CN109535022B - 一种提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法。本发明基于溶液冷却结晶技术，通过调控溶液初始浓度、溶剂配比、降温曲线和晶种的大小及投入量，最终采取分段式降温曲线、多次加入晶种联合超声干扰等操作，制备出了具有一定厚度的长方形片状左旋肉碱富马酸盐。按该方法得到的左旋肉碱富马酸盐产品为单分散不聚结的，具有一定厚度的长方形片状晶体，粒度较大D50：580～650微米，流动性优良，休止角＜32°。克服现有的左旋肉碱富马酸盐流动性差、易聚结等问题，质量收率高达80％以上，适于大规模工业化生产。

Description

一种提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法
技术领域
本发明属于医药、保健和食品领域，具体涉及一种提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法。
背景技术
左旋肉碱(L-carnitine)，又称L-肉碱，是一种白色晶状体或白色透明细粉。早在1905年被俄国的科学家发现，而后在长达一个世纪的研究过程中不断的发展，越来越多的功能被发掘重视，日益受到人们的关注。作为一种重要的食品营养强化剂，左旋肉碱被广泛应用于婴幼儿奶粉、减肥食品、运动营养品和中老年营养补剂中，同时，左旋肉碱还具有医药方面的疗效，经服用可改善心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高血脂症、糖尿病和神经肌肉疾病等。
但是，由于左旋肉碱具有强吸湿性，置于空气中能够迅速吸水潮解，最后变成左旋肉碱水溶液，导致很难制成胶囊、片剂等，严重地限制了制剂形式。该问题已通过把左旋肉碱转变为可药用酸的盐而解决，并已应用于实际中，如市场上非常普遍的左旋肉碱酒石酸盐和左旋肉碱富马酸盐。
其中左旋肉碱富马酸盐(L-carnitine Fumarate)晶体的稳定性更好，比酒石酸盐能经受更高的相对湿度，适用于固体制剂。而且作为生物体代谢中柠檬酸循环的底物，富马酸可以很快地参与到人体的代谢中去，作为能量物质发挥作用，因此在市场中所占比例越来越大。
左旋肉碱富马酸盐化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基丙铵富马酸盐，C11H19NO7，其结构为：
Figure BDA0001861988650000011
美国专利US 4,602,039公开了一种制备左旋肉碱富马酸盐的方法。将左旋肉碱内盐溶解于水中，然后加入相当于左旋肉碱内盐等摩尔量的富马酸，得到左旋肉碱富马酸盐溶液。将其冻干，得到左旋肉碱富马酸盐的固体块，然后研磨备用。为了避免使用大量的溶剂，专利CN 13339023A公开了另一种制备方法：将左旋肉碱内盐与少量水在室温下混合得到一种浆状物，加入等摩尔量的富马酸后形成含所需盐的大晶体块，经研磨得到小颗粒的左旋肉碱富马酸盐产品。之后，专利WO93/38157基于此又提出了一种改进方法：在室温下混合左旋肉碱内盐、富马酸与少量水，于100～120℃加热上述混合物得到熔融态物质，冷却固化后同样通过粉碎得到所需颗粒大小的产品。上述方法提供了三种简便易操作的制备过程，然而由于均采用粉碎后研磨的方式，所得产品具有明显的形貌缺陷。晶体的粗糙表面极易连结成块，极大地影响了产品的流动性。重复上述方法制备出的左旋肉碱富马酸盐的休止角大于60°，属于流动性差(46～90°)的粉体。在储存、运输和贮藏过程中，流动性差的产品会更容易受到外界环境的影响(如温度、压力和湿度等)，造成药物的有效性和稳定性的降低；其次较差的流动性在制剂过程中会影响工艺过程的顺利进行，增加制剂的成本。因此，改善左旋肉碱富马酸盐的流动性是结晶过程中很重要的一项指标。
结晶产品的流动性与颗粒的形貌、大小存在着直接联系，通常情况下，对晶体形貌与粒度的控制往往通过溶液结晶来实现。因此，有必要发明一种基于溶液结晶的左旋肉碱富马酸盐的制备方法，克服现有工艺的缺陷得到不聚结并且流动性高的产品，从而解决产品在过滤、储存、运输等后续过程中的聚结、流动性差等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有的左旋肉碱富马酸盐流动性差、易聚结等问题，提供一种通过控制晶体形貌提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法。本发明基于溶液冷却结晶技术，通过调控溶液初始浓度、溶剂配比、降温曲线和晶种的大小及投入量，最终采取分段式降温曲线、多次加入晶种联合超声干扰等操作，制备出了具有一定厚度的长方形片状左旋肉碱富马酸盐。
本发明是通过下述技术方案来实现的：
一种提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法，包括如下步骤：
(1)将左旋肉碱内盐与等摩尔量的富马酸混合，加入到水-乙醇的混合溶剂中，溶质与混合溶剂的质量比为1：(4～5)，将悬浊液升温至72～77℃；固体完全溶解，得到左旋肉碱富马酸盐溶液；
(2)将所述溶液进行第一阶段的降温结晶，搅拌作用下，以18～30℃/h的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至66～71℃，投入相当于溶质质量6％～8％的晶种，并施加频率为40～60kHz的超声场5～15分钟，保温0.5～1.5小时；
(3)将经步骤(2)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第二阶段的降温结晶，搅拌作用下，以3～6℃/h的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至61～63℃，投入相当于溶质质量0.5％～1.5％的晶种，并施加频率为40～60kHz的超声场5～15分钟，保温20～40分钟；
(4)将经步骤(3)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第三阶段的降温结晶，搅拌作用下，以3～6℃/h的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至54～56℃，投入相当于溶质质量0.5％～1.5％的晶种，并施加频率为40～60kHz的超声场5～15分钟，保温20～40分钟；
(5)将经步骤(4)降温的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第四阶段的降温结晶，搅拌作用下，以18～30℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至20～30℃，保温20～40分钟；离心并在50～60℃下干燥，得到左旋肉碱富马酸盐产品。
所用混合溶剂中水和乙醇的质量比为1：(10～13)。
所述加入的晶种粒度为80～120目。
所述超声功率为200w/mL溶液。
所述采取的搅拌方式为机械搅拌，转速为400～600rpm。
本发在结晶过程中采取分段式降温曲线、多次加入晶种和施加超声波干扰等操作。
按该方法得到的左旋肉碱富马酸盐产品为单分散不聚结的，具有一定厚度的长方形片状晶体，粒度较大D50：580～650微米，流动性优良，休止角＜32°。
本发明的特点和优势：
1)在步骤(1)所述的溶剂体系下，左旋肉碱富马酸盐通常呈薄片状晶体析出，若不对结晶过程加以控制，晶体极易发生破碎，产生的大量细小晶体相互碰撞进而聚结，最终会形成不规则的团簇，使得产品的粒度分布较宽并且形貌不佳。此外，经碰撞后的左旋肉碱富马酸盐表面变得粗糙，这为溶液中的溶质提供了大量异相成核位点，新生成的晶体易附着于已有晶体的表面，随着结晶时间的推移生长为多个薄片堆叠而成的聚结状晶体。因此，改善左旋肉碱富马酸盐的形貌和流动性，主要在于提高晶体的粒度和厚度，以避免溶液中因破碎和堆叠所引起的聚结现象。
冷却结晶中的降温速率会对晶体的成核与生长产生较大影响。本发明方法采用的是分段式降温方法，分别从以下两个方面对最终的左旋肉碱富马酸盐产品起到了形貌控制作用：当体系达到过饱和后首先采用较慢的降温速率(3～6℃/小时)，这是由于在该阶段左旋肉碱富马酸盐的成核占据主导作用。若采用较大的降温速率，会使介稳区宽度变大，增大了成核发生时的过饱和度，导致成核速率较快，甚至引发爆发式成核，即析出的晶体数量较多，粒度偏小。因此在该阶段采用缓慢的降温速率可以避免以上情况的发生。而在后期当体系温度低于54～56℃，则采用较快的降温速率(18～30℃/小时)，是由于此时晶体的生长占主导作用，过饱和度消耗减缓，若在一定范围内施加较高的降温速率，可有效地提高晶体的生长速率，有利于大粒度产品的生成。此外提高了生产效率。
2)本发明分别在降温过程中的三个温度点中止降温，采取保温操作并且加入晶种。一般地，晶种加一次，而本发明晶种加入多次，这是因为根据对左旋肉碱富马酸盐结晶过程的分析，我们发现在降温结晶的三个阶段(66～71℃，61～63℃和54～56℃)中溶液的过饱和度最易积累过量，从而导致大量晶核的形成。此时若采取加晶种和保温操作则可有效地避免由于过饱和溶液的热力学不稳定性而引发的剧烈成核现象，使生长与成核作用相互竞争，溶液中的过饱和度得以平稳消耗。晶体的平均粒径变大，进一步地抑制了聚结现象的发生。
3)本发明方法在加入晶种后采用施加超声场的方法，是由于晶体在震荡波的剪切效应下能够充分分散在溶液中，减弱了成核/生长过程中晶体的吸附/堆叠作用，使逐渐生长为形貌完整的独立颗粒。另一方面，超声波能量的输入增强了溶质与溶液的微观混合，此时溶质分子快速穿过晶体表面的液面层，表面反应得到了明显促进，从根本上提高了左旋肉碱富马酸盐的生长速率。
4)本发明质量收率高达80％以上，适于大规模工业化生产。与前述的美国专利US4,602,039、中国专利CN 13339023A和世界专利WO93/38157相比，实现了对产品的形貌及粒度的控制，所得的左旋肉碱富马酸盐的流动性明显优于目前工业中采用的先固化再粉碎研磨的方法。通过本发明制备的左旋肉碱富马酸盐为单分散不聚结的，具有一定厚度的长方形片状晶体，粒度较大(D50：580～650微米)、流动性优良(休止角＜32°)，便于过滤、储存及运输。与中国专利CN 13339023A所得产品的对比总结如表1：
表1：
Figure BDA0001861988650000041
附图说明
图1：实施例1中制备的左旋肉碱富马酸盐的显微镜图片；
图2：实施例1中制备的左旋肉碱富马酸盐的粒度分布；
图3：实施例2中制备的左旋肉碱富马酸盐的显微镜图片；
图4：实施例2中制备的左旋肉碱富马酸盐的粒度分布；
图5：实施例3中制备的左旋肉碱富马酸盐的显微镜图片；
图6：实施例3中制备的左旋肉碱富马酸盐的粒度分布；
图7：对照例中制备的左旋肉碱富马酸盐的显微镜图片；
图8：对照例中制备的左旋肉碱富马酸盐的粒度分布。
具体实施方式
以下将通过具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。具体步骤如下：
在结晶器内加入等摩尔量的左旋肉碱内盐与富马酸，用水-乙醇的混合溶剂加热溶解(72～77℃)得到左旋肉碱富马酸盐溶液；水和乙醇的质量比为1：(10～13)；溶质与混合溶剂的质量比为1：(4～5)；之后将溶液依次进行四个阶段的降温操作，其中前三个阶段分别投入特定质量与大小的80～120目晶种并辅以超声操作。
第一个阶段以18～30℃/小时的速度降温至66～71℃，投入相当于溶质质量6％～8％的晶种，并施加频率为40～60kHz的超声场5～15分钟，保温0.5～1.5小时；
第二、三阶段以3～6℃/小时的速度依次将溶液降温至61～63℃及54～56℃，分别投入相当于溶质质量0.5％～1.5％的晶种，并施加频率为40～60kHz的超声场5～15分钟，保温20～40分钟；最后进行第四阶段的降温，以18～30℃/小时的速度将溶液降温至20～30℃，保温20～40分钟，离心并于50～60℃下干燥得到左旋肉碱富马酸盐产品。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：
(1)将12.70g左旋肉碱内盐(L-肉碱)与9.14g富马酸混合，加入到水-乙醇的混合溶剂中(8.5g蒸馏水+79.0g无水乙醇)，将悬浊液升温至77℃。固体完全溶解，得到左旋肉碱富马酸盐溶液；
(2)将所述溶液进行第一阶段的降温结晶，搅拌作用下(转速设置为600rpm)，以18℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至71℃，投入相当于溶质质量8.0％的80目晶种1.75g，并施加频率为60kHz的超声场5分钟，保温0.5小时；
(3)将经步骤(2)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第二阶段的降温结晶，搅拌作用下(转速设置为600rpm)，以3℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至63℃，投入相当于溶质质量1.5％的80目晶种0.33g，并施加频率为60kHz的超声场5分钟，保温20分钟；
(4)将经步骤(3)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第三阶段的降温结晶，搅拌作用下(转速设置为600rpm)，以3℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至56℃，投入相当于溶质质量1.5％的80目晶种0.33g，并施加频率为60kHz的超声场5分钟，保温20分钟；
(5)将经步骤(4)降温的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第四阶段的降温结晶，搅拌作用下，以18℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至30℃，保温20分钟。离心并在50℃下烘干得白色左旋肉碱富马酸盐产品18.4g，收率84.3％。所得产品的显微镜图片及粒度分布见图1,2。如图所示，通过实施例1的制备方法得到了具有一定厚度的长方形片状晶体，产品的中心粒径为D50＝632微米。
实施例2：
(1)将8.84g左旋肉碱内盐(L-肉碱)与6.36g富马酸混合，加入到水-乙醇的混合溶剂中(6.2g蒸馏水+63.2g无水乙醇)，将悬浊液升温至75℃。固体完全溶解，得到左旋肉碱富马酸盐溶液；
(2)将所述溶液进行第一阶段的降温结晶，搅拌作用下(转速设置为500rpm)，以24℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至68℃，投入相当于溶质质量7.0％的100目晶种1.06g，并施加频率为50kHz的超声场10分钟，保温1小时；
(3)将经步骤(2)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第二阶段的降温结晶，搅拌作用下(转速设置为500rpm)，以5℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至62℃，投入相当于溶质质量1.0％的100目晶种0.15g，并施加频率为50kHz的超声场10分钟，保温30分钟；
(4)将经步骤(3)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第三阶段的降温结晶，搅拌作用下(转速设置为500rpm)，以5℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至55℃，投入相当于溶质质量1.0％的100目晶种0.15g，并施加频率为50kHz的超声场10分钟，保温30分钟；
(5)将经步骤(4)降温的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第四阶段的降温结晶，搅拌作用下，以24℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至25℃，保温30分钟。离心并在55℃下烘干得白色左旋肉碱富马酸盐产品12.4g，收率81.6％。所得产品的显微镜图片及粒度分布见图3,4。如图所示，通过实施例1的制备方法得到了具有一定厚度的长方形片状晶体，产品的中心粒径为D50＝593微米。
实施例3：
(1)将6.22g左旋肉碱内盐(L-肉碱)与4.47g富马酸混合，加入到水-乙醇的混合溶剂中(3.8g蒸馏水+47.4g无水乙醇)，将悬浊液升温至72℃。固体完全溶解，得到左旋肉碱富马酸盐溶液；
(2)将所述溶液进行第一阶段的降温结晶，搅拌作用下(转速设置为400rpm)，以30℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至66℃，投入相当于溶质质量6.0％的120目晶种0.64g，并施加频率为40kHz的超声场15分钟，保温1.5小时；
(3)将经步骤(2)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第二阶段的降温结晶，搅拌作用下(转速设置为400rpm)，以6℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至61℃，投入相当于溶质质量0.5％的120目晶种0.05g，并施加频率为40kHz的超声场15分钟，保温40分钟；
(4)将经步骤(3)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第三阶段的降温结晶，搅拌作用下(转速设置为500rpm)，以6℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至54℃，投入相当于溶质质量0.5％的120目晶种0.05g，并施加频率为40kHz的超声场15分钟，保温40分钟；
(5)将经步骤(4)降温的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第四阶段的降温结晶，搅拌作用下，以30℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至20℃，保温40分钟。离心并在60℃下烘干得白色左旋肉碱富马酸盐产品8.6g，收率80.5％。所得产品的显微镜图片及粒度分布见图5,6。如图所示，通过实施例1的制备方法得到了具有一定厚度的长方形片状晶体，产品的中心粒径为D50＝611微米。
对照实施例：根据中国专利CN 13339023A所提供的制备方法，得到了粒度小、形貌不规则并且聚结严重的细小晶体。产品的中心粒径为D50＜114微米，显微镜图片及粒度分布见图7,8。
流动性实验：采用了休止角法对比了上述实施例和对照实施例中所得左旋肉碱富马酸盐的流动性。将烘干后的产品通过漏斗自由流至水平面，停止流动后，测量颗粒堆积层在静止状态下可以形成的最大角度。休止角越小，粉体的流动性越好：流动性优(25～30°)；流动性良(31～35°)；流动性好(36～40°)；流动性合格(41～45°)；流动性差(46～90°)；
表1显示了实施例1～3和对照实施例所得的左旋肉碱富马酸盐的休止角数据。
表2
编号 休止角
实施例1 30°
实施例2 32°
实施例3 31°
对照实施例 ＞60°
由表2可得，通过中国专利CN 13339023A所提供的制备方法得到的左旋肉碱富马酸盐，其休止角高于60°，属于流动性差的粉体。本发明所得的产品休止角为30～32°，为流动性优/良的粉体。

Claims (2)

1.一种制备左旋肉碱富马酸盐的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将左旋肉碱内盐与等摩尔量的富马酸混合，加入到水-乙醇的混合溶剂中，溶质与混合溶剂的质量比为1：(4～5)，将悬浊液升温至72～77℃；固体完全溶解，得到左旋肉碱富马酸盐溶液；
(2)将所述溶液进行第一阶段的降温结晶，搅拌作用下，以18～30℃/h的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至66～71℃，投入相当于溶质质量6％～8％的晶种，并施加频率为40～60kHz的超声场5～15分钟，保温0.5～1.5小时；
(3)将经步骤(2)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第二阶段的降温结晶，搅拌作用下，以3～6℃/h的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至61～63℃，投入相当于溶质质量0.5％～1.5％的晶种，并施加频率为40～60kHz的超声场5～15分钟，保温20～40分钟；
(4)将经步骤(3)的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第三阶段的降温结晶，搅拌作用下，以3～6℃/h的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至54～56℃，投入相当于溶质质量0.5％～1.5％的晶种，并施加频率为40～60kHz的超声场5～15分钟，保温20～40分钟；
(5)将经步骤(4)降温的左旋肉碱富马酸盐溶液进行第四阶段的降温结晶，搅拌作用下，以18～30℃/小时的速度将左旋肉碱富马酸盐溶液降温至20～30℃，保温20～40分钟；离心并在50～60℃下干燥，得到左旋肉碱富马酸盐产品；
按该方法得到的左旋肉碱富马酸盐产品为单分散不聚结的长方形片状晶体，粒径D50：580～650微米，休止角＜32°；
所用混合溶剂中水和乙醇的质量比为1：(10～13)；
加入的晶种粒度为80～120目；
超声功率为200w/mL溶液。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采取的搅拌方式为机械搅拌，转速为400～600rpm。
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