CN112999168A - 一种维生素d3无定形球形颗粒制备方法 - Google Patents

一种维生素d3无定形球形颗粒制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种维生素D3无定形球形颗粒制备方法。在80～90℃下，配制维生素D3浓度为0.005～0.025g/mL的维生素D3‑水混合溶液；维持搅拌至溶液发生液液相分离；将溶液骤冷至1～15℃，持续搅拌至出现固体微粒；加入质量分数为0.02％～0.40％的表面活性剂(基于维生素D3‑水混合溶液的质量)，保持搅拌0.5～5h，使微粒聚结成球，得到维生素D3无定形球形颗粒。所述制备过程原料单一，溶剂只涉及到水，绿色环保，工艺简单。球形产品以无定形的形式存在，相较晶体产品在溶解度和生物利用度上均有提升；其颗粒的粒径可通过搅拌速率有效调节，产品的平均粒径500～2000微米左右；产品颗粒圆润，流动性高，休止角在19°～25°之间，振实密度为0.47～0.55g/cm3。

Description

一种维生素D3无定形球形颗粒制备方法
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种维生素D3无定形球形颗粒制备方法。
背景技术
维生素D3(CAS：67-97-0)，化学名称9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3beta-醇，别名胆钙化醇，活化7-去氢胆固醇。维生素D3是一种具有抗佝偻活性的药物，其被广泛认为是一种重要的调节钙、磷代谢的物质。英文名称为Vitamin D3，分子式C27H44O，分子量384.64，通常为白色柱状结晶或结晶性粉末，无臭无味，耐热性好，但对光不稳定，在空气中易氧化，熔点为83℃-86℃。极易溶于氯仿，易溶于乙醇、乙醚、环己烷和丙酮，不溶于水。维生素D3目前普遍认为是一种前类固醇激素，该激素经过人体内代谢转化成为活性维生素D3后，进入人体细胞，与维生素D受体结合并激活基因转录，通过基因调节方式发挥其生物学作用，传统研究认为维生素D3的作用主要是促进小肠对钙、磷元素的吸收，升高血液中钙、磷的浓度，另外还可以促使肾小管对钙磷的重吸收，调节人体内钙磷的代谢平衡，但随着研究的深入，发现维生素D受体能在人体内多个组织器官内表达，现有已知的包括人体肠道、胰腺、骨骼、肾脏以及一些免疫细胞等。因此维生素D3在之治疗佝偻病、癌症、糖尿病、肾病以及免疫系统疾病等方面有着十分重要的应用。
在制药领域中，不同的制剂方式对维生素D3原料药的晶体形态和粒径大小有着不同的要求，例如制备缓释制剂时往往需要微小晶习的原料药，而用于直接压片或胶囊灌装的原料药往往需要大粒径、形态均一且粉体性能好的产品。由于球形药物颗粒的高流动性，稳定性，颗粒均匀性和良好的包衣和压片性能，维生素D3的球形颗粒制备一直是研究的热点。CN2020104783839提出了一种维生素D3微胶囊生产中的喷雾造粒干燥联用装置的设计，可以有效减少现有维生素D3微胶囊生产存在的颗粒粘连、粒径分布不均及干燥不均匀等问题，但是其仍存在操作复杂和设备成本高的问题。维生素D3虽然是用于治疗佝偻病及骨质软化病的首选药物，但由于脂溶性的特性，导致其溶解度和生物利用度都十分低，影响了其临床的应用。目前许多研究都在针对维生素D3的生物药剂学和药代动力学特点开发新型制剂来提高其溶解度。CN2016111467929提出了一种维生素D3软胶囊及其制备的方法，通过避免维生素D3经过胃部时受到胃酸的破坏来提高其溶出度，但是其工艺复杂而且不能从本质上解决维生素D3溶解度低的问题。
因此，寻找一种高效绿色、颗粒均匀、流动性好、生物利用度高并且可实现工业化的维生素D3球形颗粒制备方法仍然是现有技术未解决的难题。
发明内容
为了克服现有维生素D3产品制备方法的缺陷，本发明提供了一种利用液液相分离制备维生素D3无定形球形颗粒的方法，制备得到产品颗粒紧实，产品不聚结，流动性好，工艺简单，绿色环保，生物利用度高。
本发明的技术方案如下：
(1)在80～90℃(例如80℃、82℃、85℃、88℃、90℃等)下，配制维生素D3浓度为0.005～0.025g/mL(例如0.005g/mL、0.006g/mL、0.007g/mL、0.008g/mL、0.009g/mL、0.01g/mL、0.012g/mL、0.014g/mL、0.016g/mL、0.018g/mL、0.02g/mL、0.025g/mL等)的维生素D3-水溶液；搅拌至发生液液相分离且使维生素D3油滴分散在水中；
(2)将溶液降温至1～15℃(例如1℃、3℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃等)，并持续搅拌至出现固体微粒；加入表面活性剂，继续搅拌0.5～5h(例如0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h等)，使固体微粒聚结成紧实球体，得到维生素D3无定形球形颗粒。
所述步骤(2)中降温速率为2℃～8℃/min(例如2℃/min、3℃/min、4℃/min、5℃/min、6℃/min、7℃/min、8℃/min等)。当降温结晶的速率小于本发明限定的范围时，会导致油滴内晶体成核速率降低，产品为颗粒粒度不均匀的不规则团聚物。
所述步骤(2)中表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种或两种的组合，表面活性剂添加量为所述步骤(1)中维生素D3-水混合溶液质量的0.02％～0.40％(例如0.02％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％等)。当表面活性剂的添加量不在本发明限定的范围之内时，会导致油滴分散不均匀，颗粒形貌不规则，产品过滤清洗的难度增加。
所述步骤(2)中球体粒径可以通过改变搅拌速率来调节：搅拌速率加大，形成的维生素D3油滴尺寸较小，相对应可以得到粒径小的球形产品。当单位体积的搅拌功率保持在0.523～3.797kW/m3之间时(例如0.523kW/m3、0.55kW/m3、0.6kW/m3、0.65kW/m3、0.7kW/m3、0.75kW/m3、0.8kW/m3、0.85kW/m3、0.9kW/m3、0.95kW/m3、0.989kW/m3、1.238kW/m3、1.298kW/m3、1.4kW/m3、1.665kW/m3、1.8kW/m3、2.0kW/m3、2.2kW/m3、2.4kW/m3、2.6kW/m3、2.8kW/m3、3.0kW/m3、3.2kW/m3、3.4kW/m3、3.6kW/m3、3.797kW/m3等)，维生素D3无定形球形颗粒平均粒径在500～2000微米左右(例如500微米、550微米、600微米、650微米、700微米、750微米、800微米、850微米、900微米、950微米、1000微米、1100微米、1200微米、1300微米、1400微米、1500微米、1600微米、1700微米、1800微米、1900微米、2000微米等)。随着结晶溶液体积的增大，对应搅拌速率范围也应该增大以保证维生素D3以油滴形式均匀分散在水中。当单位体积的搅拌功率不在本发明限定的范围之内，则会导致产品粒度不均一，球形度差，颗粒间的黏附现象加剧。
所述制备方法还包括将加入表面活性剂后搅拌得到的物质依次进行固液分离、清洗以及干燥。
所述固液分离的方式为过滤。
所述清洗是用水清洗3-5次。
所述干燥条件为常压，温度25～55℃(例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃等)，干燥时间12～48h(例如12h、20h、24h、36h、40h、48h等)。
所述维生素D3球形产品形式为无定形，通过静态法(将过量的产品加入100mL去离子水中，充分搅拌24h以保证体系达到热力学平衡状态，沉降30min后取上清液5mL，通过高效液相色谱分析其含量，型号Waters e-2695,waters,America，相关测定的标准依照《中国药典》(2015)的方法进行测定)测定维生素D3球形无定形颗粒25℃下在水中的溶解度约为0.016×10-3g/g，相较其晶体产品提升了约20％。
所述维生素D3球形产品颗粒圆润，流动性高，休止角在19°～25°之间(例如19°、20°、21°、22°、23°、24°、25°等)，休止角的测试标准为GB/T11986-1989，振实密度为0.47～0.55g/cm3(例如0.47g/cm3、0.48g/cm3、0.49g/cm3、0.50g/cm3、0.51g/cm3、0.52g/cm3、0.53g/cm3、0.54g/cm3、0.55g/cm3等)，振实密度的测试标准为GB/T 5162-2006。
由于维生素D3的低熔点以及在水中的低溶解性，80～90℃下，浓度为0.005～0.025g/mL的维生素D3-水溶液可发生液液相分离现象(即静止条件下溶液中根据维生素D3和水含量的不同发生了分相，其中富含维生素D3为富溶质相，水分含量较多的一方为富溶剂相)。油析现象是一种特殊的液液相分离现象，在结晶过程中油析现象的发生一般会对产品质量造成影响，部分研究表明油析会使晶体包藏杂质，进而降低产品纯度。尽管油析现象对一般结晶过程是有害的，但只要对其形成特点和机理进行合理的利用，即可开发出新颖的结晶工艺，实现“废物”再利用。油析现象的发生使得在不加入其他有机溶剂而仅仅改变操作温度的情况下即可实现不同液相的分层，而为了保证造粒成功率和提高收率，必须保证油相富集了大量的维生素D3，而其诱发条件十分苛刻，只有在合适的溶质浓度和足以诱导其分相的温度下才能发生，而目前又没有设计油析体系组分的公开方法，因此目前对于维生素D3的油析条件需要个性化的探究，基于大量的实验探索和经验积累才能逐步掌握其规律。并基于油析区间，通过设计温度曲线来构建混合造粒过程。然后通过施加适当速率的搅拌并加入适量的表面活性剂，维生素D3以油滴形式稳定且均匀地分散在水中，为维生素D3的聚结提供了油滴微环境。在快速冷却条件下，油滴中维生素D3迅速发生相转化并聚结成球，最终得到颗粒紧实的球形维生素D3无定形产品。
上述方法中，所述方法具有以下有益效果：
a)本方法得到维生素D3产品以无定形的形式存在，相较其晶体产品在溶解度和生物利用度方面都获得了提高。
b)本方法有效地创造了维生素D3成核生长及相转化的球形油滴微环境，相比于已报导的造粒过程，具有效率高，工艺简单，不适用辅料，能耗低的优势。
c)本方法所得球形颗粒具有较优的填充性，稳定性，压缩成形性，可采用粉末直压工艺，大大降低工业化成本。同时通过加入表面活性剂使得维生素D3油滴稳定且均匀地分散在水中，有效防止了油滴之间的聚结，从而制备出产品不聚结，流动性好的球形粒子。
d)本方法整个工艺过程仅使用水作为溶剂，绿色环保，原料单一，工艺简单，可实现工业化且经济成本低。
附图说明
图1：维生素D3无定形球形颗粒XRD粉末衍射图谱；
图2：维生素D3无定形球形颗粒照片图(标尺为2mm)。
具体实施方式
实施例1：
(1)在80℃下，配制0.005g/mL的维生素D3-水的混合溶液，搅拌至发生液液相分离且维生素D3油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以8℃/min的降温速率降温至1℃，维持单位体积的搅拌功率3.797kW/m3至出现固体粒子，加入表面活性剂硬脂酸钠0.02％(基于维生素D3-水混合溶液的质量)。持续搅拌0.5h，使固体粒子聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压25℃条件下干燥12h后，得维生素D3无定形球形颗粒。
产品的XRD图谱(XRD型号R-AXIS-RAPID,Rigaku,Japan)见图1，在17°附近出现了明显的馒头峰，由此可见产品为无定形颗粒；所述维生素D3球形产品颗粒圆润，如图2所示，球形粒子平均粒度为500微米，休止角为19°，振实密度为0.47g/cm3。
实施例2：
(1)在85℃下，配制0.01g/mL的维生素D3-水的混合溶液，搅拌至发生液液相分离且维生素D3油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以6℃/min的降温速率降温至5℃，维持单位体积的搅拌功率1.665kW/m3至出现固体粒子，加入表面活性剂六偏磷酸钠0.15％(基于维生素D3-水混合溶液的质量)。持续搅拌2h，使固体粒子聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压40℃条件下干燥24h后，得维生素D3无定形球形颗粒。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为无定形颗粒；球形粒子平均粒度为1100微米，休止角为20°，振实密度为0.55g/cm3，测试方法同实施例1。
实施例3：
(1)在90℃下，配制0.025g/mL的维生素D3-水的混合溶液，搅拌至发生液液相分离且维生素D3油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以2℃/min的降温速率降温至10℃，维持单位体积的搅拌功率0.523kW/m3至出现固体粒子，加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠0.30％(基于维生素D3-水混合溶液的质量)。持续搅拌3h，使固体粒子聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥36h后，得维生素D3无定形球形颗粒。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为无定形颗粒；球形粒子平均粒度为2000微米，休止角为25°，振实密度为0.49g/cm3，测试方法同实施例1。
实施例4：
(1)在85℃下，配制0.01g/mL的维生素D3-水的混合溶液，搅拌至发生液液相分离且维生素D3油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以5℃/min的降温速率降温至15℃，维持单位体积的搅拌功率1.298kW/m3至出现固体粒子，加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.40％(基于维生素D3-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使固体粒子聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥48h后，得维生素D3无定形球形颗粒。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为无定形颗粒；球形粒子平均粒度为1500微米，休止角为21°，振实密度为0.52g/cm3，测试方法同实施例1。
实施例5：
(1)在85℃下，配制0.01g/mL的维生素D3-水的混合溶液，搅拌至发生液液相分离且维生素D3油滴在水中均匀分布；
(2)将溶液以5℃/min的降温速率降温至10℃，维持单位体积的搅拌功率1.238kW/m3至出现固体粒子，加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.40％(基于维生素D3-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使固体粒子聚结成紧实球体；
(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压55℃条件下干燥48h后，得维生素D3无定形球形颗粒。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为无定形颗粒；球形粒子平均粒度为1600微米，休止角为23°，振实密度为0.51g/cm3，测试方法同实施例1。
对比例1：
与实施例1的区别仅在于，溶液的初始温度为60℃。
根据产品PXRD图谱结果，判断产品以晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为80微米，休止角为60°，振实密度为0.37g/cm3，测试方法同实施例1。
对比例2：
与实施例1的区别仅在于，溶液中维生素D3浓度为0.002g/mL。
根据产品PXRD图谱结果，判断产品以晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为45微米，休止角为57°，振实密度为0.33g/cm3，测试方法同实施例1。
通过实施例1和对比例1的对比可知，当溶液初始温度低于本发明的限定范围时，产品以晶体形式存在，且颗粒性能也较差，这是因为此时的体系温度过低，无法引发油析现象的出现，溶质之间无法形成较强的相互作用，进而导致无法得到固体性能好的产品。
通过实施例1和对比例2的对比可知，当溶液中组分的初始浓度不在本发明的限定范围之内时，无法得到无定形的产品，且固体性能较差。这是因为油析现象不仅和温度有关，同时也与组分的含量密切相关，不同组分含量会使得溶液体系处于不同的热力学状态(液-液或者固-液-液状态)，使得无法形成组分均一的油滴，进而导致无法得到固体性能好的颗粒产品。
本发明公开和提出的一种维生素D3无定形球形颗粒制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变液液相分离温度、维生素D3浓度、单位体积的搅拌功率、降温终点温度，表面活性剂种类等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (9)

1.一种维生素D3无定形球形颗粒制备方法，其特征是，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在80～90℃下，配制维生素D3浓度为0.005～0.025g/mL的维生素D3-水溶液；搅拌至发生液液相分离且使维生素D3油滴分散在水中；
(2)将步骤(1)中溶液降温至1～15℃，并持续搅拌至出现固体微粒；加入表面活性剂，继续搅拌0.5～5h，得到维生素D3无定形球形颗粒。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中单位体积的搅拌功率为0.523～3.797kW/m3。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中降温速率为2℃～8℃/min。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种或两种的组合。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中表面活性剂添加量为维生素D3-水混合溶液质量分数的0.02％～0.40％。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述制备方法还包括将加入表面活性剂后搅拌得到的物质依次进行固液分离、清洗以及干燥。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，所述固液分离的方式为过滤。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，所述清洗是用水清洗3-5次。
9.如权利要求6所述的方法，其特征是，所述干燥条件为常压，干燥温度25～55℃，干燥时间12～48h。
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