CN104610274B - 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，包括如下步骤：(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合，加入水，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，并搅拌反应，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用相同有机溶剂萃取，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温，加入晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加硫酸溶液，静置，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。通过本发明方法得到的I型硫酸氢氯吡格雷纯度高且性质稳定。

Description

一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷，化学结构式如下：
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)为氯吡格雷的硫酸盐，其在医药方面是一种抑制血小板聚集药物。早期原研的专利EP281459中，并没有指出硫酸氢氯吡格雷的晶型，而在赛诺菲后期的专利FR9807464、FR2779726Al中，报道了硫酸氢氯吡格雷的两种晶型，晶型I与晶型II。以色列特瓦制药工业有限公司的WO03051362AZ中，报道了硫酸氢氯吡格雷的其他4种晶型，即晶型III、晶型IV、晶型V、晶型Vl以及无定形态，其中只有晶型I与和II可以入药，其余几种晶型每种晶型中都包含着7％左右的溶剂分子，导致这些晶型药物的毒副作用增加，不能作为相应制剂的原料药物进行制备。现有的制备晶型I方法很难得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品，且晶型纯度不可控。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以得到高纯度且性质稳定的I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合，加入水，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，并搅拌反应，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用相同有机溶剂萃取，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；
(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温，加入晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加硫酸溶液，静置，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
其中步骤(1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种；所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种。
其中步骤(2)中所述有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为5：1～15：1，优选为8：1～12：1；所述有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的2～20倍量，优选5～10倍量；所述降温至-15～15℃，优选0～10℃；所述加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5～10％的晶种，优选1～5％；所述静置时间为2小时以上，优选为4小时以上。
本发明的发明人按照现有技术公开的方法制备I型硫酸氢氯吡格雷，发现很难得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品，且晶型纯度不可控。通过混合溶剂中成盐方法所得到的I型硫酸氢氯吡格雷晶型纯度比单纯采用一种溶剂的纯度更高，几乎不含II晶。
下述实验例和实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。
实验例1 制备工艺筛选实验
关于本发明I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，发明人在现有技术公开的基础上，通过采用单一溶剂乙酸乙酯、丙酮、改变混合溶剂乙酸乙酯与丙酮的体积比例、溶液析晶温度、加入一定量晶种、滴加硫酸后停止搅拌静置等一系列方案实施，获得X射线衍射图，作为判断晶型的依据，结果见表1、表2。
表1采用单一溶剂制备I型氯吡格雷硫酸氢盐结果
序号 溶剂 析晶温度(℃) 是否加入晶种 搅拌 结果
1 乙酸乙酯 15～20 是 搅拌 II晶(附图1)
2 乙酸乙酯 0～5 是 搅拌 油状物
3 丙酮 0～5 是 搅拌 II晶
表2采用混合溶剂制备I型氯吡格雷硫酸氢盐结果
综合以上实验数据，确定I型氯吡格雷硫酸氢盐制备工艺包括如下步骤：
步骤1，将氯吡格雷盐与二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂混合，加入水，向溶剂中加入氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾固体或以上缚酸剂的水溶液，并搅拌反应0.5～1小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定水相的pH值为7～8时静置分层，水相再以相同有机溶剂萃取一次，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；
步骤2，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入5～10倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为5：1～15：1，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温至-15～15℃，加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5～10％的晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释10～20倍)溶液，滴毕，静置4小时以上，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
附图说明：
图1：表1中采用单一溶剂方案1实施结果II型氯吡格雷硫酸氢盐X射线衍射图；
图2：表2中采用混合溶剂方案3实施结果含15％II晶的混晶X射线衍射图；
图3：表2中采用混合溶剂方案4实施结果含5％II晶的混晶X射线衍射图；
图4：表2中采用混合溶剂方案5实施结果含2％II晶的混晶X射线衍射图；
图5：表2中采用混合溶剂方案6至11实施结果I型氯吡格雷硫酸氢盐X射线衍射图。
具体实施方式
实施例1
将氯吡格雷盐与二氯甲烷混合，加入水，向溶剂中加入氨水，并搅拌反应0.5小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定水相的pH值为7～8时静置分层，水相再以二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入5倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为15：1，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温至-15℃，加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量10％的晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释10倍)溶液，滴毕，静置4小时，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例2
将氯吡格雷盐与二氯乙烷混合，加入水，向溶剂中加入碳酸钠的水溶液，并搅拌反应1小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定水相的pH值为7～8时静置分层，水相再以碳酸钠的水溶液萃取一次，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入10倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为5：1，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温至15℃，加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5％的晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释20倍)溶液，滴毕，静置2小时，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例3
将氯吡格雷盐与三氯甲烷混合，加入水，向溶剂中加入碳酸钾的水溶液，并搅拌反应0.8小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定水相的pH值为7～8时静置分层，水相再以三氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入8倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为8：1，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温至0℃，加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量1％的晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释10倍)溶液，滴毕，静置8小时，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例4
将氯吡格雷盐与乙酸乙酯混合，加入水，向溶剂中加入碳酸氢钠，并搅拌反应0.8小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定水相的pH值为7～8时静置分层，水相再以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入2倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为12：1，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温至10℃，加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量5％的晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释15倍)溶液，滴毕，静置12小时，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例5
将氯吡格雷盐与乙酸乙酯混合，加入水，向溶剂中加入碳酸氢钾，并搅拌反应1小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定水相的pH值为7～8时静置分层，水相再以乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入20倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为10：1，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温至5℃，加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量2％的晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释15倍)溶液，滴毕，静置18小时，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
实施例6
将氯吡格雷盐与二氯甲烷混合，加入水，向溶剂中加入氨水，并搅拌反应0.8小时，生成氯吡格雷的游离碱，测定水相的pH值为7～8时静置分层，水相再以二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入15倍量乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为6：1，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温至12℃，加入理论生成硫酸氢氯吡格雷量8％的晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加被有机溶剂稀释后的硫酸(硫酸稀释20倍)溶液，滴毕，静置20小时，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。

Claims (10)

1.一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合，加入水，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，并搅拌反应，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用相同有机溶剂萃取，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；
(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂，所述有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为5：1～12：1，
搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温，加入晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：l的比例向溶液中滴加硫酸溶液，静置，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种；缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的2～20倍量。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的5～10倍量。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中降温至-15～15℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中降温至0～10℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5～10％的晶种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量1～5％的晶种。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中静置时间为2小时以上。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中静置时间为4小时以上。
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