CN103102356B - 一种氢溴酸普拉格雷的制备方法 - Google Patents

一种氢溴酸普拉格雷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氢化吡啶衍生物盐氢溴酸普拉格雷的制备方法。本发明包括如下步骤：将普拉格雷溶解于溶剂中，缓慢滴加氢溴酸与溶剂混合液，氮气保护下，密闭过滤，然后将真空干燥后产品转移到耐高压反应釜中，通入高压不与产品反应的惰性气体处理后得白色晶体为稳定的氢溴酸普拉格雷。

Description

一种氢溴酸普拉格雷的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氢化吡啶衍生物盐——氢溴酸普拉格雷的制备方法。
背景技术
普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，化学名2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶，结构式如下式(I)：
由美国礼来公司和日本三共公司共同开发，是一种血小板ADP受体阻断剂。研究表明普拉格雷预防血栓的作用比氯吡格雷还要强，效果更好。来自约翰斯霍普金斯大学的研究表明普拉格雷显然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强。
通常，药用化合物的使用形式为其药学上可接受的盐。对于抗血小板聚积的药物例如式(I)化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物药学上可接受的盐尤为重要。
EP1298132(氢化吡啶衍生物酸加成盐)公开了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的盐酸盐和马来酸盐、其制备方法及其抗血栓形成方面的用途。
EP0542411公开了一种氢化吡啶衍生物及其互异变构体的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物为普拉格雷的母核，但并不涉及氢溴酸普拉格雷及其制备方法。
US2004024013公开了含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物。
CN200780021085.X提供了一种高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法，具有降低OXTP含量的普拉格雷盐酸盐等，还提供具有降低OXTP普拉格雷盐的方法，其包括惰性溶剂中溶解含OXTP的游离普拉格雷并向该溶液中任选的滴加盐酸盐进行反应。
普拉格雷的酸加成盐有其不稳定性，在常温环境下存放容易发生降解，产生杂质难以达到制剂的要求；WO2006135605也提到将普拉格雷盐酸盐及其马来酸盐长时间暴露在空气中会使其发生降解，从而影响药物的疗效。
CN101456864A、CN101255169A公开了包括普拉格雷硫酸盐、普拉格雷水杨酸盐、普拉格雷氢溴酸盐、氢碘酸盐等一系列的盐及其制备方法，但未对其作为药物的稳定性进行研究，所以要筛选出一种稳定的更好的盐、并提供稳定性盐的制备方法是必须的。
发明内容
本发明提供一种具有良好稳定性的氢溴酸普拉格雷的制备方法。
我们在长期的实验中发现，氢溴酸普拉格雷产品的溶剂残留用常规的真空干燥方法处理，很难达到溶剂残留的限度以下；且由于氢溴酸普拉格雷的稳定性较差，存在一定程度的降解，无法达到药物的要求。为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种氢溴酸普拉格雷的制备方法，本方法能较好的除去氢溴酸普拉格雷所带的溶剂残留。本发明方法所制备的氢溴酸普拉格雷具有良好的稳定性、口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，通过本方法处理的产品，溶剂残留符合溶剂残留的限度，毒性低，且具有良好的稳定性，适合工业化生产。
本发明提供的氢溴酸普拉格雷是具有如下式(II)表示结构的化合物：
本发明提供了一种氢溴酸普拉格雷的制备方法。本发明的氢溴酸普拉格雷可由2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶(普拉格雷)与氢溴酸反应制得：
本发明的氢溴酸普拉格雷的制备方法包括以下步骤：
1)将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解于溶剂中；
2)降温至目标反应温度，搅拌下，缓慢滴加氢溴酸与溶剂混合液，继续保温并搅拌至反应完全，氮气保护下，密闭过滤，减压真空干燥；
3)将真空干燥后产品转移到耐高压反应釜中，通入高压惰性气体处理后得白色晶体为稳定的氢溴酸普拉格雷。
在本发明制备氢溴酸普拉格雷方法的步骤1)中的溶剂为但不限于芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯、醚、酮、醇和腈中的一种或多种，所有可使反应物溶解不妨碍本发明制备氢溴酸普拉格雷的反应的溶剂均可被使用。
在本发明的一个实施方式中，步骤1)中的溶剂可以为甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈和DMF中的一种或多种。
优选地，步骤1)中的溶剂可以选自四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚中的一种或多种。
更优选地，步骤1)中的溶剂所述溶剂选自丙酮、乙醚和甲醇中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，步骤2)中反应温度为-30℃～30℃，反应时间为10分钟到24小时。
优选地，步骤2)中反应温度为-20℃～0℃，反应时间为10分钟到8小时。
更优选地，步骤2)中反应温度为-10℃～-5℃，反应时间为10分钟到5小时。
在本发明的技术方案中，普拉格雷与氢溴酸的摩尔比为1∶0.95～1.4。
在本发明的技术方案中，步骤2)中氢溴酸与溶剂混合液可被一次性或多次滴加，溶剂可以为丙酮、乙醚和乙腈中的一种。
在本发明的技术方案中，步骤2)中，减压真空干燥的温度为40℃～80℃，真空度为-0.08MPa～-0.095MPa。
优选地，步骤2)中，减压真空干燥的温度为50℃～60℃，真空度为-0.09MPa～-0.095MPa。
在本发明的技术方案中，步骤3)中，高压惰性气体可以理解为不与氢溴酸普拉格雷反应的性质稳定的气体，包括稀有惰性气体如氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等；还包括常规的保护性惰性气体如氮气、二氧化碳等，可以是上述气体中的一种或多种惰性气体的或混合物。
本发明技术方案，步骤3)中，高压惰性气体压力可以理解为在高压反应釜承受的压力范围内的压力，高压气体的压力范围优选0.1-15MPa，更优选压力范围4-12MPa，再优选压力范围7-10MPa。
处理过程可为冲高压惰性气体一次或循环多次，每次时间间隔4-8小时，在时间允许的情况下尽可能长。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在62.5ml丙酮中，降温至-30～-25℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，密闭过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氮气使压力达到4MPa，4小时后，将氮气放掉；再通入氮气，使压力达到8MPa，4小时后，将氮气放掉；循环三次。得到白色晶体10g，收率为80.2％。
取固体，测丙酮的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
真空干燥后固体 高压氮气处理后晶体
丙酮溶剂残留 8.52％ 0.21％
纯度(HPLC) 99.46％ 99.58％
75％湿度、60℃加速0天纯度 99.46％ 99.58％
75％湿度、60℃加速2天纯度 98.43％ 99.53％
75％湿度、60℃加速3天纯度 97.58％ 99.54％
75％湿度、60℃加速4天纯度 93.21％ 99.52％
75％湿度、60℃加速6天纯度 88.32％ 99.50％
数据分析：通过氮气后处理，丙酮的溶剂残留达到限度以下(限度为小于0.5％)；真空干燥后的固体做加速实验时，分解较快，难于达到药物要求，用氮气处理后，做加速实验，产物几乎不分解，达到药物要求。
实施例2化合物(1)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在62.5ml丙酮中，降温至-14～-16℃，控制反应温度，搅拌下将氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)分两次滴加，30分钟内滴加2.5ml，保温搅拌1.5小时，再在30分钟内滴加剩余的氢溴酸的丙酮溶液，保温搅拌3小时，过滤得到析出的晶体，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氩气使压力达到12MPa，4小时后，将氩气放掉；再通入氩气，使压力达到12MPa，4小时后，将氩气放掉；循环三次。得到白色晶体9.75g，收率为82.3％。
取固体，测丙酮的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
真空干燥后固体 高压氩气处理后晶体
丙酮溶剂残留 8.32％ 0.18％
纯度 99.52％ 99.54％
75％湿度、60℃加速0天 99.52％ 99.54％
75％湿度、60℃加速2天 98.32％ 99.53％
75％湿度、60℃加速3天 97.38％ 99.54％
75％湿度、60℃加速4天 93.29％ 99.52％
75％湿度、60℃加速6天 88.62％ 99.50％
实施例3化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在125ml乙醚中，降温至-30～-25℃，控制反应温度，2小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应1.5小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的乙醚洗涤滤饼，将滤饼20℃真空干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氦气使压力达到3MPa，4小时后，将氦气放掉；再通入氦气，使压力达到10MPa，4小时后，将氦气放掉；循环三次。得到白色晶体9.28g，收率为76.5％。
取固体，测乙醚的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
真空干燥后固体 高压氦气处理后晶体
乙醚溶剂残留 3.63％ 0.19％
纯度 99.47％ 99.67％
75％湿度、60℃加速0天 99.47％ 99.67％
75％湿度、60℃加速2天 98.32％ 99.54％
75％湿度、60℃加速3天 97.33％ 99.52％
75％湿度、60℃加速4天 93.26％ 99.53％
75％湿度、60℃加速6天 88.56％ 99.51％
实施例4化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在310ml乙腈中，降温至-15～-10℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应2小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的乙腈洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氖气使压力达到0.1MPa，4小时后，将氖气放掉；再通入氖气，使压力达到15MPa，4小时后，将氖气放掉；循环三次。得到白色晶体9.25g，收率为76.1％。
取固体，测乙腈的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
真空干燥后固体 高压氖气处理后晶体
乙腈溶剂残留 2.18％ 0.037％
纯度 99.52％ 99.77％
75％湿度、60℃加速0天 99.52％ 99.77％
75％湿度、60℃加速2天 98.42％ 99.68％
75％湿度、60℃加速3天 97.39％ 99.63％
75％湿度、60℃加速4天 93.83％ 99.60％
75％湿度、60℃加速6天 87.32％ 99.61％
实施例5化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在310ml乙腈中，降温至-25～-20℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的乙醚溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应2小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的乙腈洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入二氧化碳使压力达到8MPa，4小时后，将二氧化碳放掉；再通入二氧化碳，使压力达到6MPa，4小时后，将二氧化碳放掉；循环三次。得到白色晶体9.48g，收率为77.99％。
取固体，测乙腈的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
实施例6化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在62.5ml丙酮中，降温至-30～-25℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，密闭过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氮气使压力达到12MPa，4小时后，将氮气放掉；再通入氮气，使压力达到4MPa，4小时后，将氮气放掉；循环三次。得到白色晶体10.3g，收率为80.5％。
取固体，测丙酮的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
真空干燥后固体 高压氮气处理后晶体
丙酮溶剂残留 8.52％ 0.01％
纯度(HPLC) 99.45％ 99.68％
75％湿度、60℃加速0天纯度 99.45％ 99.68％
75％湿度、60℃加速2天纯度 98.52％ 99.67％
75％湿度、60℃加速3天纯度 97.48％ 99.66％
75％湿度、60℃加速4天纯度 96.31％ 99.66％
75％湿度、60℃加速6天纯度 88.28％ 99.65％
实施例7化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在62.5ml丙酮中，降温至-30～-25℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，密闭过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氮气使压力达到12MPa，4小时后，将氮气放掉；再通入二氧化碳，使压力达到4MPa，4小时后，将氮气放掉；循环三次。得到白色晶体10.5g，收率为80.8％。
取固体，测丙酮的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
实施例8化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在62.5ml丙酮中，降温至-30～-25℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，密闭过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氮气使压力达到12MPa，4小时后，将氮气放掉；再通入氮气，使压力达到4MPa，4小时后，将氮气放掉；循环三次。得到白色晶体10.1g，收率为80.25％。
取固体，测丙酮的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
真空干燥后固体 高压氮气处理后晶体
丙酮溶剂残留 8.52％ 0.01％
纯度(HPLC) 99.53％ 99.68％
75％湿度、60℃加速0天纯度 99.53％ 99.68％
75％湿度、60℃加速2天纯度 98.42％ 99.68％
75％湿度、60℃加速3天纯度 97.56％ 99.67％
75％湿度、60℃加速4天纯度 92.23％ 99.66％
75％湿度、60℃加速6天纯度 88.42％ 99.65％
实施例9化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在62.5ml丙酮中，降温至-30～-25℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，密闭过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氙气使压力达到12MPa，4小时后，将氙气放掉；再通入氙气，使压力达到8MPa，4小时后，将氙气放掉；循环三次。得到白色晶体11.05g，收率为81.7％。
取固体，测丙酮的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
真空干燥后固体 高压氙气处理后晶体
丙酮溶剂残留 8.52％ 0.011％
纯度(HPLC) 99.47％ 99.55％
75％湿度、60℃加速0天纯度 99.47％ 99.55％
75％湿度、60℃加速2天纯度 98.42％ 99.54％
75％湿度、60℃加速3天纯度 97.58％ 99.52％
75％湿度、60℃加速4天纯度 93.26％ 99.51％
75％湿度、60℃加速6天纯度 89.52％ 99.51％
实施例10化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在62.5ml丙酮中，降温至-30～-25℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，密闭过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氙气使压力达到6MPa，4小时后，将氪气放掉；再通入氪气，使压力达到2MPa，4小时后，将氪气放掉；循环三次。得到白色晶体11g，收率为81.2％。
取固体，测丙酮的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
真空干燥后固体 高压氪气处理后晶体
丙酮溶剂残留 8.52％ 0.015％
纯度(HPLC) 99.53％ 99.58％
75％湿度、60℃加速0天纯度 99.53％ 99.58％
75％湿度、60℃加速2天纯度 98.65％ 99.57％
75％湿度、60℃加速3天纯度 97.58％ 99.56％
75％湿度、60℃加速4天纯度 94.29％ 99.55％
75％湿度、60℃加速6天纯度 88.38％ 99.52％
实施例11化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶氢溴酸盐的制备
将精制好的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶10g溶解在62.5ml丙酮中，降温至-30～-25℃，控制反应温度，1.5小时内搅拌下缓慢滴加氢溴酸的丙酮溶液6ml(浓度为0.35g/ml)，滴加完毕继续保温搅拌反应4小时，此时有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，密闭过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼60℃真空干燥2小时后；将固体转移到耐高压反应釜中，通入氡气使压力达到6MPa，4小时后，将氡气放掉；再通入氡气，使压力达到2MPa，4小时后，将氡气放掉；循环三次。得到白色晶体10.92g，收率为89.94％。
取固体，测丙酮的溶残和纯度，并对固体做(75％湿度、60℃条件下)加速加速实验；数据如下：
真空干燥后固体 高压氡气处理后晶体
丙酮溶剂残留 8.52％ 0.012％
纯度(HPLC) 99.49％ 99.54％
75％湿度、60℃加速0天纯度 99.49％ 99.54％
75％湿度、60℃加速2天纯度 98.46％ 99.54％
75％湿度、60℃加速3天纯度 97.53％ 99.53％
75％湿度、60℃加速4天纯度 93.61％ 99.52％
75％湿度、60℃加速6天纯度 88.64％ 99.52％

Claims (11)

1.一种氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解于溶剂中；
2)降温至目标反应温度，搅拌下，缓慢滴加氢溴酸与溶剂混合液，继续保温并搅拌至反应完全，氮气保护下，密闭过滤，减压真空干燥；
3)将步骤2)真空干燥后产品转移到耐高压反应釜中，冲入压力为0.1MPa-15MPa的高压惰性气体一次或循环多次，每次时间间隔4-8小时，处理后得白色晶体氢溴酸普拉格雷。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，2)步骤中反应温度为-30℃～30℃，反应时间为10分钟～24小时。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，2)步骤中反应温度为-25℃～20℃，反应时间为10分钟～8小时。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，2)步骤中反应温度为-20℃～15℃，反应时间为10分钟～5小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶与氢溴酸的摩尔比为1∶0.95～1.4。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，1)步骤中所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈和DMF中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，1)步骤中所述溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，1)步骤中所述溶剂选自丙酮、乙醚和甲醇中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在2)步骤中所述缓慢滴加氢溴酸与溶剂混合液为一次或分次缓慢滴加氢溴酸和丙酮、乙醚或乙腈混合物。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中高压惰性气体为氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氮气、二氧化碳中的一种或几种混和物。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中高压惰性气体的压力范围为7MPa-10MPa。
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