CN101255169A - 普拉格雷盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

普拉格雷盐及其制备方法，属于血小板抑制剂技术领域。普拉格雷盐化合物，具有式II的结构，其中，HA是酸，包括有机酸或无机酸，有机酸是甲磺酸、富马酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸或乙酰水杨酸，无机酸是氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。将普拉格雷碱基和酸按摩尔比1∶1－2在有机溶剂中反应，反应温度0～100℃，反应1～24小时，生成目标产物，从反应产物中收集普拉格雷盐。普拉格雷盐用于制备临床抗凝血、抗血栓及治疗相关疾病的药物。

Description

普拉格雷盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及血小板抑制剂普拉格雷(Prasugrel)盐及其制备方法。
背景技术
式I所示结构的化合物为口服抗血小板药Prasugrel(普拉格雷)的母体结构(本专利中称为普拉格雷碱基)，由美国大型生物制药企业礼来和日本第一制药三共合作研制。美国专利US5288726公开了包括式I化合物的几种新的四氢噻吩并吡啶类化合物，它们具有较好的抗凝血、抗血栓效果，可用于心脏病等相关疾病的治疗。
Figure A20081001487300031
通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐。对抗血小板药物例如式I化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物的药学上可接受的盐尤为重要。对此，前人在这方面也做了一定的工作。美国专利6693115B2公开了式I化合物的盐酸盐和马来酸盐的制备，这两种盐的形式在它们稳定性和药效方面均有不同程度的提高。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明的提供几种新的普拉格雷盐及其制备方法。
本发明的普拉格雷盐化合物，具有式II所示的结构：
Figure A20081001487300032
其中，HA是酸，包括有机酸或无机酸，有机酸是甲磺酸、富马酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸或乙酰水杨酸，无机酸是氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸等。
优选的，式II中的HA是甲磺酸、乙酰水杨酸、氢溴酸或氢碘酸。
本发明的普拉格雷盐化合物的制备方法，包括如下步骤：
将普拉格雷碱基和酸按摩尔比1∶1-2在有机溶剂中反应，反应温度0～100℃，反应1～24小时，生成目标产物，从反应产物中收集普拉格雷盐。
所说的有机溶剂包括醚类、醇类、腈类、酮类、卤代烷烃、烷烃或芳烃有机溶剂之一或组合。有机溶剂的用量以能溶解普拉格雷为宜。优选的有机溶剂是体积比1/1的乙腈/乙醇，或体积比1/1的丙酮/乙醇。
优选的，上述制备方法中，先将普拉格雷碱基溶解于有机溶剂中，再将有机酸溶于同样的有机溶剂中并滴加到普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应，无机酸中的氢溴酸和氢碘酸可以直接滴加到普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应，无机酸中除氢溴酸和氢碘酸之外的其他酸也应先溶于同样的有机溶剂中再滴加到普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应。
优良效果：
本发明通过对普拉格雷碱与部分有机酸及无机酸的成盐研究，发现了一部分具有良好水溶性及热稳定性好的普拉格雷盐类化合物，用于制备临床抗凝血、抗血栓及治疗相关疾病的药物。
具体实施方式
为了更详细地说明本方明，给出下述制备实例。但本发明的范围不局限于此。
实施例1：普拉格雷氢溴酸盐
将普拉格雷碱基(2.5g)溶于适量乙腈/乙醇(体积比1/1)有机溶剂中配制成有机溶液，向该有机溶液中滴加含40％WT的氢溴酸水溶液0.8ml，室温反应5-6小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩后过滤沉淀，得普拉格雷氢溴酸盐粗品。用乙醇重结晶，得普拉格雷氢溴酸盐精品(2.88g)，收率95％。纯度99.8％(HPLC)。熔点：133℃。
实施例2：普拉格雷氢碘酸盐
将普拉格雷碱基(2.5g)溶于适量丙酮/乙醇(体积比1/1)中，滴加含57％WT的氢碘酸水溶液0.9ml到上述有机溶液中，室温反应8-9小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩后过滤沉淀，得普拉格雷氢碘酸盐粗品。用乙醇重结晶，得普拉格雷氢碘酸盐精品(3.08g)，收率92％。熔点：182℃。
实施例3：普拉格雷甲磺酸盐
将普拉格雷碱基(2.5g)溶于适量丙酮/乙醇(体积比1/1)中，滴加甲磺酸0.5ml到前述有机溶液中，加热反应6-7小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩后过滤沉淀，得普拉格雷甲磺酸盐粗品。用乙醚重结晶，得普拉格雷甲磺酸盐精品(2.86g)，收率91％。熔点：250℃(炭化)。
实施例4：普拉格雷乙酰水杨酸盐
将普拉格雷碱基(2.5g)溶于适量丙酮/乙醇(体积比1/1)中，滴加乙酰水杨酸1.2g的前述有机溶液，加热反应7-8小时，直至TLC检测反应完全为止。浓缩后过滤沉淀，得普拉格雷乙酰水杨酸盐粗品。用石油醚重结晶，得普拉格雷乙酰水杨酸盐精品(3.52g)，收率95％。熔点：250℃(炭化)。

Claims (7)

1.普拉格雷盐化合物，具有式II所示的结构：
Figure A20081001487300021
其中，HA是酸，包括有机酸或无机酸，有机酸是甲磺酸、富马酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸或乙酰水杨酸，无机酸是氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
2.如权利要求1所述的普拉格雷盐化合物，其中式II中的HA是甲磺酸、乙酰水杨酸、氢溴酸或氢碘酸。
3.权利要求1所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，包括如下步骤：
将普拉格雷碱基和酸按摩尔比1∶1-2在有机溶剂中反应，反应温度0～100℃，反应1～24小时，生成目标产物，从反应产物中收集普拉格雷盐。
4.如权利要求3所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂包括醚类、醇类、腈类、酮类、卤代烷烃、烷烃或芳烃有机溶剂之一或组合。
5.如权利要求3所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是体积比1/1的乙腈/乙醇。
6.如权利要求3所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是体积比1/1的丙酮/乙醇。
7.如权利要求3所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，其特征在于所述反应中先将普拉格雷碱基溶解于有机溶剂中，再将有机酸溶于同样的有机溶剂中并滴加到普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应。
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