CN111662304A - 一种快速制备硫酸氢氯吡格雷i晶型球形晶体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种快速制备硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体的方法；将氯吡格雷碱溶解在纯溶剂A和纯溶剂B的两种混合溶剂中，得到游离碱溶液，将浓硫酸溶解在同样的混合溶剂中，得到硫酸溶液，在0～45℃的条件下，将碱溶液和硫酸溶液两溶液混合；将得到的混合溶液体系温度范围至15～45℃后，加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种，将温度降至‑10～10℃，之后搅拌、过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。本发明工艺操作简单，时间短，制备得到的球形粒子产品圆润，粒度均匀，堆密度高且流动性好；可直接进行压片，省去造粒和造粒后的干燥过程，易于商业化产业化规模的实施。
Description
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种快速制备硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体的方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(CAS:135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸盐，英文名ClopidogrelHydrogen Sulfate，化学名为：(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷为噻吩并吡啶类的血小板聚集抑制剂，主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态而引起的心脑及其它动脉的循环障碍疾病。由于氯吡格雷起效快，引起出血的危险小，毒副作用少，因此市场占有率远远高于其他药物。
硫酸氢氯吡格雷作为一个多晶型类药物，市售有Ⅰ晶型、Ⅱ晶型两种。Ⅰ晶型的稳定性低于II晶型，但溶解度和生物利用度却比Ⅱ晶型好。硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型粉体的粘性很强，使得在制剂工艺中常常会有粘滞结块的现象而致使生产无法顺利进行。因此，将Ⅰ晶型制备成流动性好的球形晶体，是解决以上问题的可行方案。
专利CN201180072203.6采用2-丁醇/环己烷体系制备球形的硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型产品，该技术将硫酸的环己烷溶液在8-10小时内缓慢滴加到格雷碱的醇溶液中，导致制备耗费时间长，工艺控制复杂。专利CN104817571A采用2-丁醇作溶剂，制备得到球形的硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型产品。该工艺总的制备时间在10小时左右。专利WO2011083955使用2-丁醇和水的混合物作溶剂，制备硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶体，但反应时间需要5～15h，且大量实验表明水的加入极易导致硫酸氢氯吡格雷I晶型成胶问题。
此外，WO2016011767Al、CN104945413A等公布的硫酸氢氯吡格雷I晶型制备方法所得到的产品为一般形态的粉体，未解决流动性问题。
由此可见，目前公开报道的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体，制备工艺时间长，因此有亚稳I晶型向稳定II晶型转变的风险。因此，寻找一种制备时间短、流动性好的硫酸氢氯吡格雷I晶型球晶仍然是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
为了克服现有产品的缺陷，填补技术空白，本发明提供了一种快速制备硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体的方法，将晶种、料液一次性混合后搅拌控温即可制备得到球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的晶体产品，工艺时间压缩在3小时以内，工艺操作简单，时间短，解决了该产品的转晶风险，得到球形晶体产品的流动性也较好。所述的球形晶体产品在XRD粉末衍射图谱在衍射角(2θ)为9.1°处有特征峰，而II晶型所具有的12.2°，12.8°，13.5°特征峰在产品中未出现，说明产品为纯I晶型。球形产品的圆形度0.5～1，粒度范围20～300微米，晶体颗粒圆润，流动性高。
本发明的技术方案如下：
一种快速制备硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体的方法，包括步骤如下：
(1)将氯吡格雷碱溶解在纯溶剂A和纯溶剂B的两种混合溶剂中，得到游离碱溶液，将浓硫酸溶解在同样的混合溶剂中，得到硫酸溶液，在0～45℃的条件下，将碱溶液和硫酸溶液两溶液混合，混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1～2:1；
(2)将步骤(1)得到的混合溶液体系温度范围至15～45℃后，加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种，将温度降至-10～10℃，之后保持温度搅拌20～120min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
所述步骤(1)中的混合溶剂为纯溶剂A和纯溶剂B；纯溶剂A和纯溶剂B是以硫酸氢氯吡格雷是否溶解界定：不溶硫酸氢氯吡格雷为溶剂A；溶解硫酸氢氯吡格雷为溶剂B。
所述的溶剂A是优选以下溶剂的任意一种：甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸异丙酯，戊醇或己醇。
所述的溶剂B是优选以下溶剂的任意一种：丙醇，丁醇，丙酮，丁酮，甲基异丁酮，乙醚，环氧丙烷，甲酸，N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。
所述的步骤(1)中游离碱溶液浓度优选为0.01g/ml～0.2g/ml。
所述的步骤(1)中硫酸溶液浓度优选为0.01g/ml～0.3g/ml。
所述的晶种优选加入质量为氯吡格雷游离碱质量的0.1～10％。
所述的优选以降温速率为0.1-1℃/min将温度降至-10～10℃。
所述的溶剂A和B的摩尔比优选为0.3～5:1。
所述的步骤(1)中碱溶液和硫酸溶液两溶液混合的后不出晶。
本发明方法制备的球形产品的特征是硫酸氢氯吡格雷纯I晶型，XRD粉末衍射图谱在衍射角(2θ)为9.1°处有特征峰，在12.2°，12.8°，13.5°处无特征峰。球形产品的圆形度0.5～1，粒度范围20～300微米。
本方法基于螺旋生长、2D成核生长、粗糙生长等晶体生长理论，综合设计和优化溶剂种类、配比以及反应和结晶温度，从而实现“一锅法”高效制备稳定纯I晶型硫酸氢氯吡格雷球形晶体。球形晶体的制备涉及到的机理复杂，影响因素众多，针对每一个物质都需要进行长期大量的实验现象总结与分析，才有望筛选到较为合适的成球条件。本专利针对氯吡格雷I晶型，通过大量测定其在纯溶剂、混合溶剂中的溶解度、介稳区、诱导期数据，建立数学模型，最终发现其有形成较宽结晶介稳区的趋势，进而可创造高过饱和度的结晶环境。基于调控过饱和度梯度，测定并计算了硫酸氢氯吡格雷I晶型晶体的生长动力学，建立其随着过饱和度升高先后经历螺旋生长、2D成核生长、粗糙生长的行为变化模式，尤其在粗糙生长区，该晶型的晶体呈快速发散状球形生长。此外，通过I晶型硫酸氢氯吡格雷与液体的界面张力，考察溶剂效应的影响。最终，选择混合溶剂作为结晶环境，通过一次性加入反应溶液，并加入晶种进一步强化调控结晶生长行为进入粗糙生长过饱和度区间，再通过适当的温度调控、悬浮操作以发挥溶剂效应，最终设计出快速制备颗粒圆润，粒度均匀，无粘冲问题的球形产品的方法。
若直接使用硫酸氢氯吡格雷碱溶解于单一溶剂中，通过冷却结晶或反应结晶的方法，则并不能快速实现成球过程。这是由于此类方法无法满足硫酸氢氯吡格雷I晶型的过饱和度快速进入粗糙生长区间，只能通过控制料液的滴加速率来缓慢生长，严重影响生产效率，甚至无法成球。本方法使用的反应结晶、特定的混合溶剂以及添加晶种是综合考虑了晶体的成核控制、粗糙生长、产品性能、工艺的可操作性、生产效率和经济效益的优化方案。
上述方法具有以下有益效果：本发明方法以一次性加入原料的方式即“一锅法”的方式在一步过程中同时进行反应、结晶、制粒过程，本方法无须添加额外的添加剂来调控晶体粒度和形态，料液一次性加入，晶种无需特殊制备，工艺流程简单，操作容易，生产时间显著缩短至3小时以内，通常为1～2小时。本发明制备得到的球形粒子产品圆润，粒度均匀，堆密度高且流动性好；产品分离速度快，且球形药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，无粘冲问题，可直接进行压片，省去造粒和造粒后的干燥过程，易于商业化产业化规模的实施。
附图说明
图1：硫酸氢氯吡格雷I晶型球晶晶体XRD粉末衍射图谱；
图2：硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体(b)与普通硫酸氢氯吡格雷I晶型粉末(a)的对比照片；
图3：实施例2硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体产品显微镜照片；
图4：实施例3硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体产品显微镜照片；
图5：实施例4硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体产品显微镜照片；
图6：实施例5硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体产品显微镜照片；
图7：实施例6硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体产品显微镜照片；
图8：实施例7硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体产品显微镜照片；
图9：实施例8硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体产品显微镜照片；
图10：实施例9硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体产品显微镜照片；
图11：实施例10硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体产品显微镜照片。
具体实施方式
实施例1
(1)将氯吡格雷碱溶解在乙酸乙酯和正丙醇的混合溶剂中，乙酸乙酯和正丙醇的摩尔比为1.9:1，得到浓度为0.06g/ml的游离碱溶液，在25℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的乙酸乙酯和正丙醇的混合溶剂中，得到浓度为0.05g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1；
(2)调整温度至30℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的1％，以降温速率为0.5℃/min将温度降至10℃，之后保持温度搅拌80min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约130min；产品平均圆型度0.8；粒度分布：D10＝58.8μm,D50＝93.2μm,D90＝142.0μm,；休止角：31.2°；堆密度：0.69g/ml。产品XRD见附图1，由此可见产品为纯I晶型。图2(a)为普通硫酸氢氯吡格雷I晶型粉末，图2(b)为实施例1产品硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体，可见本专利方法制备得到的产品形状为明显的球形。
实施例2
(1)将氯吡格雷碱溶解在乙酸丁酯和正丁醇的混合溶剂中，乙酸丁酯和正丁醇的摩尔比为5:1，得到浓度为0.01g/ml的游离碱溶液，在30℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的乙酸丁酯和正丁醇的混合溶剂中，得到浓度为0.3g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1.4:1；
(2)调整温度至35℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的0.1％，以降温速率为0.5℃/min将温度降至0℃，之后保持温度搅拌40min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约120min；产品平均圆型度0.8；粒度分布：D10＝60.7μm,D50＝92.1μm,D90＝130.3μm,；休止角：33.7°；堆密度：0.67g/ml。产品为纯I晶型，形状见图3，为明显的球形。
实施例3
(1)将氯吡格雷碱溶解在乙酸异丙酯和丁酮的混合溶剂中，乙酸异丙酯和丁酮的摩尔比为1.3:1，得到浓度为0.1g/ml的游离碱溶液，在45℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的乙酸异丙酯和丁酮的混合溶剂中，得到浓度为0.08g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为2:1；
(2)调整温度至40℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的4％，以降温速率为1℃/min将温度降至-10℃，之后保持温度搅拌120min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约180min；产品平均圆型度0.7；粒度分布：D10＝31.1m,D50＝92.2μm,D90＝163.3μm,；休止角：36.1°；堆密度：0.67g/ml。产品为纯I晶型，形状见图4，为明显的球形。
实施例4
(1)将氯吡格雷碱溶解在正戊醇和异丙醇的混合溶剂中，正戊醇和异丙醇的摩尔比为2.8:1，得到浓度为0.2g/ml的游离碱溶液，在25℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的正戊醇和异丙醇的混合溶剂中，得到浓度为0.02g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1；
(2)调整温度至20℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的5％，以降温速率为0.2℃/min将温度降至10℃，之后保持温度搅拌90min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约150min；产品平均圆型度0.8；粒度分布：D10＝49.8μm,D50＝74.6μm,D90＝121.2μm,；休止角：34.1°；堆密度：0.67g/ml。产品为纯I晶型，形状见图5，为明显的球形。
实施例5
(1)将氯吡格雷碱溶解在乙酸甲酯和甲基异丁酮的混合溶剂中，乙酸甲酯和甲基异丁酮的摩尔比为3.2:1，得到浓度为0.2g/ml的游离碱溶液，在45℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的乙酸甲酯和甲基异丁酮的混合溶剂中，得到浓度为0.3g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为2:1；
(2)保持温度在45℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的10％，以降温速率为0.8℃/min将温度降至10℃，之后保持温度搅拌20min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约70min；产品平均圆型度0.6；粒度分布：D10＝48.4μm,D50＝100.2μm,D90＝162.6μm,；休止角：36.2°；堆密度：0.65g/ml。产品为纯I晶型，形状见图6，为明显的球形。
实施例6
(1)将氯吡格雷碱溶解在正己醇和丙酮的混合溶剂中，正己醇和丙酮的摩尔比为0.34:1，得到浓度为0.01g/ml的游离碱溶液，在20℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的正己醇和丙酮混合溶剂中，得到浓度为0.1g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1.5:1；
(2)调整温度至15℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的10％，以降温速率为0.1℃/min将温度降至10℃，之后保持温度搅拌60min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约120min；产品平均圆型度0.8；粒度分布：D10＝36.2μm,D50＝54.1μm,D90＝101.5μm,；休止角：30.7°；堆密度：0.66g/ml。产品为纯I晶型，形状见图7，为明显的球形。
实施例7
(1)将氯吡格雷碱溶解在甲酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，甲酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为0.3:1，得到浓度为0.2g/ml的游离碱溶液，在20℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的甲酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂中，得到浓度为0.15g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1.4:1；
(2)调整温度至15℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的2％，以降温速率为0.1℃/min将温度降至10℃，之后保持温度搅拌20min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约70min；产品平均圆型度0.8；粒度分布：D10＝36.2μm,D50＝52.3μm,D90＝161.5μm,；休止角：33.5°；堆密度：0.64g/ml。产品为纯I晶型，形状见图8，为明显的球形。
实施例8
(1)将氯吡格雷碱溶解在乙酸异丙酯和的N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为0.8:1，得到浓度为0.06g/ml的游离碱溶液，在25℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得到浓度为0.01g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1.5:1；
(2)保持温度在25℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的2％，以降温速率为0.5℃/min将温度降至-10℃，之后保持温度搅拌40min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约110min；产品平均圆型度0.7；粒度分布：D10＝33.2μm,D50＝64.1μm,D90＝122.5μm,；休止角：30.9°；堆密度：0.62g/ml。产品为纯I晶型，形状见图9，为明显的球形。
实施例9
(1)将氯吡格雷碱溶解正戊醇和环氧乙烷的混合溶剂中，正戊醇和环氧乙烷的摩尔比为0.6:1，得到浓度为0.06g/ml的游离碱溶液，在30℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的正戊醇和环氧乙烷混合溶剂中，得到浓度为0.06g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1.1:1；
(2)保持温度在30℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的1％，以降温速率为0.5℃/min将温度降至5℃，之后保持温度搅拌50min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约100min；产品平均圆型度0.7；粒度分布：D10＝31.2μm,D50＝64.1μm,D90＝112.5μm,；休止角：32.6°；堆密度：0.62g/ml。产品为纯I晶型，形状见图10，为明显的球形。
实施例10
(1)将氯吡格雷碱溶解在正辛醇和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，正辛醇和N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为2:1，得到浓度为0.04g/ml的游离碱溶液，在30℃的条件下，将浓硫酸溶解在同样的正辛醇和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂中，得到浓度为0.02g/ml的硫酸溶液，将两溶液混合，并保证混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1.3:1；
(2)保持温度30℃，加入硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型晶种，晶种质量为氯吡格雷游离碱的5％，以降温速率为0.2℃/min将温度降至10℃，之后保持温度搅拌30min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
该实施例总耗时约130min；产品平均圆型度0.8；粒度分布：D10＝38.4μm,D50＝58.6μm,D90＝103.2μm,；休止角：30.8°；堆密度：0.65g/ml。产品为纯I晶型，形状见图11，为明显的球形。
本发明公开和提出的球形硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型及制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变溶剂种类、溶剂配比等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种快速制备硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体的方法，其特征是包括步骤如下：
(1)将氯吡格雷碱溶解在纯溶剂A和纯溶剂B的两种混合溶剂中，得到游离碱溶液，将浓硫酸溶解在同样的混合溶剂中，得到硫酸溶液，在0～45℃的条件下，将碱溶液和硫酸溶液两溶液混合，混合的硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1～2:1；
(2)将步骤(1)得到的混合溶液体系调整温度范围至15～45℃后，加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种，将温度降至-10～10℃，之后保持温度搅拌20～120min；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(1)中的混合溶剂为纯溶剂A纯溶剂B；纯溶剂A和纯溶剂B是以硫酸氢氯吡格雷是否溶解界定：硫酸氢氯吡格雷不溶溶剂为溶剂A；溶解硫酸氢氯吡格雷溶剂为B。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是溶剂A是以下溶剂的任意一种：甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸异丙酯，戊醇或己醇。
4.如权利要求2所述的方法，其特征是溶剂B是以下溶剂的任意一种：丙醇，丁醇，丙酮，丁酮，甲基异丁酮，乙醚，环氧丙烷，甲酸，N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(1)中游离碱溶液浓度为0.01g/ml～0.2g/ml。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(1)中硫酸溶液浓度为0.01g/ml～0.3g/ml。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是晶种加入质量为氯吡格雷游离碱质量的0.1～10％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是以降温速率为0.1-1℃/min将温度降至-10～10℃。
9.如权利要求2所述的方法，其特征是溶剂A和溶剂B的摩尔比为0.3～5:1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(1)中碱溶液和硫酸溶液两溶液混合的后不出晶。
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| CN103408567A (zh) * | 2013-07-18 | 2013-11-27 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型ⅰ的方法 |
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2020
- 2020-06-08 CN CN202010514800.0A patent/CN111662304B/zh active Active
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
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| CN114369100A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-04-19 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型i的制备方法 |
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