CN117919191A - 一种氨基葡萄糖胶囊制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氨基葡萄糖胶囊制剂和制备方法。本发明提供的一种氨基葡萄糖胶囊制剂，由囊壳和内容物组成，所述内容物包括氨基葡萄糖、填充剂、润滑剂，质量比为100：(16～32)：(1.6～4.0)；所述氨基葡萄糖粒度分布满足D10＝10～20μm，D50＝80～100μm，D90＝300～350μm；本发明研究发现，通过控制氨基葡萄糖粒度分布，可以提高处方中原料药本身流动性，从而可以解决内容物流动性差导致的装量差异产生的质量问题，生产重现性好。

Description

一种氨基葡萄糖胶囊制剂和制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氨基葡萄糖胶囊制剂和制备方法。

背景技术

骨性关节炎(osteoarthritis，简称OA)也被称为退行性骨关节病，是一种以关节软骨损害为主，并累及整个关节组织的常见的关节疾病，最终发生关节软骨退变、纤维化断裂、缺损及整个关节面的损害。髋、膝关节OA的发病率均随年龄增加而增高，65岁以上人群超过50％为OA患者，而全球人口老龄化正在推动OA新病例的绝对数量增加更多。

治疗OA的药物可分为非特异性药物和特异性药物两大类。非特异性药物主要用于缓解症状，包括镇痛药、非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素等。非甾体抗炎药是传统的首选药物，但不良反应较多，且无法减缓疾病的发展。特异性药物则可以减缓疾病的发展、促进关节软骨基质合成，并具有良好安全性，氨基葡萄糖类化合物是使用比较广泛的一种。

氨基葡萄糖是人体关节软骨基质中合成氨基多糖所必须的重要成份。外源性补充氨基葡萄糖类化合物可以促进氨基多糖与糖蛋白的合成，刺激软骨细胞再生，减缓或阻断关节炎的病理过程、缓解疼痛、改善关节功能。经大量的临床实验证明：氨基葡萄糖类化合物用于治疗骨关节炎，长期服用副作用小、兼有治标和治本的作用。氨基葡萄糖类化合物主要以盐酸盐、硫酸盐及其复盐和N-乙酰氨基葡萄糖的形式存在。治疗骨关节炎以含有硫酸根的氨基葡萄糖效果为佳，并且由硫酸氨基葡萄糖与金属氯化物形成的复盐化学性质稳定，易于制成各种制剂。

目前市场上氨基葡萄糖产品主要为胶囊剂，处方中使用玉米淀粉做稀释剂，同时含有乳糖、滑石粉、硬脂酸镁等多种辅料。然而在该氨基葡萄糖胶囊剂中，一方面，由于处方中原料药占比较大，若原料药本身流动性较差将导致在充填过程中会有较为明显的装量差异，产生质量问题；另一方面，玉米淀粉普遍含水量较高，对混合粉末的流动性有一定影响，且易吸湿，在储存过程中也可能对原料药的稳定性产生一定的影响。

发明内容

因此，本发明要解决的第一个技术问题在于克服现有技术中的氨基葡萄糖胶囊制剂装量难控制，产生产品质量问题，从而提供一种装量易控制、产品质量优的氨基葡萄糖胶囊制剂和制备方法。

本发明要解决的第二个技术问题在于克服现有技术中的氨基葡萄糖胶囊制剂稳定性较差的问题，从而提供一种稳定性高的氨基葡萄糖胶囊制剂和制备方法。

为此，本发明提供了如下的技术方案：

一种氨基葡萄糖胶囊制剂，由囊壳和内容物组成，所述内容物包括氨基葡萄糖、填充剂和润滑剂，三者质量比为100：(16～32)：(1.6～4.0)；所述氨基葡萄糖粒度分布满足D10＝10～20μm，D50＝80～100μm，D90＝300～350μm。

可选的，所述氨基葡萄糖为盐酸氨基葡萄糖或硫酸氨基葡萄糖；所述氨基葡萄糖的原料选自其可药用的盐的形式，所述的可药用的盐包括金属的硫酸盐和盐酸盐，所述金属选自钠、钾、钙、镁中的任一种。

可选的，所述氨基葡萄糖的原料为硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。

可选的，所述填充剂为乳糖，可选的为可直压乳糖，可选的，为80目可直压乳糖；

和/或，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的至少一种。

可选的，所述内容物为硫酸氨基葡萄糖、乳糖和硬脂酸镁，质量比为100：22-24：2.4-4；

和/或，氨基葡萄糖粒度分布满足D10＝11.2μm，D50＝90.3μm，D90＝347μm。

一种所述的氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)、将氨基葡萄糖粉碎，测定并控制粒度分布，获得选定粒度分布的氨基葡萄糖；

(2)、将步骤(1)中得到的氨基葡萄糖和填充剂进行混合；

(3)、将润滑剂和步骤(2)制得的混合物料进行混合；

(4)、将步骤(3)得到的混合物填充胶囊。

可选的，在步骤(2)中，混合的转速15rpm，混合时间10-30min。

可选的，在步骤(2)中，混合的转速15rpm，混合时间20min。

可选的，在步骤(3)中，混合的转速15rpm，混合时间5-15min。

可选的，在步骤(3)中，混合的转速15rpm，混合时间10min。

本发明技术方案，具有如下优点：

1.本发明提供的一种氨基葡萄糖胶囊制剂，由囊壳和内容物组成，所述内容物包括氨基葡萄糖、填充剂、润滑剂，质量比为100：(16～32)：(1.6～4.0)；所述氨基葡萄糖粒度分布满足D10＝10～20μm，D50＝80～100μm，D90＝300～350μm；本发明研究发现，通过控制氨基葡萄糖粒度分布满足D10＝10～20μm，D50＝80～100μm，D90＝300～350μm，可以提高处方中原料药本身流动性，可以解决内容物流动性差导致的装量差异产生的质量问题，生产重现性好，可采用粉末直接填充胶囊工艺，制备流程简易，便于规模化生产。

2.本发明提供的一种氨基葡萄糖胶囊制剂，所述填充剂为可直压乳糖，可选的，为80目可直压乳糖；相比市售产品，本发明可以减少所使用的辅料种类(如稀释剂、助流剂等)以及每种辅料的种类，无需多种类的辅料辅助提高内容物流动性，并且可以去除玉米淀粉等对产品稳定性影响较大的辅料，提高制剂的稳定性，提高制剂在高湿条件下的储存时间。

进一步的，本发明与市售产品在水分、有关物质、溶出曲线方面进行对比，可见水分和有关物质低于市售产品，本发明三批供试品的溶出曲线与市售产品基本一致，说明本发明处方和制备方法是合理、可行的。

3.本发明提供的一种所述的氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)、将氨基葡萄糖粉碎，测定并控制粒度分布，获得选定粒度分布的氨基葡萄糖；(2)、将步骤(1)中得到的氨基葡萄糖和填充剂进行混合；(3)、将润滑剂与步骤(2)制得的混合物料进行混合；(4)、将步骤(3)得到的混合物填充胶囊；上述制备方法简单，便于规模化生产。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

如本文中所用的，D10、D50、D90均表示粒度分布。D50表示：一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％，D50也叫中位径或中值粒径。D90表示：一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。D10同理。

在本发明中，乳糖采用80目可直压乳糖。

由于硫酸根的氨基葡萄糖治疗关节炎的效果比盐酸根的氨基葡萄糖效果好，故本发明的实施例中的氨基葡萄糖采用硫酸氨基葡萄糖，但本发明中的氨基葡萄糖不限于硫酸氨基葡萄糖，还可以是盐酸氨基葡萄糖，所述氨基葡萄糖为可药用的盐的形式，所述的可药用的盐包括金属的硫酸盐和盐酸盐，所述金属选自钠、钾、钙、镁中的任一种。

在下述实施例中，硫酸氨基葡萄糖分子量为456，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐分子量为573，即每粒胶囊中250mg的硫酸氨基葡萄糖相当于硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐314mg。例如，氨基葡萄糖、填充剂和润滑剂的质量比为100：16：2.4，经换算，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、填充剂和润滑剂质量比为314:40:6。

在下述实施例中，所述润滑剂选择硬脂酸镁，但本发明中的润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的至少一种。由于本发明中通过控制氨基葡萄糖的粒径分布可以提高内容物的流动性，解决了装量差异产品质量差的问题，无需多种类的辅料辅助提高内容物流动性，故在实施例中减少了润滑剂的种类，仅选择硬脂酸镁。

实施例和对比例

表1、实施例

表2、实施例和对比例

上述实施例和对比例的制备方法如下：

(1)、将硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐粉碎，测定并控制粒度分布，获得选定粒度分布的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐；

(2)、将步骤(1)中得到的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐和80目可直压乳糖加入混合机中进行混合，混合的转速15rpm，混合时间20min；

(3)、将硬脂酸镁与步骤(2)制得的混合物料加入混合机中进行混合，混合的转速15rpm，混合时间10min；

(4)、将步骤(3)得到的混合物填充胶囊。

实验例1流动性的考察

本发明研究发现，处方中原料药占比较大，原料药本身流动性对内容物流动性起重要作用，而原料粒度是影响颗粒流动性的重要因素。分别采用不粉碎原料药和粉碎不同粒径原料药进行产品制备，考察原料药粒径对胶囊各项指标影响。松密度(g/ml)、振实密度(g/ml)、卡尔指数(％)、休止角(°)、崩解时限(min)分别依据《中国药典》2020版中进行检测。

密度及卡尔指数：取待测粉末样品缓慢倾入玻璃刻度量筒，精密称定粉末样品重量m，记录初始体积V₁，计算松密度＝m/V₁，向下振敲量筒直到体积不再变化时，记录粉体柱的体积V₂，计算振实密度＝m/V₂；最后计算卡尔指数Carr＝(振实密度-松密度)/振实密度×100％。

休止角：采用注入法，测定一有限直径的圆盘直径d，计算半径r；将粉体从漏斗上方缓慢自然下落到圆盘中心，直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入；测定圆锥体的高度h；计算休止角θ＝arctan(h/r)。

其中卡尔指数(％)越低，休止角(°)越小，说明流动性越好，结果如下表。

表3、流动性考察

表4、流动性考察

由上表中可以看出，本发明实施例1-8制备的胶囊制剂容物流动性好，在填充胶囊时顺利、装量易控制，均显著优于对比例1、2。

由上表可以看出，在不同粒度时，比较实施例1、实施例7、实施例8和对比例1、2，实施例1、7、8所得内容物流动性好，在填充胶囊时顺利、装量易控制。对比例1采用不粉碎原料，粒度分布过大，流动性较好，但在胶囊填充过程中物料易出现分层现象，会导致填充装量不易控制，导致装量差异较大；对比例2原料药粉碎粒径过小以及分布导致流动性变差，填充时装量不易控制。

处方中的乳糖与原料混合后起到改善总混粉流动性的作用，在不同比例乳糖时，比较实施例1-3，可以看到，上述比例范围内的乳糖所得胶囊崩解时限基本一致。随着乳糖用量增多，休止角减小，卡尔指数变化不明显，但随着松密度增大，灌装量降低，可能会导致装量不稳。故最终选择实施例1中的乳糖的用量比例为本发明的优选用量。

润滑剂是影响颗粒流动性的重要因素，处方中硬脂酸镁作为润滑剂是影响本发明流动性的主要因素，因此对硬脂酸镁用量进行考察。对比实施例1、实施例4-6，可以看到上述比例范围内的润滑剂所得胶囊崩解时限基本一致。润滑剂增加后，粉末的休止角明显变小，考虑到硬脂酸镁用量过高和长时间混合将形成疏水粉末床，致使胶囊壳溶解后内容物不能分散，故最终选择实施例1中的硬脂酸镁的用量比例为本发明的优选用量。

实验例2

本实验比较本发明实施例1制备的硫酸氨基葡萄糖胶囊制剂与市售品(维固力)。市售品处方为：硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐314mg，辅料为玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁和滑石粉。

1、内容物水分：采用卤素水分测定仪进行测定。结果如下表，可以得出，实施例1的硫酸氨基葡萄糖胶囊制剂的内容物水分含量远低于市售品，对原料药的稳定性影响更小。且低水分物料流动性会更好，更加适合胶囊填充操作。

表5内容物水分结果

样品	实施例1	市售品
			水分(％)	0.36	1.08

2、光照、高温、高湿考察：考察方法依据《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行试验研究。

有关物质测定方法：取内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐1g)，置200ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取果糖嗪、2,5脱氧果糖嗪、吡嗪、5-甲基糠醛杂质对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中各含5μg的混合溶液，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至2.5)为流动相A，0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至2.5)-乙腈(50:50，v/v)为流动相B；按下表进行梯度洗脱；柱温30℃；检测波长为268nm；流速每分钟1.0ml，精密量取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算各杂质含量。

表6、梯度洗脱表

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	100	0
10	95	5
			53	0	100
54	100	0
			64	100	0

结果如下表。

表7、实施例1有关物质

表8、市售品有关物质

由上述结果可知，光照条件下实施例1的硫酸氨基葡萄糖胶囊制剂与市售品有关物质均为未发生明显变化，高温和高湿条件下本发明的硫酸氨基葡萄糖胶囊制剂有关物质涨幅低于市售品，说明实施例1中的辅料去除玉米淀粉仅采用乳糖作为填充剂产品更加稳定。

3、溶出曲线结果

按照实施例1制备本发明硫酸氨基葡萄糖胶囊样品三批，并取市售硫酸氨基葡萄糖胶囊制剂(维固力)，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第一法)，供试品用量1粒，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别在5、10、15、30、45分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸氨基葡萄糖对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释成每1ml约含0.25mg氨基葡萄糖的溶液，作为对照品。照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。溶出数据见下表。

表9、本发明硫酸氨基葡萄糖胶囊制剂三批与市售品溶出曲线结果

上述结果表明，本发明处方与市售品溶出行为一致，可确保体内BE(生物等效性)一致，说明本发明处方工艺设计合理，均一性良好，重现性好，适合大批量生产。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种氨基葡萄糖胶囊制剂，由囊壳和内容物组成，其特征在于，所述内容物包括氨基葡萄糖、填充剂和润滑剂，质量比为100：(16～32)：(1.6～4.0)；所述氨基葡萄糖粒度分布满足D10＝10～20μm，D50＝80～100μm，D90＝300～350μm。

2.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖胶囊制剂，其特征在于，所述氨基葡萄糖为盐酸氨基葡萄糖或硫酸氨基葡萄糖；所述氨基葡萄糖的原料选自其可药用的盐的形式，所述的可药用的盐包括金属的硫酸盐和盐酸盐，所述金属选自钠、钾、钙、镁中的任一种。

3.根据权利要求2所述的氨基葡萄糖胶囊制剂，其特征在于，所述氨基葡萄糖的原料为硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。

4.根据权利要求1-3任一项所述的氨基葡萄糖胶囊制剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖，可选的，为可直压乳糖，更可选的为80目可直压乳糖；

和/或，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的氨基葡萄糖胶囊制剂，其特征在于，所述内容物为硫酸氨基葡萄糖、乳糖和硬脂酸镁，质量比为100：(22-24)：(2.4-4)；

和/或，氨基葡萄糖粒度分布满足D10＝11.2μm，D50＝90.3μm，D90＝347μm。

6.一种如权利要求1-5任一项所述的氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)、将氨基葡萄糖粉碎，测定并控制粒度分布，获得选定粒度分布的氨基葡萄糖；

(2)、将步骤(1)中得到的氨基葡萄糖和填充剂进行混合；

(3)、将润滑剂和步骤(2)制得的混合物料进行混合；

(4)、将步骤(3)得到的混合物填充胶囊。

7.根据权利要求6所述的氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，混合的转速15rpm，混合时间10-30min。

8.根据权利要求7所述的氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，混合的转速15rpm，混合时间20min。

9.根据权利要求6-8任一项所述的氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，混合的转速15rpm，混合时间5-15min。

10.根据权利要求9所述的氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，混合的转速15rpm，混合时间10min。