CN102746318A - 用于制备普拉格雷盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
用于制备普拉格雷盐酸盐的方法。提供了一种制备普拉格雷盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：将普拉格雷溶液加入到盐酸溶液中，反应得到普拉格雷盐酸盐。本发明所述的方法操作简便、产物纯度较高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种普拉格雷盐酸盐新的制备方法。
背景技术
下面显示的式I化合物(盐酸普拉格雷)是一种新型血小板抑制剂，是由美国礼来和三共推出的口服抗血小板药，目前已在美国和欧盟上市。盐酸普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。
普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。TRITON-TIMI 38临床试验显示，普拉格雷具有比氯吡格雷更好的抗凝血效果，能使病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险降低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，能提供对抗中风和死亡风险的更大保护效果，但导致患者出血更多。
临床疗效方面，TRITON-TIMI 38临床试验显示，比较普拉格雷和氯吡格雷应用于急性冠状动脉综合征的疗效和安全性，普拉格雷组有效性终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等)发生率均低于氯吡格雷组。
Ternberg等分别将普拉格雷、氯吡格雷与阿司匹林联合应用治疗动脉粥样硬化，结果显示，与氯吡格雷(300mg负荷剂量和75mg维持剂量)相比，普拉格雷(60mg负荷剂量和10mg维持剂量)显示出更好的抑制血小板聚集的作用。另外，普拉格雷个体差异较小，药效学上非应答率较低。
BMO资本市场公司分析师表示，普拉格雷还存在一个亮点，即糖尿病患者使用该药并不会遭遇出血的危险性，对接受支架手术的糖尿病患者来说，普拉格雷可以被成功地当作一种专用药物来使用。
在中国专利(CN1452624A)中，公开了一种普拉格雷盐酸盐的制备方法：将普拉格雷溶解于惰性溶剂中滴加盐酸或者通入盐酸气体。
但是上述方法在制备盐酸普拉格雷的过程中，存在产物纯度低、不易析晶、设备腐蚀严重等缺陷。
因此，本领域急需一种更为操作简便、产物纯度较高，适合于工业化生产的盐酸普拉格雷制备方法。
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种制备普拉格雷盐酸盐的新工艺，以使得该路线能够客服现有技术的上述缺陷，使之适合于工业化大生产，且纯度较现有方法有所提高。
本发明一方面提供了一种制备普拉格雷盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
将普拉格雷溶液加入到盐酸溶液中，反应得到普拉格雷盐酸盐。
在本发明的一个优选实例中，所述普拉格雷溶液的溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，优选丙酮、异丙醇中的一种或多种。
在本发明的一个优选实例中，所述普拉格雷的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，更优选为0.05-20摩尔/升，最优选为0.1至5.0摩尔/升。
在本发明的一个优选实例中，所述盐酸溶液的溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，优选丙酮、异丙醇中的一种或多种。
在本发明的一个优选实例中，所述盐酸溶液的溶剂与所述普拉格雷溶液的溶剂相同。
在本发明的一个优选实例中，所述盐酸的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，更优选为0.05-20摩尔/升，最优选为0.1至12摩尔/升。
在本发明的一个优选实例中，所述将普拉格雷溶液加入到盐酸溶液中的温度为20-60℃，优选为25-55℃，更优选为30-55℃，最优选为45-50℃。
在本发明的一个优选实例中，所述方法进一步包括随后的以下步骤：
降温到5-20℃、优选5-15℃、更优选10℃搅拌0.5-5小时、优选1-4小时、更优选1.5-3小时、最优选2小时。
本发明所述的方法操作简便、产物纯度较高，适合于工业化生产。
具体实施方式
在本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。
在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。
在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。
在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
本发明一方面提供了一种制备普拉格雷盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
将普拉格雷溶液加入到盐酸溶液中，反应得到普拉格雷盐酸盐。
在本发明中，所述普拉格雷是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术可以直接得到普拉格雷。例如，所述普拉格雷可根据CN9211158.4所公开的方法制备。
在本发明中，所述普拉格雷溶液指普拉格雷溶解在溶剂中形成的溶液。通常，所述溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，优选丙酮、异丙醇中的一种或多种。通常，也可使用上述溶剂的两种或多种的混合物，例如任意两种、三种或四种的混合物。
在本发明的上述普拉格雷溶液中，普拉格雷的浓度是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术可以直接得到普拉格雷的浓度。在本发明的一个优选实例中，所述普拉格雷的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，更优选为0.05-20摩尔/升，最优选为0.1至5.0摩尔/升。
在本发明中，所述盐酸溶液是指HCl溶解在溶剂中形成的溶液。通常，，所述溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，优选丙酮、异丙醇中的一种或多种。通常，也可使用上述溶剂的两种或多种的混合物，例如任意两种、三种或四种的混合物。在本发明的一个优选实例中，所述盐酸溶液的溶剂与所述普拉格雷溶液的溶剂相同。
在本发明的上述盐酸溶液中，盐酸的浓度是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术可以直接得到盐酸的浓度。在本发明的一个优选实例中，所述盐酸的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，更优选为0.05-20摩尔/升，最优选为0.1至12摩尔/升。
在本发明所述的将普拉格雷溶液加入到盐酸溶液中的步骤中，所述温度是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术可以直接得到该温度。在本发明的一个优选实例中，所述温度为20-60℃，优选为25-55℃，更优选为30-55℃，最优选为45-50℃。
在本发明的一个优选实例中，所述制备普拉格雷盐酸盐的方法进一步包括随后的以下步骤：
降温到5-20℃、优选5-15℃、更优选10℃搅拌0.5-5小时、优选1-4小时、更优选1.5-3小时、最优选2小时。
以下通过实施例详细描述本发明，但是以下实施例仅仅是示例性的，本发明的范围并不局限于此。
实施例
实施例1
普拉格雷(购自上海信谊药厂有限公司，373g，1.0mol)和丙酮(5000ml)加入反应瓶，搅拌溶解制得溶液。将制备得到的普拉格雷丙酮溶液加入到盐酸(1.07mol)和异丙醇(244.8g，311.8毫升)在丙酮(2000ml)的溶液中，滴加温度控制在45-50℃。保温1小时后，降温到10℃左右搅拌2小时。然后，室温搅拌过夜。过滤得到白色固体(398g，收率97％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.08～7.49(m，4H)，6.25(s，1H)，4.81(s，1H)，3.46～3.57(m，2H)，2.75～2.90(m，2H)，2.28～2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，1.00～1.05(m，4H)。MS——ESI(m/z)：374[M+H]。
实施例2
普拉格雷(购自上海信谊药厂有限公司，373g，1.0mol)和丙酮(5000ml)加入反应瓶，搅拌溶解制得溶液。将制备得到的普拉格雷丙酮溶液加入到盐酸(1.07mol)丙酮溶液(2000ml)中，滴加温度控制在45-50℃。保温1小时后，降温到10℃左右搅拌2小时。然后室温搅拌过夜。过滤得到白色固体(400g，收率98％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.08～7.49(m，4H)，6.25(s，1H)，4.81(s，1H)，3.46～3.57(m，2H)，2.75～2.90(m，2H)，2.28～2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，1.00～1.05(m，4H)。MS——ESI(m/z)：374[M+H]。
实施例3
普拉格雷(购自上海信谊药厂有限公司，373g，1.0mol)和苯(300ml)加入反应瓶，搅拌溶解制得溶液。将制备得到的普拉格雷丙酮溶液加入到盐酸(1.07mol)苯溶液(90ml)中，滴加温度控制在50-55℃。保温1小时后，降温到15℃左右搅拌1小时。然后室温搅拌过夜。过滤得到白色固体(398g，收率97％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.08～7.49(m，4H)，6.25(s，1H)，4.81(s，1H)，3.46～3.57(m，2H)，2.75～2.90(m，2H)，2.28～2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，1.00～1.05(m，4H)。MS——ESI(m/z)：374[M+H]。
实施例4
普拉格雷(购自上海信谊药厂有限公司，373g，1.0mol)和四氢呋喃(1000ml)加入反应瓶，搅拌溶解制得溶液。将制备得到的普拉格雷丙酮溶液加入到盐酸(1.07mol)四氢呋喃溶液(500ml)中，滴加温度控制在40-45℃。保温1小时后，降温到20℃左右搅拌0.5小时。然后室温搅拌过夜。过滤得到白色固体(398g，收率97％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.08～7.49(m，4H)，6.25(s，1H)，4.81(s，1H)，3.46～3.57(m，2H)，2.75～2.90(m，2H)，2.28～2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，1.00～1.05(m，4H)。MS——ESI(m/z)：374[M+H]。
实施例5
普拉格雷(购自上海信谊药厂有限公司，373g，1.0mol)和环己烷(500ml)加入反应瓶，搅拌溶解制得溶液。将制备得到的普拉格雷丙酮溶液加入到盐酸(1.07mol)环己烷溶液(200ml)中，滴加温度控制在50-60℃。保温1小时后，降温到5℃左右搅拌3小时。然后室温搅拌过夜。过滤得到白色固体(400g，收率98％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.08～7.49(m，4H)，6.25(s，1H)，4.81(s，1H)，3.46～3.57(m，2H)，2.75～2.90(m，2H)，2.28～2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，1.00～1.05(m，4H)。MS——ESI(m/z)：374[M+H]。
实施例6
普拉格雷(购自上海信谊药厂有限公司，373g，1.0mol)和乙烷(400ml)加入反应瓶，搅拌溶解制得溶液。将制备得到的普拉格雷丙酮溶液加入到盐酸(1.07mol)乙烷溶液(400ml)中，滴加温度控制在30-40℃。保温1小时后，降温到5℃左右搅拌4小时。然后室温搅拌过夜。过滤得到白色固体(400g，收率98％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.08～7.49(m，4H)，6.25(s，1H)，4.81(s，1H)，3.46～3.57(m，2H)，2.75～2.90(m，2H)，2.28～2.29(m，1H)，2.27(s，3H)，1.00～1.05(m，4H)。MS——ESI(m/z)：374[M+H]。
Claims (8)
1.一种制备普拉格雷盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
将普拉格雷溶液加入到盐酸溶液中，反应得到普拉格雷盐酸盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述普拉格雷溶液的溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，优选丙酮、异丙醇中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述普拉格雷的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，更优选为0.05-20摩尔/升，最优选为0.1至5.0摩尔/升。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐酸溶液的溶剂选自四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙腈、丙腈，优选丙酮、异丙醇中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐酸溶液的溶剂与所述普拉格雷溶液的溶剂相同。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为0.001摩尔/升至100摩尔/升，优选0.01-50摩尔/升，更优选为0.05-20摩尔/升，最优选为0.1至12摩尔/升。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述将普拉格雷溶液加入到盐酸溶液中的温度为20-60℃，优选为25-55℃，更优选为30-55℃，最优选为45-50℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括随后的以下步骤：
降温到5-20℃、优选5-15℃、更优选10℃搅拌0.5-5小时、优选1-4小时、更优选1.5-3小时、最优选2小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121024 |