CN109956860A - 一种布洛芬球形晶体的制备方法 - Google Patents

一种布洛芬球形晶体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种布洛芬球形晶体的制备方法。在75～85℃下，配制布洛芬浓度为0.01～0.25g/mL的布洛芬‑水混合溶液；维持搅拌至溶液发生液液相分离；将溶液骤冷至1～30℃，持续搅拌至出晶；加入质量分数为0.02％～0.53％的表面活性剂(基于布洛芬‑水混合溶液的质量)，保持搅拌0.5～5h，使晶体聚结成球。过滤、洗涤、干燥，得到布洛芬球形晶体。所述结晶过程原料单一，溶剂只涉及到水，绿色环保，工艺简单。球晶产品颗粒粒径可通过搅拌速率有效调节，产品的平均粒径500～1000微米左右；晶体颗粒圆润，流动性高，休止角在29°～31°之间，振实密度为0.47～0.55g/cm3。

Description

一种布洛芬球形晶体的制备方法
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种布洛芬球形晶体的制备方法。
背景技术
布洛芬(CAS：15687-27-1)，化学名称2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，别名拔怒风，异丁苯丙酸。布洛芬是临床上广泛应用的一种非甾体抗炎药，有超过50年的使用历史。英文名称为Ibuprofen，分子式C13H18O2，分子量206.28，通常为白色结晶性粉末，熔点为75℃-77℃。不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂。主要用于扭挫伤、劳损、头疼、腰疼、术后疼痛等止痛消炎的作用。该药品自80年代以来相继被美国，英国，欧盟，日本等国药典收录。布洛芬的各种制剂在世界各国几乎都进入了OTC用药范围，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。
不同的制剂对布洛芬原料药的晶习和粒径大小有着不同的要求，比如制备布洛芬缓释制剂时往往需要微晶习的原料药，而用于直接压片或胶囊灌装的布洛芬原料药往往需要大粒径的产品。例如，专利CN102320954A提出一种程序升温再降温的结晶方式，制备出了250μm-450μm的布洛芬大晶体，可用于直接压片或胶囊灌装。
由于球形药物晶体的高流动性，稳定性，颗粒均匀性和良好的包衣和压片性能，布洛芬的球晶丸剂制备一直是研究的热点。例如，专利CN101467989和CN104940144A分别提到了一种利用空白丸芯包覆布洛芬以制备布洛芬微丸制剂的方法，但是此方法必须需要加入空白丸芯才能得到丸制剂。专利CN105963259A提到一种利用常压过滤方法制备布洛芬微球的方法，这种方法不是通过结晶方式直接制备微球，而是用过滤的方式，对溶液过滤时机，过滤时间以及过滤速率等要求较高，且过滤过程无法避免布洛芬粒状熔体之间的黏连，导致晶体聚结严重，且球形度低。
因此，寻找一种晶体颗粒均匀、流动性好并且可实现工业化的布洛芬球晶制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
为了克服现有布洛芬产品制备方法的缺陷，本发明提供了一种利用液液相分离制备布洛芬球晶的方法，制备得到球形布洛芬晶体产品颗粒紧实，产品不聚结，流动性好，工艺简单，绿色环保。
本发明的技术方案如下：
(1)在75～85℃下，配制布洛芬浓度为0.01～0.25g/mL的布洛芬-水溶液；搅拌至发生液液相分离且使布洛芬液滴分散在水中；
(2)将溶液降温至1～30℃后，持续搅拌至出晶；加入表面活性剂，继续搅拌0.5～5h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到布洛芬球形晶体。
所述步骤(2)中降温速率为40℃～50℃/10min。
所述步骤(2)中表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种，表面活性剂添加量为所述步骤(1)中布洛芬-水混合溶液质量的0.02％～0.53％。
所述步骤(2)中球体粒径可以通过改变搅拌速率来调节：搅拌速率加大，形成的L-薄荷醇液滴尺寸较小，相对应可以得到粒径小的球形产品。如对于150mL体积的溶液，搅拌速率保持在250～600rpm之间，布洛芬产品晶体平均粒径在500～1000微米左右；随着结晶溶液体积的增大，对应搅拌速率范围也应该增大以保证布洛芬以液滴形式均匀分散在水中。
所述步骤(3)中的洗涤为利用水进行洗涤。
所述步骤(3)中的干燥条件为常压，温度30～50℃，干燥时间12～48h。
所述布洛芬球形产品晶体为稳定的晶型，如图1所示。
所述布洛芬球形产品晶体颗粒圆润，如图2所示，流动性高，休止角在29°～31°之间，振实密度为0.47～0.55g/cm3。
由于布洛芬的低熔点以及在水中的低溶解性，75～85℃下，浓度为0.01～0.25g/mL的布洛芬-水溶液可发生液液相分离现象(即静止条件下液态布洛芬和水产生分层现象)。然后通过施加适当速率的搅拌并加入适量的表面活性剂，布洛芬以液滴形式稳定且均匀地分散在水中，为布洛芬的结晶提供了液滴微环境。在快速冷却条件下，液滴中布洛芬迅速结晶并聚结成球，最终得到颗粒紧实的球形布洛芬产品。
上述方法中，所述方法具有以下有益效果：
1.本方法有效地创造了布洛芬成核及生长的球形液滴环境，工艺简单且效率高。
2.本方法通过加入表面活性剂使得布洛芬液滴稳定且均匀地分散在水中，有效防止了布洛芬液滴之间的聚结，从而制备出产品不聚结，流动性好的球形粒子。
3.本方法所得球形产品具有较优的填充性，压缩成形性，稳定性，可直接进行压片，大大降低工业化成本。
4.本方法整个工艺过程仅使用水作为溶剂，原料单一，绿色环保，工艺简单，可实现工业化且经济投入低。
附图说明
图1：布洛芬球形粒子XRD粉末衍射图谱；
图2：布洛芬球形粒子照片图(1刻度为1mm)。
具体实施方式
实施例1：
(1)在75℃下，配制0.01g/mL的布洛芬-水的混合溶液150mL，搅拌至发生液液相分离且布洛芬液滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以50℃/10min的降温速率降温至1℃，维持搅拌速率600rpm至出晶，加入表面活性剂硬脂酸钠0.02％(基于布洛芬-水混合溶液的质量)。持续搅拌0.5h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压30℃条件下干燥12h后，得布洛芬球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为500微米，休止角为29°，振实密度为0.47g/cm3。
实施例2：
(1)在80℃下，配制0.10g/mL的布洛芬-水的混合溶液150mL，搅拌至发生液液相分离且布洛芬液滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以45℃/10min的降温速率降温至5℃，维持搅拌速率450rpm至出晶，加入表面活性剂六偏磷酸钠0.15％(基于布洛芬-水混合溶液的质量)。持续搅拌2h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压40℃条件下干燥24h后，得布洛芬球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为700微米，休止角为29°，振实密度为0.55g/cm3。
实施例3：
(1)在85℃下，配制0.15g/mL的布洛芬-水的混合溶液150mL，搅拌至发生液液相分离且布洛芬液滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以40℃/10min的降温速率降温至20℃，维持搅拌速率300rpm至出晶，加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠0.40％(基于布洛芬-水混合溶液的质量)。持续搅拌3h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥36h后，得布洛芬球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为800微米，休止角为30°，振实密度为0.50g/cm3。
实施例4：
(1)在85℃下，配制0.25g/mL的L-薄荷醇-水的混合溶液150mL，搅拌至发生液液相分离且布洛芬液滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以40℃/10min的降温速率降温至30℃，维持搅拌速率250rpm至出晶，加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.53％(基于布洛芬-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥48h后，得布洛芬球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为1000微米，休止角为31°，振实密度为0.51g/cm3。
本发明公开和提出的一种布洛芬球形晶体的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变液液相分离温度、布洛芬浓度、降温终点温度，表面活性剂种类等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (6)

1.一种布洛芬球形晶体的制备方法，其特征是包含如下步骤：
(1)在75～85℃下，配制布洛芬浓度为0.01～0.25g/mL的布洛芬-水溶液；搅拌至发生液液相分离且使布洛芬液滴分散在水中；
(2)将步骤(1)中溶液降温至1～30℃后，持续搅拌至出晶；加入表面活性剂，继续搅拌0.5～5h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到布洛芬球形晶体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(2)中降温降温速率为40℃～50℃/10min。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(2)中表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(2)中表面活性剂添加量为布洛芬-水混合溶液质量分数的0.02％～0.53％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(3)中的洗涤为利用水进行洗涤。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(3)中的干燥条件为常压，温度30～50℃，干燥时间12～48h。
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