素‑哌嗪衍生物及其制法和在制备抗肝癌药物中的应用
CN105820125B (zh) 一种用于治疗高血压的化合物及其制备方法和用途
EP3381921B1 (en) Ginkgolide b derivative and preparation method and use thereof
CN106831397B (zh) 一种蒽醌类化合物及其制备方法和医用用途
CN104628649A (zh) 一种2-(α-羟基戊基)苯甲酰胺衍生物及其制备方法、制剂与应用
CN105348187B (zh) 一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途
CN103145636A (zh) 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用
JP5636671B2 (ja) ピロロキノリンキノンＬｉ塩の製造方法
CH653008A5 (it) Acil-derivati della carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizione farmaceutica.
KR20080055860A (ko) 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법
JP2018520128A (ja) 重水素化チエノピペリジン誘導体、調製方法、及びその使用
CH679583A5 (zh)
CN103242296A (zh) 一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
JP2022062193A (ja) 不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジン誘導体、その調製方法および使用
CN106083885A (zh) 氢溴酸普拉格雷的制备方法
CN103145673B (zh) 黄豆苷元衍生物及其药学上可接受的盐
CN103694178A (zh) 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
CN107698571A (zh) 萘酰亚胺‑香豆素类dna靶向双嵌入剂及其合成和应用
CN102229616A (zh) 四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160525

RJ01 Rejection of invention patent application after publication