CN104610274A - 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法,包括如下步骤:(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合,加入水,向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液,并搅拌反应,生成氯吡格雷游离碱,静置分层,水相用相同有机溶剂萃取,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温,加入晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加硫酸溶液,静置,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。通过本发明方法得到的I型硫酸氢氯吡格雷纯度高且性质稳定。

Description

一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷,化学结构式如下:
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)为氯吡格雷的硫酸盐,其在医药方面是一种抑制血小板聚集药物。早期原研的专利EP281459中,并没有指出硫酸氢氯吡格雷的晶型,而在赛诺菲后期的专利FR9807464、FR2779726Al中,报道了硫酸氢氯吡格雷的两种晶型,晶型I与晶型II。以色列特瓦制药工业有限公司的WO03051362AZ中,报道了硫酸氢氯吡格雷的其他4种晶型,即晶型III、晶型IV、晶型V、晶型Vl以及无定形态,其中只有晶型I与和II可以入药,其余几种晶型每种晶型中都包含着7%左右的溶剂分子,导致这些晶型药物的毒副作用增加,不能作为相应制剂的原料药物进行制备。现有的制备晶型I方法很难得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品,且晶型纯度不可控。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以得到高纯度且性质稳定的I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
本发明I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法,包括如下步骤:
(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合,加入水,向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液,并搅拌反应,生成氯吡格雷游离碱,静置分层,水相用相同有机溶剂萃取,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;
(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温,加入晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加硫酸溶液,静置,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
其中步骤(1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种;所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种。
其中步骤(2)中所述有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为5:1~15:1,优选为8:1~12:1;所述有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的2~20倍量,优选5~10倍量;所述降温至-15~15℃,优选0~10℃;所述加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5~10%的晶种,优选1~5%;所述静置时间为2小时以上,优选为4小时以上。
本发明的发明人按照现有技术公开的方法制备I型硫酸氢氯吡格雷,发现很难得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品,且晶型纯度不可控。通过混合溶剂中成盐方法所得到的I型硫酸氢氯吡格雷晶型纯度比单纯采用一种溶剂的纯度更高,几乎不含II晶。
下述实验例和实施例用于进一步说明本发明,但不限于本发明。
实验例1  制备工艺筛选实验
关于本发明I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法,发明人在现有技术公开的基础上,通过采用单一溶剂乙酸乙酯、丙酮、改变混合溶剂乙酸乙酯与丙酮的体积比例、溶液析晶温度、加入一定量晶种、滴加硫酸后停止搅拌静置等一系列方案实施,获得X射线衍射图,作为判断晶型的依据,结果见表1、表2。
表1采用单一溶剂制备I型氯吡格雷硫酸氢盐结果
序号 溶剂 析晶温度(℃) 是否加入晶种 搅拌 结果
1 乙酸乙酯 15~20 搅拌 II晶(附图1)
2 乙酸乙酯 0~5 搅拌 油状物
3 丙酮 0~5 搅拌 II晶
表2采用混合溶剂制备I型氯吡格雷硫酸氢盐结果
综合以上实验数据,确定I型氯吡格雷硫酸氢盐制备工艺包括如下步骤:
步骤1,将氯吡格雷盐与二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂混合,加入水,向溶剂中加入氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾固体或以上缚酸剂的水溶液,并搅拌反应0.5~1小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以相同有机溶剂萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;
步骤2,在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入5~10倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为5:1~15:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至-15~15℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5~10%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释10~20倍)溶液,滴毕,静置4小时以上,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
附图说明:
图1:表1中采用单一溶剂方案1实施结果II型氯吡格雷硫酸氢盐X射线衍射图;
图2:表2中采用混合溶剂方案3实施结果含15%II晶的混晶X射线衍射图;
图3:表2中采用混合溶剂方案4实施结果含5%II晶的混晶X射线衍射图;
图4:表2中采用混合溶剂方案5实施结果含2%II晶的混晶X射线衍射图;
图5:表2中采用混合溶剂方案6至11实施结果I型氯吡格雷硫酸氢盐X射线衍射图。
具体实施方式
实施例1
将氯吡格雷盐与二氯甲烷混合,加入水,向溶剂中加入氨水,并搅拌反应0.5小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以二氯甲烷萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入5倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为15:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至-15℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量10%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释10倍)溶液,滴毕,静置4小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例2
将氯吡格雷盐与二氯乙烷混合,加入水,向溶剂中加入碳酸钠的水溶液,并搅拌反应1小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以碳酸钠的水溶液萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入10倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为5:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至15℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释20倍)溶液,滴毕,静置2小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例3
将氯吡格雷盐与三氯甲烷混合,加入水,向溶剂中加入碳酸钾的水溶液,并搅拌反应0.8小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以三氯甲烷萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入8倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为8:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至0℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量1%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释10倍)溶液,滴毕,静置8小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例4
将氯吡格雷盐与乙酸乙酯混合,加入水,向溶剂中加入碳酸氢钠,并搅拌反应0.8小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入2倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为12:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至10℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量5%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释15倍)溶液,滴毕,静置12小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例5
将氯吡格雷盐与乙酸乙酯混合,加入水,向溶剂中加入碳酸氢钾,并搅拌反应1小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入20倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为10:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至5℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量2%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释15倍)溶液,滴毕,静置18小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例6
将氯吡格雷盐与二氯甲烷混合,加入水,向溶剂中加入氨水,并搅拌反应0.8小时,生成氯吡格雷的游离碱,测定水相的pH值为7~8时静置分层,水相再以二氯甲烷萃取一次,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入15倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为6:1,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温至12℃,加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量8%的晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释20倍)溶液,滴毕,静置20小时,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。

Claims (14)

1.一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合,加入水,向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液,并搅拌反应,生成氯吡格雷游离碱,静置分层,水相用相同有机溶剂萃取,合并有机相,水洗后回收溶剂至干;
(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂,搅拌,使氯吡格雷游离碱完全溶解,降温,加入晶种,按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9~1.05:1的比例向溶液中滴加硫酸溶液,静置,过滤,干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种;缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为5:1~15:1。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂,乙酸乙酯与丙酮的体积比为8:1~12:1。
5.如权利要求1~4任一所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的2~20倍量。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的5~10倍量。
7.如权利要求1~6任一所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中降温至-15~15℃。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中降温至0~10℃。
9.如权利要求1~8任一所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5~10%的晶种。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量1~5%的晶种。
11.如权利要求1~10任一所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中静置时间为2小时以上。
12.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中静置时间为4小时以上。
13.如权利要求1~12任一所述的方法制备得到的I型氯吡格雷硫酸氢盐。
14.如权利要求13所述的I型氯吡格雷硫酸氢盐在制备抑制血小板聚集药物中的应用。
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