CN115043716B - 一种乙基香兰素球形晶体制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种乙基香兰素球形晶体的制备方法；所述制备方法包括如下步骤：(1)将乙基香兰素置于60‑80℃的抑制剂水溶液中，搅拌发生油析至乙基香兰素油滴分散在水中，其中乙基香兰素的浓度为0.01～0.03g/mL；(2)将步骤(1)中混合溶液降温至1～15℃，并持续搅拌至出现固体微粒；而后加入表面活性剂，继续搅拌0.5～5h，得到乙基香兰素球形颗粒；该中制备过程原料单一，溶剂只涉及到水，绿色环保，工艺简单；颗粒的粒径可通过搅拌速率有效调节，产品的平均粒径200～1000微米左右；产品颗粒圆润，流动性高，休止角在25°～30°之间，振实密度为0.65～0.74g/cm³。

Description

一种乙基香兰素球形晶体制备方法

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种乙基香兰素球形晶体制备方法。

背景技术

乙基香兰素(CAS：121-32-4)，化学名称3-乙氧基-4-羟基苯甲醛，别名乙基香草醛，乙基儿茶醛，波旁醛。乙基香兰素是一种具有浓郁独特巧克力香味的广谱型合成香料，其香味是同量香兰素的3～4倍左右，而且基本无毒，现已广泛作为化妆品、食品、烟酒等行业中的调香剂，是未来市场众多香精香料的有利替代品。英文名称为Ethyl vanillin，分子式C₉H₁₀O₃，分子量166.17，通常为白色至淡黄色针状结晶，熔点为76℃，微溶于水，溶于醇、醚、氯仿，也溶于氢氧化钠溶液。乙基香兰素可以作为平台化合物参与合成多种精细化工产品，是医药、农药、视频添加剂等制备的重要中间体。如合成治疗栓塞、动脉痉挛的药物罂粟碱和抗震颤麻痹药物左多巴；制备具有姜味的调味剂乙基姜酮，药品赋香剂等；也可用来制备电镀过程的增亮剂、塑料制品的增塑剂、橡胶的除臭剂及饲料添加剂等多种大宗产品制剂。

工业生产中，乙基香兰素的晶体多为薄片状或针状晶习，因此造成了诸多问题，例如分离时间长，产品聚结，粉体性能差，操作性差。由于球形晶体的高流动性，堆密度，稳定性，颗粒均匀性和良好的抗结块性能，乙基香兰素的球形颗粒制备一直是研究的热点。然而，当前关于乙基香兰素的技术多为合成工艺专利，对其产品结晶精制工艺过程的研究较少，合适的重结晶精制工艺可以显著改善产品晶习，从而提高产品的振实密度、流动性，最终影响到乙基香兰素的后续使用过程。CN2018112058020提出了一种通过加入聚乙烯吡咯烷酮来改善乙基香兰素晶习的结晶方法，将原本片状的晶习调控为厚片状，以较好改善乙基香兰素的过滤干燥、储存和运输的性能，但是过程使用乙醇等有机溶剂，过程不绿色，并且添加剂较为昂贵，不利于工业化生产。

因此，寻找一种高效绿色、颗粒均匀、流动性好、生物利用度高并且可实现工业化的乙基香兰素球形晶体制备方法仍然是现有技术未解决的难题。

发明内容

为了克服现有乙基香兰素产品制备方法的缺陷，本发明提供了一种利用油析现象制备乙基香兰素球形晶体的方法，制备得到产品颗粒紧实，产品不聚结，流动性好，工艺简单，绿色环保，生物利用度高。

本发明的技术方案如下：

(1)在60～80℃(例如60℃、65℃、68℃、70℃、72℃、75℃、80℃等)下，配制乙基香兰素浓度为0.01～0.03g/mL(例如0.01g/mL、0.013g/mL、0.016g/mL、0.02g/mL、0.023g/mL、0.025g/mL、0.029g/mL、0.03g/mL等)且一定抑制剂浓度(室温下水体系溶解度的30％～80％)的乙基香兰素-抑制剂-水溶液；搅拌至发生油析现象且使乙基香兰素油滴分散在水中；

(2)将溶液降温至1～15℃(例如1℃、3℃、5℃、7℃、10℃、12℃、15℃等)，并持续搅拌至出现固体微粒；加入表面活性剂，继续搅拌0.5～5h(例如0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h等)，使固体微粒聚结成紧实球体，得到乙基香兰素球形晶体。

所述步骤(1)中抑制剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠或硫酸钾中的一种或两种的组合，抑制剂添加的浓度为室温下水体系溶解度的30％～80％(例如30％、33％、36％、39％、42％、45％、48％、50％、55％、60％、65％、70％、73％、76％、80％等)。当抑制剂的浓度不在本发明限定的范围之内时，会导致其抑制效果不足，降温后析出的片状或针状乙基香兰素会刺破油滴，进而导致产品形貌变差，粒度不均。

所述步骤(2)中降温速率为2℃～10℃/min(例如2℃/min、3℃/min、4℃/min、5℃/min、6℃/min、7℃/min、8℃/min、9℃/min、10℃/min等)。当降温结晶的速率小于本发明限定的范围时，会导致油滴内晶体成核速率降低，产品为颗粒粒度不均匀的不规则团聚物。

所述步骤(2)中表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种或两种的组合，表面活性剂添加量为所述步骤(1)中乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液质量的0.03％～0.20％(例如0.03％、0.05％、0.1％、0.13％、0.15％、0.18％、0.2％等)。当表面活性剂的添加量不在本发明限定的范围之内时，会导致油滴分散不均匀，颗粒形貌不规则，产品过滤清洗的难度增加。

所述步骤(2)中球体粒径可以通过改变搅拌速率来调节：搅拌速率加大，形成的乙基香兰素油滴尺寸较小，相对应可以得到粒径小的球形产品。当单位体积的搅拌功率保持在0.270～1.952kW/m³之间时(例如0.270kW/m³、0.3kW/m³、0.35kW/m³、0.4kW/m³、0.45kW/m³、0.5kW/m³、0.55kW/m³、0.6kW/m³、0.65kW/m³、0.7kW/m³、0.75kW/m³、0.8kW/m³、0.85kW/m³、0.9kW/m³、0.95kW/m³、1.0kW/m³、1.2kW/m³、1.4kW/m³、1.6kW/m³、1.8kW/m³、1.85kW/m³、1.9kW/m³、1.92kW/m³、1.952kW/m³等)，乙基香兰素球形晶体平均粒径在200～1000微米左右(例如200微米、250微米、300微米、350微米、400微米、450微米、500微米、550微米、600微米、650微米、700微米、750微米、800微米、850微米、900微米、950微米、980微米、1000微米等)。随着结晶溶液体积的增大，对应搅拌速率范围也应该增大以保证乙基香兰素以油滴形式均匀分散在水中。当单位体积的搅拌功率不在本发明限定的范围之内，则会导致产品粒度分布较宽，球形度差，颗粒间的黏附现象加剧。

所述制备方法还包括将加入表面活性剂后搅拌得到的物质依次进行固液分离、清洗以及干燥。

所述固液分离的方式为过滤。

所述清洗是用水清洗3-5次。

所述干燥条件为常压，温度25～55℃(例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃等)，干燥时间12～48h(例如12h、20h、24h、36h、40h、48h等)。

所述乙基香兰素球形产品颗粒圆润，流动性高，休止角在25°～30°之间(例如25°、26°、27°、28°、29°、30°等)，休止角的测试标准为GB/T11986-1989，振实密度为0.65～0.74g/cm³(例如0.65g/cm³、0.66g/cm³、0.67g/cm³、0.68g/cm³、0.69g/cm³、0.70g/cm³、0.71g/cm³、0.72g/cm³、0.73g/cm³、0.74g/cm³等)，振实密度的测试标准为GB/T 5162-2006。

由于乙基香兰素的低熔点、微溶于冷水以及热水溶解度增幅较大的特性，常规的加热诱导油析并不适合其球形结晶工艺的开发。抑制剂的加入可以抑制乙基香兰素的水合作用，减弱了乙基香兰素分子和水分子的相互作用，进而大幅降低了乙基香兰素在水中的溶解度。因此，60～80℃下，乙基香兰素浓度为0.01～0.03g/mL且一定抑制剂浓度(室温下水体系溶解度的30％～80％)的乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液可以发生油析现象，(即静止条件下溶液中根据乙基香兰素和水含量的不同发生了分相，其中富含乙基香兰素为富溶质相，水分含量较多的一方为富溶剂相)。油析现象是一种特殊的液液相分离现象，在结晶过程中油析现象的发生一般会对产品质量造成影响，部分研究表明油析会使晶体包藏杂质，进而降低产品纯度。尽管油析现象对一般结晶过程是有害的，但只要对其形成特点和机理进行合理的利用，即可开发出新颖的结晶工艺，实现“废物”再利用。油析现象的发生使得在不加入其他有机溶剂而仅仅改变操作温度的情况下即可实现不同液相的分层，而为了保证造粒成功率和提高收率，必须保证油相富集了大量的乙基香兰素，而其诱发条件十分苛刻，只有在合适的溶质浓度和足以诱导其分相的温度下才能发生，而目前又没有设计油析体系组分的公开方法，因此目前对于乙基香兰素的油析条件需要个性化的探究，基于大量的实验探索和经验积累才能逐步掌握其规律。并基于油析区间，通过设计温度曲线来构建混合造粒过程。然后通过施加适当速率的搅拌并加入适量的表面活性剂和抑制剂，乙基香兰素以油滴形式稳定且均匀地分散在水中，为其聚结提供了油滴微环境。在快速冷却条件下，油滴中乙基香兰素迅速发生相转化并聚结成球，最终得到颗粒紧实的球形乙基香兰素球形晶体。

上述方法中具有以下有益效果：

a)本方法通过添加水溶性且环境友好的抑制剂来保证乙基香兰素在水体系发生油析过程，并利用油析现象实现其进行球形结晶。

b)本方法有效地创造了乙基香兰素成核生长及相转化的球形油滴微环境，相比于传统的造粒过程，具有效率高，工艺简单，不适用辅料，能耗低的优势。

c)本方法所得球形颗粒具有较优的填充性，稳定性，压缩成形性，大大降低工业化后续处理的经济和设备成本。同时通过加入表面活性剂使得乙基香兰素油滴稳定且均匀地分散在水中，有效防止了油滴之间的聚结，从而制备出产品，抗结块性强，流动性好的球形晶体。

d)本方法整个工艺过程仅使用水作为溶剂，绿色环保，原料单一，工艺简单，可实现工业化且经济成本低。

附图说明

图1：乙基香兰素球形晶体XRD粉末衍射图谱；

图2：乙基香兰素球形晶体扫描电镜照片图(标尺为2mm)。

具体实施方式

实施例1：

(1)在60℃下，配制乙基香兰素浓度为0.01g/mL且抑制剂(氯化钠)浓度为室温下水体系溶解度的30％的乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液，搅拌至发生油析现象且乙基香兰素油滴在水中均匀分布；

(2)将溶液以10℃/min的降温速率降温至1℃，维持单位体积的搅拌功率1.952kW/m³至出现固体粒子，加入表面活性剂硬脂酸钠0.03％(基于乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液的质量)。持续搅拌0.5h，使固体粒子聚结成紧实球体；

(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压25℃条件下干燥12h后，得乙基香兰素球形晶体。

产品的XRD图谱(XRD型号R-AXIS-RAPID,Rigaku,Japan)见图1，在12.1°、21.1°、22.7°、26.3°附近出现了乙基香兰素的特征峰，由此可见产品为常见稳定晶型的产品；所述乙基香兰素球形产品颗粒圆润，如图2所示，球形粒子平均粒度为200微米，休止角为30°，振实密度为0.74g/cm³。

实施例2：

(1)在65℃下，配制乙基香兰素浓度为0.02g/mL且抑制剂(氯化钾)浓度为室温下水体系溶解度的40％的乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液，搅拌至发生油析现象且乙基香兰素油滴在水中均匀分布；

(2)将溶液以6℃/min的降温速率降温至5℃，维持单位体积的搅拌功率1.6kW/m³至出现固体粒子，加入表面活性剂六偏磷酸钠0.10％(基于乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液的质量)。持续搅拌2h，使固体粒子聚结成紧实球体；

(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压40℃条件下干燥24h后，得乙基香兰素球形晶体。

对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；球形粒子平均粒度为300微米，休止角为25°，振实密度为0.65g/cm³，测试方法同实施例1。

实施例3：

(1)在70℃下，配制乙基香兰素浓度为0.025g/mL且抑制剂(硫酸钠)浓度为室温下水体系溶解度的50％的乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液，搅拌至发生油析现象且乙基香兰素油滴在水中均匀分布；

(2)将溶液以2℃/min的降温速率降温至10℃，维持单位体积的搅拌功率0.270kW/m³至出现固体粒子，加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠0.20％(基于乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液的质量)。持续搅拌3h，使固体粒子聚结成紧实球体；

(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥36h后，得乙基香兰素球形晶体。

对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；球形粒子平均粒度为1000微米，休止角为26°，振实密度为0.68g/cm³，测试方法同实施例1。

实施例4：

(1)在75℃下，配制乙基香兰素浓度为0.03g/mL且抑制剂(氯化钙)浓度为室温下水体系溶解度的80％的乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液，搅拌至发生油析现象且乙基香兰素油滴在水中均匀分布

(2)将溶液以5℃/min的降温速率降温至15℃，维持单位体积的搅拌功率1.2kW/m³至出现固体粒子，加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.15％(基于乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使固体粒子聚结成紧实球体；

(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压50℃条件下干燥48h后，得乙基香兰素球形晶体。

对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；球形粒子平均粒度为500微米，休止角为28°，振实密度为0.72g/cm³，测试方法同实施例1。

实施例5：

(1)在80℃下，配制乙基香兰素浓度为0.02g/mL且抑制剂(硫酸钾)浓度为室温下水体系溶解度的60％的乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液，搅拌至发生油析现象且乙基香兰素油滴在水中均匀分布

(2)将溶液以5℃/min的降温速率降温至10℃，维持单位体积的搅拌功率1.0kW/m³至出现固体粒子，加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.15％(基于乙基香兰素-抑制剂-水混合溶液的质量)。持续搅拌5h，使固体粒子聚结成紧实球体；

(3)采用真空过滤、并用水洗涤、在常压55℃条件下干燥48h后，得乙基香兰素球形晶体。

对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；球形粒子平均粒度为600微米，休止角为26°，振实密度为0.67g/cm³，测试方法同实施例1。

对比例1：

与实施例1的区别仅在于，溶液的初始温度为50℃。

根据产品PXRD图谱结果，判断产品以晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为70微米，休止角为56°，振实密度为0.35g/cm³，测试方法同实施例1。

对比例2：

与实施例1的区别仅在于，溶液中乙基香兰素浓度为0.005g/mL。

根据产品PXRD图谱结果，判断产品以晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为50微米，休止角为51°，振实密度为0.41g/cm³，测试方法同实施例1。

对比例3：

与实施例1的区别仅在于，抑制剂(氯化钠)浓度为室温下水体系溶解度的10％。

根据产品PXRD图谱结果，判断产品以晶体形式存在。产品颗粒平均粒度为55微米，休止角为54°，振实密度为0.44g/cm³，测试方法同实施例1。

通过实施例1和对比例1的对比可知，当溶液初始温度低于本发明的限定范围时，产品颗粒性能较差，这是因为此时的体系温度过低，无法引发油析现象的出现，溶质之间无法形成较强的相互作用，进而导致无法得到固体性能好的产品。

通过实施例1和对比例2的对比可知，当溶液中组分的初始浓度不在本发明的限定范围之内时，产品固体性能较差。这是因为油析现象不仅和温度有关，同时也与组分的含量密切相关，不同组分含量会使得溶液体系处于不同的热力学状态(液-液或者固-液-液状态)，使得无法形成组分均一的油滴，进而导致无法得到固体性能好的颗粒产品。

通过实施例1和对比例3的对比可知，当抑制剂的浓度不在本发明的限定范围之内时，产品球形度差，堆密度低。这是因为过低的浓度导致无法起到有效的抑制作用，大量的乙基香兰素溶解在水中，降温后针状或片状晶体大量析出，破坏原本稳定的油滴，使得产品形貌和性能变差。

本发明公开和提出的一种乙基香兰素球形晶体制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变油析温度、乙基香兰素浓度、单位体积的搅拌功率、降温终点温度、降温速率、表面活性剂种类、抑制剂种类等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (3)

1.一种乙基香兰素球形晶体制备方法，其特征是，所述制备方法包括如下步骤：

（1）将乙基香兰素置于60-80℃的抑制剂水溶液中，搅拌发生油析至乙基香兰素油滴分散在水中，其中乙基香兰素的浓度为0.01~0.03g/mL；

（2）将步骤（1）中混合溶液降温至1~15℃，并持续搅拌至出现固体微粒；而后加入表面活性剂，继续搅拌0.5~5h，得到乙基香兰素球形颗粒；

所述步骤（1）中单位体积的搅拌功率为0.270~1.952kW/m³；

所述步骤（1）中抑制剂选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠或硫酸钾中的一种或两种的组合；

所述步骤（1）中抑制剂添加的浓度为室温下水体系溶解度的30%~80%；

所述步骤（2）中降温速率为2℃~10℃/min；

所述步骤（2）中表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种或两种的组合；

所述步骤（2）中表面活性剂添加量为混合溶液质量分数的0.03%~0.20%。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述制备方法还包括将加入表面活性剂后搅拌得到的物质依次进行固液分离、清洗以及干燥。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述干燥条件为常压，干燥温度25~55℃，干燥时间12~48h。

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