CN104610274A - 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 - Google Patents
一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104610274A CN104610274A CN201310538099.6A CN201310538099A CN104610274A CN 104610274 A CN104610274 A CN 104610274A CN 201310538099 A CN201310538099 A CN 201310538099A CN 104610274 A CN104610274 A CN 104610274A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- clopidogrel
- preparation
- free alkali
- organic solvent
- described step
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HUJXQDIGJVAEJJ-INSVYWFGSA-N COC([C@@H](C(CC1)Cc2c1[s]cc2)c(cccc1)c1Cl)=O Chemical compound COC([C@@H](C(CC1)Cc2c1[s]cc2)c(cccc1)c1Cl)=O HUJXQDIGJVAEJJ-INSVYWFGSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开了一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法,包括如下步骤:(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合,加入水,向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液,并搅拌反应,生成氯吡格雷游离碱,静置分层,水相用相同有机溶剂萃取,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温,加入晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加硫酸溶液,静置,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。通过本发明方法得到的I型硫酸氢氯吡格雷纯度高且性质稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷,化学结构式如下:
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)为氯吡格雷的硫酸盐,其在医药方面是一种抑制血小板聚集药物。早期原研的专利EP281459中,并没有指出硫酸氢氯吡格雷的晶型,而在赛诺菲后期的专利FR9807464、FR2779726Al中,报道了硫酸氢氯吡格雷的两种晶型,晶型I与晶型II。以色列特瓦制药工业有限公司的WO03051362AZ中,报道了硫酸氢氯吡格雷的其他4种晶型,即晶型III、晶型IV、晶型V、晶型Vl以及无定形态,其中只有晶型I与和II可以入药,其余几种晶型每种晶型中都包含着7%左右的溶剂分子,导致这些晶型药物的毒副作用增加,不能作为相应制剂的原料药物进行制备。现有的制备晶型I方法很难得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品,且晶型纯度不可控。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以得到高纯度且性质稳定的I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
本发明I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法,包括如下步骤:
(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合,加入水,向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液,并搅拌反应,生成氯吡格雷游离碱,静置分层,水相用相同有机溶剂萃取,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;
(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温,加入晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加硫酸溶液,静置,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
其中步骤(1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种;所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种。
其中步骤(2)中所述有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为5:1~15:1,优选为8:1~12:1;所述有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的2~20倍量,优选5~10倍量;所述降温至-15~15℃,优选0~10℃;所述加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5~10%的晶种,优选1~5%;所述静置时间为2小时以上,优选为4小时以上。
本发明的发明人按照现有技术公开的方法制备I型硫酸氢氯吡格雷,发现很难得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品,且晶型纯度不可控。通过混合溶剂中成盐方法所得到的I型硫酸氢氯吡格雷晶型纯度比单纯采用一种溶剂的纯度更高,几乎不含II晶。
下述实验例和实施例用于进一步说明本发明,但不限于本发明。
实验例1 制备工艺筛选实验
关于本发明I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法,发明人在现有技术公开的基础上,通过采用单一溶剂乙酸乙酯、丙酮、改变混合溶剂乙酸乙酯与丙酮的体积比例、溶液析晶温度、加入一定量晶种、滴加硫酸后停止搅拌静置等一系列方案实施,获得X射线衍射图,作为判断晶型的依据,结果见表1、表2。
表1采用单一溶剂制备I型氯吡格雷硫酸氢盐结果
序号 | 溶剂 | 析晶温度(℃) | 是否加入晶种 | 搅拌 | 结果 |
1 | 乙酸乙酯 | 15~20 | 是 | 搅拌 | II晶(附图1) |
2 | 乙酸乙酯 | 0~5 | 是 | 搅拌 | 油状物 |
3 | 丙酮 | 0~5 | 是 | 搅拌 | II晶 |
表2采用混合溶剂制备I型氯吡格雷硫酸氢盐结果
综合以上实验数据,确定I型氯吡格雷硫酸氢盐制备工艺包括如下步骤:
步骤1,将氯吡格雷盐与二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂混合,加入水,向溶剂中加入氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾固体或以上缚酸剂的水溶液,并搅拌反应0.5~1小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以相同有机溶剂萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;
步骤2,在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入5~10倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为5:1~15:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至-15~15℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5~10%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释10~20倍)溶液,滴毕,静置4小时以上,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
附图说明:
图1:表1中采用单一溶剂方案1实施结果II型氯吡格雷硫酸氢盐X射线衍射图;
图2:表2中采用混合溶剂方案3实施结果含15%II晶的混晶X射线衍射图;
图3:表2中采用混合溶剂方案4实施结果含5%II晶的混晶X射线衍射图;
图4:表2中采用混合溶剂方案5实施结果含2%II晶的混晶X射线衍射图;
图5:表2中采用混合溶剂方案6至11实施结果I型氯吡格雷硫酸氢盐X射线衍射图。
具体实施方式
实施例1
将氯吡格雷盐与二氯甲烷混合,加入水,向溶剂中加入氨水,并搅拌反应0.5小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以二氯甲烷萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入5倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为15:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至-15℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量10%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释10倍)溶液,滴毕,静置4小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例2
将氯吡格雷盐与二氯乙烷混合,加入水,向溶剂中加入碳酸钠的水溶液,并搅拌反应1小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以碳酸钠的水溶液萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入10倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为5:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至15℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释20倍)溶液,滴毕,静置2小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例3
将氯吡格雷盐与三氯甲烷混合,加入水,向溶剂中加入碳酸钾的水溶液,并搅拌反应0.8小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以三氯甲烷萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入8倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为8:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至0℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量1%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释10倍)溶液,滴毕,静置8小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例4
将氯吡格雷盐与乙酸乙酯混合,加入水,向溶剂中加入碳酸氢钠,并搅拌反应0.8小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入2倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为12:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至10℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量5%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释15倍)溶液,滴毕,静置12小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例5
将氯吡格雷盐与乙酸乙酯混合,加入水,向溶剂中加入碳酸氢钾,并搅拌反应1小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入20倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为10:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至5℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量2%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释15倍)溶液,滴毕,静置18小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例6
将氯吡格雷盐与二氯甲烷混合,加入水,向溶剂中加入氨水,并搅拌反应0.8小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以二氯甲烷萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入15倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为6:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至12℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量8%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释20倍)溶液,滴毕,静置20小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
Claims (14)
1.一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合,加入水,向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液,并搅拌反应,生成氯吡格雷游离碱,静置分层,水相用相同有机溶剂萃取,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;
(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温,加入晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加硫酸溶液,静置,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种;缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为5:1~15:1。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为8:1~12:1。
5.如权利要求1~4任一所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的2~20倍量。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的5~10倍量。
7.如权利要求1~6任一所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中降温至-15~15℃。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中降温至0~10℃。
9.如权利要求1~8任一所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5~10%的晶种。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量1~5%的晶种。
11.如权利要求1~10任一所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中静置时间为2小时以上。
12.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中静置时间为4小时以上。
13.如权利要求1~12任一所述的方法制备得到的I型氯吡格雷硫酸氢盐。
14.如权利要求13所述的I型氯吡格雷硫酸氢盐在制备抑制血小板聚集药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310538099.6A CN104610274B (zh) | 2013-11-05 | 2013-11-05 | 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310538099.6A CN104610274B (zh) | 2013-11-05 | 2013-11-05 | 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104610274A true CN104610274A (zh) | 2015-05-13 |
CN104610274B CN104610274B (zh) | 2017-04-19 |
Family
ID=53144952
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310538099.6A Active CN104610274B (zh) | 2013-11-05 | 2013-11-05 | 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104610274B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107118221A (zh) * | 2017-05-24 | 2017-09-01 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型i制备方法 |
CN110606854A (zh) * | 2018-06-14 | 2019-12-24 | 华东理工大学 | 一种i晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法 |
CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
CN114369100A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-04-19 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型i的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003051362A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
CN1903859A (zh) * | 2006-07-28 | 2007-01-31 | 上海应用技术学院 | 一种制备i型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 |
CN102070648A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-05-25 | 天津红日药业股份有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
WO2011125069A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
CN102432625A (zh) * | 2011-11-05 | 2012-05-02 | 江南大学 | 一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 |
CN102702224A (zh) * | 2012-06-25 | 2012-10-03 | 山东齐都药业有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
-
2013
- 2013-11-05 CN CN201310538099.6A patent/CN104610274B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003051362A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
CN1903859A (zh) * | 2006-07-28 | 2007-01-31 | 上海应用技术学院 | 一种制备i型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 |
WO2011125069A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
CN102070648A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-05-25 | 天津红日药业股份有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
CN102432625A (zh) * | 2011-11-05 | 2012-05-02 | 江南大学 | 一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 |
CN102702224A (zh) * | 2012-06-25 | 2012-10-03 | 山东齐都药业有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107118221A (zh) * | 2017-05-24 | 2017-09-01 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型i制备方法 |
CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
CN107118221B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-09-07 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型i制备方法 |
CN110606854A (zh) * | 2018-06-14 | 2019-12-24 | 华东理工大学 | 一种i晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法 |
CN114369100A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-04-19 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型i的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104610274B (zh) | 2017-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104610274A (zh) | 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 | |
CN103828810B (zh) | 一种棉花根系再生性生长促进剂及其制备方法 | |
CN101979311A (zh) | 以湿法净化磷酸为原料萃取法生产工业磷酸二氢钾及氮磷钾复合肥的方法 | |
CN103709209B (zh) | 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法 | |
CN105330560A (zh) | 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法 | |
CN103214458A (zh) | 一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法 | |
CN113512040B (zh) | 一种血根碱仿生化合物及其制备方法 | |
CN102060895A (zh) | 一种阿维菌素的脱糖方法 | |
CN101914680A (zh) | 铜萃取剂 | |
CN102731340B (zh) | 去甲基金霉素盐酸盐制备方法 | |
CN103933893A (zh) | 一种胆碱类离子液体表面活性剂及其制备方法 | |
CN103539733B (zh) | 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法 | |
CN104402823B (zh) | 一种1,2-二甲基咪唑的制备方法 | |
CN102827241A (zh) | 一种从柿叶中提取白桦脂酸的方法 | |
CN104926573A (zh) | 含均三硝基苯和1-硝基萘的共晶炸药及其制备方法 | |
CN107619947B (zh) | 酰胺类化合物的应用,含其的萃取组合物及萃取体系 | |
CN104447273B (zh) | 一种佐匹克隆拆分剂d-(+)-苹果酸的回收方法 | |
CN103641785B (zh) | 一种离子液体及其制备方法 | |
CN101428821A (zh) | 液体单氰胺的稳定剂及其制备稳定的液体单氰胺的方法 | |
CN103787847A (zh) | 一种以离子液体为溶剂连续制备原乙酸三甲酯的工艺 | |
CN103006545B (zh) | 一种泰妙菌素碱油膏及其制备方法 | |
CN110305083B (zh) | 一种以果糖制备5-氯甲基糠醛的工艺 | |
CN102875568B (zh) | 制备(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型i的方法 | |
CN105198834A (zh) | 2,6-二溴苯并噻唑的合成工艺 | |
CN104072572B (zh) | 一种甘草次酸钠及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |