CN1339023A - 制备l(－)－肉毒碱非吸湿性盐的改进方法 - Google Patents

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Abstract

制备L(－)－肉毒碱的非吸湿性盐的改进方法,其中的特征步骤包括加热含有L(－)肉毒碱内盐和富马酸或酒石酸的混合物。

Description

制备L(-)-肉毒碱非吸湿性盐的改进方法
技术领域
本发明涉及L(-)-肉毒碱非吸湿性盐的制备方法。更具体地说，本发明涉及通过“湿溶法”(下面将作进一步描述)制备L(-)-肉毒碱酸式富马酸盐(1∶1)和L(-)-肉毒碱L(+)-酒石酸盐(2∶1)的改进方法。
背景技术
由于L(-)肉毒碱内盐具有高吸湿性，因此在原料和终产品的操作、稳定性和储存时将带来复杂的问题。例如，需要把L(-)-肉毒碱内盐片剂包装于泡罩中以防止其接触空气，否则，即使在正常湿度下，它们也会发生变化和膨胀，并且变成糊状和发粘。然而，优选的产品形式为固体口服组合物，因为这样的形式特别易于被使用者采用，并易于采取最佳剂量方案。
迄今为止，通过把L(-)-肉毒碱内盐转变成与可药用酸的盐，其吸湿性问题得到了解决，前提是这些可药用酸的盐具有同内盐相同的治疗/营养活性，并且没有不希望的毒性或副作用。
目前有许许多多文献特别是专利文献记载了稳定的L(-)-肉毒碱非吸湿性盐的制备。
US 4,602,039(Sigma-Tau)公开了L(-)-肉毒碱酸式富马酸盐(1∶1)作为非吸湿性的可药用L(-)-肉毒碱盐。EP 0,434,088(Lonza)公开了L(-)-肉毒碱酒石酸盐(2∶1)(其制备和理化特性被D.Muller和E.Strack公开于1972年4月出版的Hoppe Seyler’s Z.Physiol.Chem.第353卷，第618-622页中)用于制备口服固体剂型例如片剂、胶囊、粉剂或粒剂，因为所述盐能够抵抗约60％相对温度的环境。
上述两种盐(目前已开发出并已经市售的仅有产品)传统工业生产方法具有明显的缺陷，因为这些方法需要应用大量水或醇水溶液，以便L(-)-肉毒碱和合适的酸溶解于其中进行盐化，并需要应用大量有机溶剂(例如甲醇、乙醇和异丁醇)以便接着进行结晶。例如，按照前述EP0,434,088公开的方法，把L(-)-肉毒碱内盐加入到L(+)酒石酸在90％乙醇-水的沸溶液中。这需要在减压(约200Torr，26664帕)和50-60℃温度下浓缩含所需L(-)肉毒碱的大量溶液以便进行结晶，这样造成明显的能源浪费，并且没有产量。
为了显著降低能耗并避免应用有机溶剂，WO93/38157公开了这样一种方法：在室温下，把L(-)-肉毒碱内盐和必须的最少量的水混合，得到一种半液体/糊状稠度的浆状物，然后在室温下加入相当于L(-)-肉毒碱内盐等摩尔当量的富马酸或1/2摩尔当量的L(+)-酒石酸(在L(-)-肉毒碱酸式富马酸盐中，L(-)肉毒碱/富马酸的摩尔比为1∶1；而在L(-)-肉毒碱酒石酸盐中，L(-)肉毒碱/酒石酸的摩尔比为2∶1)，把上述糊状混合物(含10-30％重量的水)在室温下混合，形成含所需盐(100％产率)的固体块，然后将其研磨到所需粒子大小。
然而，没有吸湿性以及合适的粒子大小分布仍然不足以使所述化合物能够在标准设备中被良好地加工以制备完成的药物形式，因为上述方法不能一直提供可再现的、稳定的和最佳密度值的产品。事实上，如果产品的密度非常低(例如对于L(-)-肉毒碱酸式富马酸盐来说，振实密度小于0.7g/mL)，则产品太轻，同时产品呈鳞片状，因而加工时会出现严重问题。堆积密度并不是粒状或粉状产品的可靠参数，因为即使稍微扰乱测试产品也可能引起堆积密度的明显变化。如果定性所述物质的密度，振实密度是优选的，其是通过由下列方法得到的极限密度：轻轻撞击含有颗粒或粉末的带刻度量筒，即把该量筒升至固定高度，然后放下，如此进行固定的次数，这样使所述物质振实。
通常按照美国药典，全国处方集，补编，USP23，NF18，1997年11月15日第3976-3977页描述的方法测定振实密度。所述方法在此引入作为参考。
把该物质通过1mm(约18筛)筛网以粉碎在储存期间形成的任意聚合物。在不振实的状态下，把约100g(M)测试物质置于250ml带刻度量筒中。
应用合适的设备，把该量筒升高，然后让其在自身重力下从14＋2mm高度处降落，降落频率为300次/分钟。首先降落500次后，测定物质的体积。然后再降落750次，再次测量物质的体积，如果同第一次体积相差不超过2％，则将其认定为最终体积(Vf)，否则需要将其再降落1250次，直至最终体积同前一次的值相差不超过2％时为止。以公式M/Vf表示振实密度，单位为g/mL。
现有方法不能提供具有可再现的振实密度值以及能够适合在标准设备中进行满意加工的上述L(-)-肉毒碱盐特别是L-(-)肉毒碱酸式富马酸盐的颗粒或粉末，但本发明方法能够达到所述目的并且克服其它缺陷，这一点将在下面详细描述。
发明内容
本发明的方法用于制备稳定的非吸湿性L(-)-肉毒碱盐，所述盐选自L(-)-肉毒碱酸式富马酸盐(1∶1)和L(-)肉毒碱L(+)酒石酸盐(2∶1)，该方法包括：
(a)按照任意所需的顺序，在室温下混合：(1)L(-)肉毒碱内盐，(2)富马酸或L(+)酒石酸，其用量分别相当于L(-)-肉毒碱内盐的等摩尔当量或1/2摩尔当量，和(3)基于(1)＋(2)＋(3)混合物总重的5-9％、优选6-8％重量比的水；
(b)搅拌下在100-120温度下加热上述混合物，获得一种基本上无色的透明熔融状物质；
(c)冷却该熔融状物质直至其完全固化；和
(d)粉碎该固体物质，得到具有所需颗粒大小的粒子或粉末。
在步骤(a)中，水的用量仅仅为(1)＋(2)＋(3)混合物总重的5-9％、优选6-8％。按照WO93/38157的教导，这种用量的水不能认为是“获得半固体/糊状稠度的、由L(-)肉毒碱内盐和富马酸或L(+)-酒石酸组成的混合物所需的最少量的水”(事实上，步骤(a)中的混合物也不是这样的形式)；同样，这种用量的水更不能作为所述试剂的溶剂。在本发明的方法中，水是作为随后的熔融步骤(b)的辅助剂，由于水的存在，熔融步骤(b)在低于试剂和终产物盐的熔点的温度发生(100-120℃)。因此，本发明的方法可以定义为“湿溶法”。同时考虑到步骤(c)中液体物质(熔融)的固化模式，在第一次固化期间，其作为玻璃状固体固化，可以检测出许多晶种。
在步骤(c)中，“冷却”包括两层意思：一方面，“冷却”是一种简单促进液体物质冷却的过程，例如把所述物质倾到冷表面(即使是室温也可以称为冷表面)；另一方面，“冷却”还可以指通过应用合适通风方式或者把液体物质转移到装有冷却套的容器中以诱导冷却(因此其为加速的冷却过程)。这一点是本领域技术人员所熟知的。
“完全固化”可以是上述冷却(促进冷却或加速冷却)形成的直接结果，或者其可以通过在仍然为液体的物质中加入结晶引发剂来诱导(然后，相对于简单的冷却步骤，其进一步加速)。对于L(-)-肉毒碱酸式富马酸盐(1∶1)或L(-)肉毒碱L(+)-酒石酸盐(2∶1)的微粉物质，在搅拌下分别加入优选1-2％重量的结晶引发剂。优选在冷却物质的温度约60-90℃时进行加入过程。按照上述两种不同的固化方法操作时，固化步骤的持续时间可以合适地为约60分钟(不加入结晶引发剂)至约1-5分钟。
可以按照单一步骤或分成(d1)和(d2)两个步骤进行粉碎步骤(d)：在步骤(d1)中，首先进行粗略的粉碎，目的是促进固化物质的干燥(通过将得到的颗粒保存在真空环境和50-60℃温度下，干燥过程非常迅速)；在步骤(d2)中，继续粉碎干燥产品直至达到所需颗粒大小。
根据本领域已知的方法加工决不会得到振实密度至少为0.8g/mL的L(-)-肉毒碱酸式富马酸盐的颗粒或粉末，因此本发明还涉及作为新产品的这样的颗粒或粉末。优选地，其振实密度为0.82-0.86g/mL。当通过本发明方法得到时，所述振实密度值总是能再现的，因此其最适合提供具有优良加工性能的相关颗粒或粉末。
具体实施方式
实施例1L(-)肉毒碱酸式富马酸盐的制备
在搅拌下，把烧瓶中由L(-)肉毒碱内盐(28.98g；0.18摩尔)、富马酸微粉(99％)(22.15g；0.18摩尔)和4.30mL水(混合物中水含量约7.9％)组成的混合物迅速加热至110℃-120℃，直至在1-2分钟内得到透明的液体物质。停止加热后，继续搅拌液体30分钟，然后将其倾倒在冷表面(室温)上。
该液体在数分钟内固化成玻璃状固体，其中在很短时间内出现晶种(crystallization germ)，把该物质放置40-50分钟，直至完全固化得到不透明的白色固体，可以立即将其粉碎。
把粉碎的产品置于静止的干燥器中，在真空和50-60℃温度下进行干燥。此过程进行非常迅速，因为固化反应的温度已经使得到的产品在粉碎后含水量非常低。产率是定量的。
进一步粉碎标题化合物，使其具有所需粒子大小，其为可流动的非吸湿性颗粒，在一定时间内保持不会发生变化，不会堆集和/或聚集。
该颗粒的振实密度(按照上述的美国药典方法进行测定)为0.84g/mL。
实施例2L(-)肉毒碱酸式富马酸盐的制备(在含有结晶引发剂的条件下进行)
重复实施例1的方法，但作了下述改变：停止加热后，在80℃下冷却液体物质，在搅拌下加入约50mg L(-)肉毒碱酸式富马酸盐固体微粉。所得液体在1-2分钟内固化成结晶固体，可以迅速将其粉碎(同实施例1中的制备方法相比，固化时间能够缩短90％以上)。然后按照实施例1中描述的方法进行。产率是定量的。
最终化合物的理化特性：同实施例1中制备得到的化合物相同。
实施例3：制备L(-)-肉毒碱酒石酸盐(2∶1)
重复实施例1中的方法，但混合物的组成为：32.2g(0.2摩尔)L(-)肉毒碱内盐、15.0g(0.1摩尔)L(+)酒石酸和4.0mL水(混合物中水含量为7.8％)。唯一的不同之处在于：该液体物质不象实施例1中那样完全透明。产率的定量的。颗粒的振实密度为0.83mg/mL。
同以前的已知方法相比，本发明方法具有显著优点。
更具体地说，与基于溶液的固化和随后的结晶的现有技术相比，本发明具有的优点如下：
(a)不应用有机溶剂，因此明显降低了产品成本，避免了任何环境污染，避免了再回收、着火和爆炸问题；
(b)产率基本上是定量的；
(c)粉碎能得到所需粒子大小的终产品；和
(d)工厂规模可以缩小，得到的量是相同的。
同WO98/38157所述方法相比，本发明的方法具有下列优点：
(e)应用传统设备例如在加热步骤(b)中，应用装有搅拌器和加热套的常规反应器；
(f)在短时间内试剂能够达到完全充分的混合；
(g)每批可以加工大量物质；
(h)由于起始混合物中含水量低，干燥步骤时间缩短；
(i)能够在任意所需容器中进行固化；和
(j)可以按照需要改变固化时间。
同任意已知的方法相比，本发明方法的一个最显著的优点是：能够以完全再现的方式制备振实密度至少为0.8g/mL的所述L(-)-肉毒碱盐颗粒或粉末，并且所述颗粒或粉末具有可变通的颗粒大小分布，从而能够克服在标准设备例如常规压片设备等设备中加工所述物质所出现的问题。
这种结果对于L(-)-肉毒碱酸式富马酸盐(1∶1)是非常重要的，因为当用常规方法制备时，得到的物质振实密度是不符合要求的，由于批次不同，其振实密度范围是0.4-0.6g/mL，并且粒子分布也不均匀，因此在加工以至转变成最终产品时产生难以克服的问题。

Claims (6)

1、制备稳定的L(-)-肉毒碱非吸湿性盐的方法，所述盐选自L(-)-肉毒碱酸式富马酸盐(1∶1)和L(-)-肉毒碱L(+)-酒石酸盐(2∶1)，该方法包括：
(a)按照任意所需的顺序，在室温下混合：(1)L(-)肉毒碱内盐，(2)富马酸或L(+)酒石酸，其用量分别相当于L(-)-肉毒碱内盐的等摩尔当量或1/2摩尔当量，和(3)基于(1)＋(2)＋(3)混合物总重的5-9％、优选6-8％重量比的水；
(b)搅拌下在100-120温度下加热上述混合物，获得一种基本上无色的透明熔融状物质；
(c)冷却该熔融状物质直至其完全固化；和
(d)粉碎该固体物质，得到具有所需颗粒大小的粒子或粉末。
2、权利要求1的方法，其中在步骤(c)中，往冷却物质中加入基于该物质重量1-2％重量的结晶引发剂，所述引发剂包括分别的L(-)肉毒碱酸式富马酸盐(1∶1)或L(-)肉毒碱L(+)酒石酸盐(2∶1)的微粉。
3、权利要求2的方法，其中结晶引发剂是在冷却物质温度为60-90℃时加入的。
4、权利要求1-3的方法，其中粉碎步骤(d)包括：
步骤(d1)：首先进行粗略的粉碎，任选地在真空和50-60℃温度的环境下，目的是促进固化物质的干燥；和
步骤(d2)：继续粉碎该干燥的产品直至获得所需粒径大小的颗粒或粉末。
5、振实密度为至少0.8克/毫升、基本上含有L(-)肉毒碱酸式富马酸盐(1∶1)的颗粒或粉末。
6、权利要求5所述的颗粒或粉末，其振实密度为0.82-0.86克/毫升。
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