CN114504580B - 一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法，包括如下步骤：按小试实验确定的重量配比称取熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅，置于放大后的设备中进行湿法混合制粒，湿法混合制粒过程中根据弗洛德数及制粒锅直径、制粒锅高度的变化对小试实验确定的搅拌速度进行放大换算，使放大后的搅拌速度控制在(ω2±2)～(ω2′±2)，其余参数与放大前设备参数保持一致；继续加入硬脂酸镁进行总混，然后制成制剂。该方法计算简单，操作方便，在将小试确定参数放大进行大批量湿法制粒过程中能有效地避免物料发生过度制粒的风险，并能保持物料在粉体特性和制剂溶出方面的一致性，降低生产失败的风险。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法。
背景技术
熊去氧胆酸(ursodeoxychlic acid，UDCA)是一种亲水性胆汁酸，具有促使胆汁分泌，抑制肝细胞凋亡，免疫调节和细胞保护、减少疏水性胆汁酸毒性的作用，能降低膜的极性，稳定细胞膜。最早由日本科学家在1927年从中国熊的胆汁内分离出来，并命名为熊去氧胆酸。
美国FDA最早于1987年12月批准了熊去氧胆酸胶囊(150mg和300mg)的上市申请，又于1997年10月批准了熊去氧胆酸片(250mg和500mg)的上市申请。国内批准的熊去氧胆酸胶囊由德国生产，规格为250mg，与美国获批胶囊规格不同，根据EMC公布说明书，德国产熊去氧胆酸胶囊应为2004年获批上市。
原研以及国内制备熊去氧胆酸胶囊的工艺大都是湿法制粒技术(湿法制粒机或者一步制粒机制备)，但据目前所检索到的专利和文献来看，均未对湿法制粒工艺部分内容进行详细描述。而本发明人研究发现，按小试实验确定的处方配制的熊去氧胆酸混合物料进润湿后黏性较大，容易在制粒过程中发生过度制粒的情况，导致制粒失败。因此针对熊去氧胆酸在湿法制粒过程中易发生过度制粒的特点，对湿法制粒工艺进行研究，并可用于相似制剂的生产工艺中。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法。
按小试实验确定的处方配制的熊去氧胆酸混合物料经黏合剂润湿后黏性较大，传统工艺在批量放大生产的过程中一般习惯只根据弗洛德数Fr＝r×ω2/g(r为制粒锅半径，ω为搅拌速度)对搅拌速度进行直接换算，但对于熊去氧胆酸相似的产品或形状发生变化的设备，只采用弗洛德数公式不适用，生产过程中易发生过度制粒的问题，导致制剂溶出严重偏慢，达不到预期效果。
为解决上述技术问题，本发明采用弗洛德数公式结合设备的内径和高度进行计算，可以有效地解决设备放大过程中出现过度制粒的问题，并能在粉体及制剂溶出方面基本保持一致，具体提出的技术方案为：
一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法，包括如下步骤：
(1)按小试实验确定的重量配比称取所述熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅，置于放大后的设备中进行湿法混合制粒，湿法混合制粒过程中根据弗洛德数Fr(Fr＝r×ω2/g)及制粒锅直径、制粒锅高度的变化对小试实验确定(放大前)的搅拌速度进行放大换算，使放大后的搅拌速度控制在(ω2±2)～(ω2′±2)，其余参数与放大前设备参数保持一致；
计算公式如下：
①r1×ω1 2/g×d1 2/h1 2＝r2×ω2′2/g×d2 2/h2 2，即：
②r1×ω1 2/g×d1/h1＝r2×ω2′2/g×d2/h2，即：
其中：
ω1：表示放大前的搅拌速度；
ω2：表示按第①公式换算后的放大搅拌速度下限值；
ω2′：表示按第②公式换算后的放大搅拌速度上限值；
r1：表示放大前制粒锅半径；
r2：表示放大后制粒锅半径；
d1：表示放大前制粒锅内径；
d2：表示放大后制粒锅内径；
h1：表示放大前制粒锅底部垂直距离高度；
h2：表示放大后制粒锅底部垂直距离高度；
g：重力常数。
采用弗洛德数公式结合设备的内径和高度(考虑设备形变)的形式进行放大搅拌速度换算，可以有效地解决设备放大过程中出现过度制粒的问题，其粉体特性与制剂溶出和放大前小试的粉体特性及制剂溶出基本可以保持一致。
(2)继续加入硬脂酸镁进行总混，然后制成制剂。
上述的制备方法，优选的，所述湿法混合制粒是将熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅混合后加黏合剂搅拌，然后进行制粒搅拌，加黏合剂搅拌与制粒搅拌速度均控制在(ω2±2)～(ω2′±2)。
更优选的，所述黏合剂由玉米淀粉总质量的10～13％加水混合后经过煮沸法制备得到。
优选的，在步骤(1)中，放大后的搅拌速度控制在ω2～ω2′。
优选的，在步骤(2)中，总混后进行胶囊填充制成胶囊制剂。
优选的，所述熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁的质量份数如下：熊去氧胆酸70-80重量份、玉米淀粉20-30重量份、胶态二氧化硅1-2重量份、硬脂酸镁0.5-1重量份。
优选的，所述熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁的质量份数如下：熊去氧胆酸75.76重量份、玉米淀粉22.12重量份、胶态二氧化硅1.52重量份、硬脂酸镁0.61重量份。
熊去氧胆作为活性成分，是最主要的组分；玉米淀粉作为崩解剂、黏合剂，一部分配制成黏合剂，另一部分直接加入与其余物料混合；胶态二氧化硅和硬脂酸镁分别作为助流剂和润滑剂，有利于制粒。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的方法，计算简单，操作方便，在将小试确定参数放大进行大批量湿法制粒过程中能有效地避免物料发生过度制粒的风险，并能保持物料在粉体特性和制剂溶出方面的一致性，降低生产失败的风险。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是熊去氧胆酸胶囊于pH7.5介质中溶出曲线。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
以下实施例1-实施例6的制剂配方：熊去氧胆酸75.76重量份、玉米淀粉22.12重量份、胶态二氧化硅1.52重量份、硬脂酸镁0.61重量份；其中，玉米淀粉总重量的10％加水混合后经过煮沸法制备成浆(黏合剂)，其余玉米淀粉与熊去氧胆酸、胶态二氧化硅混合。
下述实施例中，实施例1到实施例6的物料批量与制粒锅的体积近似等倍放大。小试(放大前)的搅拌速度需要根据物料性状、粉体特性、溶出度确定：湿法制粒后物料性状达到“粉末状颗粒，无大团粒或团块”，粉体特性数据在表3中实施例1数据基础上上下浮动±5％以内，溶出度数据在表4中实施例1数据基础上上下浮动±5％以内即可。例如，试验标明，对于熊去氧胆酸制剂的制备工艺，在制粒锅体积为1.8～2.2L、内径14～16cm、高度5～6cm的情形下，加浆搅拌速度可大概设置在520～580rpm，制粒搅拌速度可大概设置在280～320rpm。
本发明主要是在小试完成之后进行的放大技术的改进。
实施例1(小试1)：
制成700粒，每粒重330mg。
工艺如下：
湿法制粒：按照表1参数，加浆搅拌5min，制粒搅拌3min。
然后通过湿整粒、干燥、干整粒、总混和胶囊填充完成制剂制备。
实施例2(放大1)：
制成1400粒，每粒重330mg。
工艺如下：
湿法制粒：按照表1参数，加浆搅拌5min，制粒搅拌3min。
然后通过湿整粒、干燥、干整粒、总混和胶囊填充完成制剂制备。
实施例3(放大2)：
制成1400粒，每粒重330mg。
工艺如下：
湿法制粒：按照表1参数，加浆搅拌5min，制粒搅拌3min。
然后通过湿整粒、干燥、干整粒、总混和胶囊填充完成制剂制备。
实施例4(放大3)：
制成2800粒，每粒重330mg。
工艺如下：
湿法制粒：按照表1参数，加浆搅拌5min，制粒搅拌3min。
然后通过湿整粒、干燥、干整粒、总混和胶囊填充完成制剂制备。
实施例5(放大4)：
制成2800粒，每粒重330mg。
工艺如下：
湿法制粒：按照表1参数，加浆搅拌5min，制粒搅拌3min。
然后通过湿整粒、干燥、干整粒、总混和胶囊填充完成制剂制备。
实施例6(放大5)：
制成105000粒，每粒重330mg。
工艺如下：
湿法制粒：按照表1参数，加浆搅拌5min，制粒搅拌3min。然后通过湿整粒、干燥、干整粒、总混和胶囊填充完成制剂制备。
表1：实施例1-实施例6的参数设置
效果实验1：
实施例1～6在湿法制粒过程中的物料性状，结果如表2：
表2：实施例1～6在湿法制粒过程中的物料性状
结果分析：实施例1与实施例3～6湿法制粒后，物料性状基本一致，而实施例2的物料在经湿法制粒后，出现过度制粒现象。
效果实验2：
通过粉体特性测试仪分别对实施例1～6进行休止角、堆密度、振实密度、压缩度以及60目以下细粉的数量占比等项目进行检测，结果如表3：
表3：实施例1～6通过粉体特性测试仪的检测结果
结果分析：实施例1与实施例3～6在粉体特性上无明显差异，基本保持一致；而实施例2的颗粒休止角略有增加、颗粒压缩度减小，60目以下的细粉减小，与其他实施例存在差异。
效果实验3：
分别对实施例1～6制剂的溶出度进行检测，并以实施例1(小试1)溶出为参照进行F2值计算，比较各溶出曲线的相似度，其结果如表4和图1：
表4：实施例1～6制剂的溶出度检测结果
结果分析：实施例1与实施例3～6在溶出上无明显差异，溶出曲线均相似；而实施例2的溶出速度偏慢，与其他实施例的溶出曲线不相似。
Claims (5)
1.一种大批量制备熊去氧胆酸制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）按小试实验确定的重量配比称取熊去氧胆酸、玉米淀粉和胶态二氧化硅，置于放大后的设备中进行湿法混合制粒，湿法混合制粒过程中根据弗洛德数及制粒锅直径和制粒锅高度的变化对小试实验确定的搅拌速度进行放大换算，使放大后的搅拌速度控制在ω2~ω2′，其余参数与放大前设备参数保持一致；
其中，ω2=ω1* */>，ω2′=ω1*/>；
ω1：表示放大前的搅拌速度；
ω2：表示换算后的放大搅拌速度下限值；
ω2′：表示换算后的放大搅拌速度上限值；
r1：表示放大前制粒锅半径；
r2：表示放大后制粒锅半径；
d1：表示放大前制粒锅内径；
d2：表示放大后制粒锅内径；
h1：表示放大前制粒锅底部垂直距离高度；
h2：表示放大后制粒锅底部垂直距离高度；
（2）继续加入硬脂酸镁进行总混，然后制成制剂；
所述熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁的质量份数如下：熊去氧胆酸70-80重量份、玉米淀粉20-30重量份、胶态二氧化硅1-2重量份和硬脂酸镁0.5-1重量份。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述湿法混合制粒是将熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅混合后加黏合剂搅拌，然后进行制粒搅拌，加黏合剂搅拌与制粒搅拌速度均控制在ω2~ω2′。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述黏合剂由玉米淀粉总质量的10~13%加水混合后经过煮沸法制备得到。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，总混后进行胶囊填充制成胶囊制剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述熊去氧胆酸、玉米淀粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁的质量份数如下：熊去氧胆酸75.76重量份、玉米淀粉22.12重量份、胶态二氧化硅1.52重量份和硬脂酸镁0.61重量份。
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