CN110606854A - 一种i晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法：将氯吡格雷游离碱溶于醇和酯的混合溶剂中，升温至反应温度，然后滴加浓硫酸溶于醇的溶液，最后添加I晶型硫酸氢氯吡格雷晶种于上述溶液，保温反应，然后降温并保温继续反应，保温结束后抽滤，滤饼经过多次洗涤，真空烘干，得到所述I晶型硫酸氢氯吡格雷。本发明的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，反应条件温和、快速、稳定，所使用溶剂对人体危害小，混合溶剂安全性高、易操作，并极大的缩短了工艺时间，提高了生产效率，一定程度上改善了产品形貌，产品制备可实现工业化连续生产。

Description

一种I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体地说，涉及一种I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷的化学式为(S)-α-(邻氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构式如下：
硫酸氢氯吡格雷是一种血小板抑制剂，主要用于预防动脉粥样硬化血栓形成，进而防止缺血性中风和心脏病发作。该产品由法国制药企业赛诺菲-安万特研制，并于2001年进入中国市场。硫酸氢氯吡格雷的药用晶型有I晶型和II晶型两种，其中I晶型为热力学亚稳定晶型，II晶型为热力学稳定晶型，但是I晶型的溶出性能和生物利用度优于II晶型。由于I晶型为热力学亚稳定晶型，在溶剂中或者湿热条件下容易转化为II晶型，因此I晶型的制备较为困难。
不同的晶型可以根据XRD、红外等方法来确定。其中I型硫酸氢氯吡格雷的X射线粉末衍射图中主要的2θ角衍射峰为：9.19°、10.86°、11.54°；II型硫酸氢氯吡格雷的X射线粉末衍射图中主要的2θ角衍射峰为：12.24°、12.86°、13.59°。I晶型和II晶型在XRD上的主要区别为I晶型在2θ角为12～13的范围内没有衍射峰，如图10所示，而II晶型在此范围内有衍射峰。I晶型的红外光谱图的特征峰为584cm-1、715cm-1、840cm-1；II晶型的红外光谱图的特征峰为568cm-1、867cm-1，如图9所示。
美国专利US4529596中首次公开了(±)氯吡格雷，其中公开了一种氯吡格雷的外消旋物及其通过噻吩吡啶衍生物与一种含氯化合物在金属碳酸盐的存在下，在如二甲基甲酰胺、乙醇和乙酸乙酯的溶剂中反应制备该混合物。
美国专利US6429210公开了被称为I晶型和II晶型两种晶型的硫酸氢氯吡格雷。在该专利中，两种晶型都是在丙酮中制备的。随后，有大量文献报告了I晶型的制备方法。
归纳起来，生产I晶型主要有两种方法，分别为抗溶剂法和反应结晶法。抗溶剂法是通过反应结晶先得到硫酸氢氯吡格雷II晶型，然后将II晶型溶解在一种良溶剂中，如甲醇、乙醇、正丙醇等，然后再将溶有硫酸氢氯吡格雷的良溶剂加入不良溶剂中，沉淀结晶。在中国专利CN1923835A中记载了“氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型”。其中，涉及了通过将硫酸氢氯吡格雷盐溶于甲醇和乙醇的溶液中然后加入反溶剂脂肪醚类溶剂如乙醚等混悬制得I晶型。美国专利中US2006/0047121A1记载了“一种制备I晶型氯吡格雷硫酸氢盐的新方法”，涉及将硫酸氢氯吡格雷盐溶于冰醋酸的溶液中，然后加入反溶剂脂肪醚类溶剂混悬制得I晶型。但是这种制备方法的缺点在于比反应结晶法多了抗溶剂结晶这一道工艺步骤，更为繁琐，而且乙醚属于相关法律法规所列举的管制类溶剂，存在一定的危险性。
反应结晶法是将氯吡格雷游离碱溶于结晶溶剂中，然后缓慢滴加浓硫酸，反应生产硫酸氢氯吡格雷盐后从结晶溶剂中析出。工业上采用的结晶溶剂普遍为一些酯类、醇类或者酮类溶剂。
中国专利CN102702224A公开了一种I晶型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，该方法使用异丙醇和异丙醚的混合溶剂作为结晶溶剂，通过缓慢加入浓硫酸，反应16h制取I晶型硫酸氢氯吡格雷。众所周知，异丙醚是一种危险溶剂，震摇易爆炸，使用时常须加入稳定剂，影响产品质量。
中国专利CN102014899A中使用酮和脂肪烃，优选甲基异丁基酮，正己烷和正庚烷作为结晶溶剂，在低于0℃，惰性气体保护下，缓慢加入浓硫酸，反应13h制得I晶型硫酸氢氯吡格雷。该方法工艺复杂，并需要使用惰性气体，增加了制备晶型的难度。
专利US6429210B1、WO2005/012300及CN101100471A、CN102432625A采用乙酸乙酯为溶剂来制备I晶型氯吡格雷硫酸氢盐，结晶时间均较长。而且采用单一乙酸乙酯做结晶溶剂时，首先所需溶剂量大，提高了生产成本；其次，如果搅拌不均匀或者硫酸加入速度快，体系容易形成黄色黏团，造成工艺不稳定，难于重复。
但是，有研究(Crystal Growth&Design,2017,17(11),p 6123–6131)指出，当氯吡格雷在异丙醇、丁醇、戊醇等醇类溶剂中反应结晶时，优先析出的是II晶型，不能得到硫酸氢氯吡格雷I晶型，这可能是由于氯吡格雷在醇类溶剂中溶解度较大所导致；而在酯类溶剂中析晶时，又由于氯吡格雷在酯类溶剂中溶解度过小，从而优先生成无定型态的氯吡格雷，需要一段时间的转晶才能变为I晶型，溶剂的氢键贡献能力(Hydrogen bond donorability)是产生此现象的主要影响因素。而且，由于硫酸氢氯吡格雷盐在酯类溶剂中溶解度过低，结晶速率太大，当酯类溶剂为结晶溶剂时，产物收到反应条件的强烈影响，相同的方法下微弱的改变都会导致晶型出现不可预测的变化，甚至出现树胶状的粘稠物质而无法搅拌，亦无法应用于工业生产。由此可见，大多数现有技术中从不同溶剂中制备硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法中，同种溶剂不同的实验方法会得到不同晶型，因而要求有极其精确的温度范围和精确的实验条件才能得到重复的结果。大多数方法重复性差，需要选择溶剂来优化实验条件。由于I晶型受动力控制而II晶型受热力控制，轻微的条件差异都会导致生成II晶型或者I晶型与II晶型的混合物，而不是预期的I晶型。因此，迫切需要发明出一种高效、可控、稳定的制备I晶型的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种快速、稳定的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，提高硫酸氢氯吡格雷I晶型的生产效率并改善了形貌。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，是将氯吡格雷游离碱加入醇和酯的混合溶剂中经过酸化和程序控温得到悬浊液，再经过过滤、洗涤和干燥制得I晶型硫酸氢氯吡格雷。
本发明的第一个方面提供了一种I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，包括以下步骤：
将氯吡格雷游离碱溶于醇和酯的混合溶剂中，升温至反应温度，然后滴加浓硫酸溶于醇的溶液，最后添加I晶型硫酸氢氯吡格雷晶种于上述溶液，保温反应，然后降温并保温继续反应，保温结束后抽滤，滤饼经过多次洗涤，真空烘干，得到所述I晶型硫酸氢氯吡格雷。
所述醇和酯的混合溶剂中，醇与酯的质量比为1:(0.05～20)，优选为1:(0.1～10)，更优选为1:(0.1～3)。
所述氯吡格雷游离碱溶于醇和酯的混合溶剂中的浓度为0.03～0.3g/mL，优选为0.05～0.2g/mL。
所述醇为异丙醇、仲丁醇、异丁醇、正丁醇、环己醇中的至少一种。
所述酯为C1～C5的脂肪醇和C1～C5的羧酸形成的酯，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸丙酯中的至少一种。
所述升温至反应温度的温度为20～50℃，优选为20～40℃，时间为1～48h。
所述保温反应所述浓硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为(1～1.1):1。
所述I晶型硫酸氢氯吡格雷晶种为氯吡格雷游离碱质量的1～4％。
所述保温反应的温度为20～50℃，优选为20～40℃，时间为1～48h。
所述降温并保温继续反应的温度为0～20℃，时间为1～48h。
所述烘干的温度为30～80℃，优选为50℃。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，反应条件温和、快速、稳定，所使用溶剂对人体危害小，混合溶剂安全性高、易操作，并极大的缩短了工艺时间，提高了生产效率，一定程度上改善了产品形貌，产品制备可实现工业化连续生产。
附图说明
图1为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷PXRD的谱图。
图2为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷FTIR的谱图。
图3为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷粒径分布图。
图4为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷SEM照片。
图5为实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷PXRD的谱图。
图6为实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷FTIR的谱图。
图7为实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷SEM照片。
图8为实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷粒径分布图。
图9为I晶型和II晶型硫酸氢氯吡格雷的红外光谱图。
图10为I晶型和II晶型硫酸氢氯吡格雷的XRD图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明实施例所用的氯吡格雷游离碱由对应的氯吡格雷盐制得，步骤如下：1.将氯吡格雷盐(武汉远成化工有限公司，批号985422)溶于水和乙酸乙酯的混合液中；2.添加氢氧化钠调节pH大于7；3.分层后用脱水机无水硫酸钠脱除乙酸乙酯中的水分；4.通过旋蒸除去乙酸乙酯得到氯吡格雷游离碱。
实施例1
将85g氯吡格雷游离碱溶于0.3L异丙醇和0.3L乙酸甲酯中，25℃下保温搅拌1h。将26g浓硫酸用0.3L异丙醇稀释后加入上述混合液中。之后将1～3g晶种(I晶型)用0.3L异丙醇超声分散均匀，滴入上述混合体系中。25℃下继续保温搅拌2h后，再降温至10℃继续搅拌2.5h。保温结束后抽滤，滤饼用乙酸甲酯洗涤3次，50℃真空烘干，理论得I晶型硫酸氢氯吡格雷110.5g，实际得I晶型硫酸氢氯吡格雷98g。
如图1～4所示，图1为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷PXRD的谱图，图2为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷FTIR的谱图，PXRD及FTIR谱图均可证明所得硫酸氢氯吡格雷晶型为I晶型；图3为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷粒径分布图，可看出I晶型硫酸氢氯吡格雷的粒径呈单峰分布，这说明其粒径较为均匀；图4为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷SEM照片，从SEM照片可以更直观的看出产品颗粒较大并均匀。
本发明所制备的I晶型硫酸氢氯吡格雷可以用XRD和红外光谱等方法鉴定。经XRD检测发现，本发明方法制备得到的I晶型硫酸氢氯吡格雷在2θ角为9.2°，10.9°，11.5°，13.8°存在衍射峰；经FTIR检测发现，在584cm-1，841cm-1，1067cm-1存在特征峰。因此，本发明方法制备得到的硫酸氢氯吡格雷为I晶型。
本发明方法所制备的硫酸氢氯吡格雷晶体为较为规整的球形晶体。通过常规的观测方法如光学显微镜、扫描电子显微镜等可看出。通过对形态的进一步检测发现，所述晶体的粒度分布为d(0.1)＝65.1um，d(0.5)＝79.6um，d(0.9)＝97.6um，span值为0.41，粒度分布均一，可以满足后续加工生产需求。
实施例2
将85g氯吡格雷游离碱溶于0.3L异丙醇和0.3L乙酸乙酯中，30℃下保温搅拌1h。将26g浓硫酸用0.3L异丙醇稀释后加入上述混合液中。之后将1～3g晶种(I晶型)用0.3L异丙醇超声分散均匀，滴入上述混合体系中。30℃下继续保温搅拌2h后，再降温至15℃继续搅拌3h。保温结束后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，50℃真空烘干，得I晶型硫酸氢氯吡格雷100.2g。
如图5～8所示，图5为实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷PXRD的谱图，图6为实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷FTIR的谱图，图7为实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷SEM照片，图8为实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷粒径分布图。与实施例1类似，PXRD与FTIR谱图均可以证明所得产物为I晶型硫酸氢氯吡格雷；粒径分布图和SEM图可以看出I晶型硫酸氢氯吡格雷的粒径分布均匀，但是和实施例1相比整体粒径偏小。这说明选择不同的醇或者酯为溶剂对其形貌有一定的影响。
实施例3
将82g氯吡格雷游离碱溶于0.3L异丙醇和0.3L乙酸正丁酯中，20℃下保温搅拌1h。将25g浓硫酸用0.3L异丙醇稀释后加入上述混合液中。之后将1～3g晶种(I晶型)用0.3L异丙醇超声分散均匀，滴入上述混合体系中。20℃下继续保温搅拌2h后，再降温至10℃继续搅拌2.5h。保温结束后抽滤，滤饼用乙酸正丁酯洗涤3次，50℃真空烘干，得I晶型硫酸氢氯吡格雷90g。
实施例4
将85g氯吡格雷游离碱溶于0.3L仲丁醇和0.3L乙酸甲酯中，25℃下保温搅拌1h。将25g浓硫酸用0.3L仲丁醇稀释后加入上述混合液中。之后将1～3g晶种(I晶型)用0.3L仲丁醇超声分散均匀，滴入上述混合体系中。25℃下继续保温搅拌2h后，再降温至10℃继续搅拌2.5h。保温结束后抽滤，滤饼用乙酸甲酯洗涤3次，50℃真空烘干，得I晶型硫酸氢氯吡格雷97g。
实施例5
将82g氯吡格雷游离碱溶于0.3L仲丁醇和0.3L乙酸乙酯中，30℃下保温搅拌1h。将25g浓硫酸用0.3L仲丁醇稀释后加入上述混合液中。之后将1～3g晶种(I晶型)用0.3L仲丁醇超声分散均匀，滴入上述混合体系中。30℃下继续保温搅拌2h后，再降温至15℃继续搅拌2.5h。保温结束后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，50℃真空烘干，得I晶型硫酸氢氯吡格雷96g。
实施例6
将82g氯吡格雷游离碱溶于0.3L仲丁醇和0.3L乙酸正丁酯中，20℃下保温搅拌1h。将25g浓硫酸用0.3L仲丁醇稀释后加入上述混合液中。之后将1～3g晶种(I晶型)用0.3L仲丁醇超声分散均匀，滴入上述混合体系中。20℃下继续保温搅拌2h后，再降温至10℃继续搅拌2.5h。保温结束后抽滤，滤饼用乙酸正丁酯洗涤3次，50℃真空烘干，得I晶型硫酸氢氯吡格雷95g。
实施例7
将84g氯吡格雷游离碱溶于0.3L异丁醇和0.3L乙酸甲酯中，25℃下保温搅拌1h。将25g浓硫酸用0.3L异丁醇稀释后加入上述混合液中。之后将1～3g晶种(I晶型)用0.3L异丁醇超声分散均匀，滴入上述混合体系中。25℃下继续保温搅拌2h后，再降温至15℃继续搅拌2.5h。保温结束后抽滤，滤饼用乙酸甲酯洗涤3次，50℃真空烘干，得I晶型硫酸氢氯吡格雷99g。
实施例8
将84g氯吡格雷游离碱溶于0.3L异丁醇和0.3L乙酸乙酯中，25℃下保温搅拌1h。将25g浓硫酸用0.3L异丁醇稀释后加入上述混合液中。之后将1～3g晶种(I晶型)用0.3L异丁醇超声分散均匀，滴入上述混合体系中。25℃下继续保温搅拌2h后，再降温至10℃继续搅拌2.5h。保温结束后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，50℃真空烘干，得I晶型硫酸氢氯吡格雷98g。
实施例9
将83g氯吡格雷游离碱溶于0.3L异丁醇和0.3L乙酸正丁酯中，25℃下保温搅拌1h。将25g浓硫酸用0.3L异丁醇稀释后加入上述混合液中。之后将1～3g晶种(I晶型)用0.3L异丁醇超声分散均匀，滴入上述混合体系中。25℃下继续保温搅拌2h后，再降温至10℃继续搅拌2.5h。保温结束后抽滤，滤饼用乙酸正丁酯洗涤3次，50℃真空烘干，得I晶型硫酸氢氯吡格雷94g。
实施例10～15采用与实施例1相同的溶剂、投料比及工艺操作，仅仅改变异丙醇和乙酸甲酯的溶剂配比，研究不同溶剂配比(质量比)对晶型的影响，如表1所示。
表1
编号 配比(异丙醇：乙酸甲酯) 晶型
实施例10 10:1 II型
实施例11 6:1 I/II型混晶
实施例1 0.85:1 I
实施例12 1:1 I
实施例13 1:3 I
实施例14 1:6 无定型/I型混合物
实施例15 1:10 无定型
可以看出，在其他工艺条件不变的情况下，醇和酯的配比对所得产品的晶型具有重要影响，当醇溶剂较多时，产品趋向于生成II晶型，反之，趋向于生成无定型态。
通过进一步放大研究得知，实施例1和实施例2中制备I晶型硫酸氢氯吡格雷的工艺在大规模生产时表现为实施例1一样的效果，可致对应的工艺同样适用于规模化生产。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (10)

1.一种I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将氯吡格雷游离碱溶于醇和酯的混合溶剂中，升温至反应温度，然后滴加浓硫酸溶于醇的溶液，最后添加I晶型硫酸氢氯吡格雷晶种于上述溶液，保温反应，然后降温并保温继续反应，保温结束后抽滤，滤饼经过多次洗涤，真空烘干，得到所述I晶型硫酸氢氯吡格雷。
2.根据权利要求1所述的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：所述醇和酯的混合溶剂中，醇与酯的质量比为1:(0.05～20)，优选为1:(0.1～10)，更优选为1:(0.1～3)。
3.根据权利要求1所述的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：所述氯吡格雷游离碱溶于醇和酯的混合溶剂中的浓度为0.03～0.3g/mL，优选为0.05～0.2g/mL。
4.根据权利要求1所述的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：所述醇为异丙醇、仲丁醇、异丁醇、正丁醇、环己醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：所述酯为C1～C5的脂肪醇和C1～C5的羧酸形成的酯，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸丙酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：所述升温至反应温度的温度为20～50℃，优选为20～40℃，时间为1～48h。
7.根据权利要求1所述的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：所述浓硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为(1～1.1):1。
8.根据权利要求1所述的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：所述I晶型硫酸氢氯吡格雷晶种为氯吡格雷游离碱质量的1～4％。
9.根据权利要求1所述的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：所述保温反应的温度为20～50℃，优选为20～40℃，时间为1～48h。
10.根据权利要求1所述的I晶型硫酸氢氯吡格雷的可控制备方法，其特征在于：所述降温并保温继续反应的温度为0～20℃，时间为1～48h；
所述烘干的温度为30～80℃，优选为50℃。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111662304A (zh) * 2020-06-08 2020-09-15 天津大学 一种快速制备硫酸氢氯吡格雷i晶型球形晶体的方法
CN114369100A (zh) * 2021-12-15 2022-04-19 浙江车头制药股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型i的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102702224A (zh) * 2012-06-25 2012-10-03 山东齐都药业有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN104610274A (zh) * 2013-11-05 2015-05-13 亚宝药业集团股份有限公司 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法
CN105061459A (zh) * 2015-07-21 2015-11-18 深圳信立泰药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i晶型球形结晶的制备方法
US20170037054A1 (en) * 2014-12-31 2017-02-09 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd Method For Preparing Spherical Clopidogrel Hydrogen Sulfate Polymorph I

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102702224A (zh) * 2012-06-25 2012-10-03 山东齐都药业有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN104610274A (zh) * 2013-11-05 2015-05-13 亚宝药业集团股份有限公司 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法
US20170037054A1 (en) * 2014-12-31 2017-02-09 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd Method For Preparing Spherical Clopidogrel Hydrogen Sulfate Polymorph I
CN105061459A (zh) * 2015-07-21 2015-11-18 深圳信立泰药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i晶型球形结晶的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREAS C ERIKSSON ET AL.: "Static platelet adhesion, flow cytometry and serum TXB2 levels for monitoring platelet inhibiting treatment with ASA and clopidogrel in coronary artery disease: a randomised cross-over study", 《JOURNAL OF TRANSLATIONAL MEDICINE》 *
王海洋等: "硫酸氢氯吡格雷球形结晶工艺及其生长机理", 《化工学报》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111662304A (zh) * 2020-06-08 2020-09-15 天津大学 一种快速制备硫酸氢氯吡格雷i晶型球形晶体的方法
CN114369100A (zh) * 2021-12-15 2022-04-19 浙江车头制药股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型i的制备方法

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