ITMI990551A1 - Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopici della l(-)-carnitina - Google Patents

Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopici della l(-)-carnitina

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ITMI990551A1
ITMI990551A1 IT1999MI000551A ITMI990551A ITMI990551A1 IT MI990551 A1 ITMI990551 A1 IT MI990551A1 IT 1999MI000551 A IT1999MI000551 A IT 1999MI000551A IT MI990551 A ITMI990551 A IT MI990551A IT MI990551 A1 ITMI990551 A1 IT MI990551A1
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Description

Descrizione dell 'invenzione industriale avente per titolo:
"PROCEDIMENTO MIGLIORATO PER LA PRODUZIONE DI SALI NON IGROSCOPICI DELLA L(-)-CARNITINA"
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di sali non igroscopici della L(-)-carnitina. Più precisamente, la presente invenzione riguarda un procedimento migliorato per la preparazione di L(-)-camitina fumarato acido(l:l) e di L(-)-camitina L(+)-tartrato(2:l) per "fusione umida", termine che verrà precisato in seguito.
E’ ben noto che l’elevata igroscopicità della L(-)-camitina sale interno provoca complessi problemi di lavorabilità, stabilità e conservabilità sia della materia prima che dei prodotti finiti. Ad esempio, le compresse di L(-)-camitina sale interno devono essere confezionate in "blister" per mantenerle fuori dal contatto con l’aria poiché altrimenti, anche in presenza di normali condizioni di umidità, si altererebbero in breve tempo rigonfiandosi, diventando pastose ed appiccicose. Tuttavia, le forme solide di somministrazione, quali appunto le compresse o le capsule, rappresentano le forme di somministrazione preferita in quanto esse rendono particolarmente semplice per gli utilizzatori assumere l’ingrediente attivo conformandosi ai regimi di dosaggio ottimali.
Finora si è cercato di risolvere il problema della igroscopicità della L(-)-carn itina sale interno convertendola in sali con acidi farmacologicamente accettabili in base al presupposto che siffatti sali mantengano le stesse attività terapeutiche/nutrizionali del sale interno e non presentino indesiderati effetti tossici o collaterali.
Esiste ormai un’ampia letteratura, particolarmente brevettale, sulla produzione di sali stabili e non igroscopici della L(-)-camitina.
Il brevetto US 4.602.039 (Sigma-Tau) descrive la L(-)-camitina fumarato acido(l:l) quale sale non igroscopico e farmacologicamente accettabile della L(-)-camitina. Il brevetto EP 0 434 088 (Lonza) descrive l’uso della L(-)-camitina tartrato (2:1), la cui preparazione e caratterizzazione chimico-fisica è peraltro già descritta da D.Müller e E.Strack in Hoppe Seyler’s Z. Physiol. Chem. 353. 618-622, Aprile 1972, per la preparazione di forme solide atte alla somministrazione orale quali compresse, capsule, polveri o granulati, grazie alla capacità di tale sale di resistere ad una umidità relativa del 60% circa.
I classici procedimenti per la produzione industriale dei due predetti sali (gli unici, finora, ad esser stati sviluppati e commercializzati) presentano notevoli svantaggi in quanto prevedono l’uso di rilevanti quantità d’acqua o di soluzioni idroalcoliche in cui la L(-)-camitina e l’opportuno acido vengono disciolti per la salificazione e di solventi organici (quali metanolo, etanolo e isobutanolo) per la successiva cristallizzazione. Ad esempio, nel citato brevetto EP 0 434 088, si aggiunge la L(-)-camitina sale interno ad una soluzione bollente di acido L(+)-tartarico in etanolo acquoso al 90%. Ciò rende necessaria la concentrazione a 50-60°C ed a pressione ridotta (circa 200 Torr, 26664 Pa) di ingenti volumi di soluzione contenente il desiderato sale di L(-)-camitina per realizzarne la cristallizzazione, con notevole dispendio energetico e senza conseguire una resa quantitativa.
Allo scopo di ridurre drasticamente tale dispendio energetico e di evitare l’uso di solventi organici, in WO 98/38157 viene descritto un procedimento in cui si mescola a temperatura ambiente la L(-)-camitina sale interno con la minima quantità di acqua necessaria ad ottenere una miscela di consistenza sciropposa/pastosa cui si aggiunge, a temperatura ambiente, una quantità equimolare di acido fumarico o pari alla metà della quantità equimolare di acido L(+)-tartarico rispetto alla L(-)-camitina sale interno (nel fumarato acido di L(-)-caritina, il rapporto molare L(-)-camitina/fumarato è 1:1, mentre nel tartrato di L(-)-camitina il rapporto molare L(-)-camitina/tartrato è 2:1). La predetta miscela pastosa (contenente dal 10 al 30% in peso d’acqua) viene amalgamata a temperatura ambiente con formazione di una massa solida costituita dal sale desiderato (resa del 100%) che viene successivamente triturata alla granulometria voluta.
L’assenza di igroscopicità ed un profilo granulometrico idoneo non sono tuttavia ancora sufficienti a garantire la perfetta macchinabilità dei predetti composti su dispositivi standard per la preparazione di forme farmaceutiche finite, in quanto i precedenti procedimenti non assicurano un valore ripetibilmente costante ed ottimale per la densità dei prodotti. E’ noto infatti che ad una densità inadeguatamente bassa (ad esempio, per la L(-)-camitina fumarato acido, un valore di "tapped density" inferiore a 0,7 g/mL) corrisponde un prodotto troppo leggero e fioccoso che pone gravi problemi di macchinabilità. La densità apparente (bulk density) non costituisce un parametro affidabile per prodotti granulari o polverulenti, in quanto anche impercettibili perturbazioni del campione da analizzare possono dar luogo a valori notevolmente diversi di bulk density. Per la caratterizzazione della densità di tali materiali si utilizza piuttosto la "tapped density" che è la densità limite conseguita dopo aver compattato il materiale con una serie di colpi ("tapped down") inferii « ad un cilindro graduato contenente il granulato o polvere, sollevato e lasciato cadere da una determinata altezza per un prefissato numero di volte.
La "tapped density" viene generalmente determinata secondo il metodo descritto in U.S. Pharmacopeia, National Formulary, Supplement, USP 23, NF 18, November 15, 1997, pages 3976-3977. Tale metodo è incorporato per riferimento nella presente descrizione.
Il materiale viene fatto passare attraverso un setaccio con apertura di maglia di 1 mm (n. 18 mesh) per frantumare gli agglomerati che potrebbero essersi formati durante Γ immagazzinamento. Circa 100 g (M) del materiale da sottoporre al test vengono introdotti senza compattamento in un cilindro graduato da 250 mL.
Usando un apposito dispositivo il cilindro viene sollevato e lasciato cadere, sotto Fazione del proprio peso, da una altezza di 14 2 mm, con una frequenza di caduta di 300 volte al minuto. Si misura quindi il volume del materiale dopo un primo ciclo di 500 cadute. Dopo un secondo ciclo di altre 750 cadute, si misura nuovamente il volume assunto dal materiale, che viene considerato il volume finale (Vf) se non differisce dal primo volume per più del 2%. Altrimenti, si procede con uno o più ulteriori cicli di 1250 cadute, finché il volume finale non differisce dal valore precedente per più del 2%. La "tapped density", in g/mL, è espressa dalla formula: M/Vf.
Mentre i procedimenti noti non consentono di ottenere granulati o polveri dei predetti sali di L(-)-camitina, particolarmente della L(-)-camitina fumarato acido, con valori di "tapped density" riproducibili ed idonei per una soddisfacente macchinabilità in dispositivi standard, il procedimento della presente invenzione consente di conseguire tale obbiettivo, oltre a superare altri svantaggi, come verrà dettagliatamente descritto in seguito.
Il procedimento secondo l’invenzione per preparare un sale stabile e non igroscopico della L(-)-camitina scelto nel gruppo consistente di L(-)-camitina fumarato acido (1:1) e L(-)-camitina L(+)-tartrato (2:1), comprende:
(a) preparare una miscela mescolando a temperatura ambiente, in qualsiasi ordine desiderato
(1) L(-)-camitina sale interno;
(2) acido fumarico o acido L(+)-tartarico, rispettivamente in quantità equimolare o in quantità pari alla metà di quella equimolare rispetto alla L(-)-camitina sale interno; e
(3) acqua fino a raggiungere il 5-9, preferibilmente il 6-8 % in peso, calcolato sul peso della miscela (l)+(2)+(3);
(b) riscaldare sotto agitazione la predetta miscela alla temperatura di 100-120°C fino ad ottenere una massa fusa sostanzialmente incolore e trasparente;
(c) raffreddare la massa fusa fino ad ottenerne la completa solidificazione; e (d) triturare la massa solidificata fino ad ottenere un granulato o polvere avente la granulometria desiderata.
Nello stadio (a), l’acqua, in quantità di appena il 5-9%, preferibilmente il 6-8%, in peso calcolato sul peso della miscela (l)+(2)+(3), non può essere considerata né "la minima quantità d’acqua necessaria ad ottenere una miscela di consistenza sciropposa/pastosa" di L(-)-camitina sale interno e acido fumarico o L(+)-tartarico, secondo gli insegnamenti della precitata domanda WO 98/38157 (infatti la miscela dello stadio (a) non si presenta sotto tale forma), né, tanto meno, _ un solvente dei predetti reagenti. Nel procedimento secondo l’invenzione, l’acqua agisce piuttosto da coadiuvante della successiva fusione dello stadio (b), che a causa della presenza dell’acqua, avviene ad una temperatura (100-120°C) inferiore al punto di fusione sia dei reagenti che dei sali finali. E’ pertanto giustificato contraddistinguere il procedimento della presente invenzione con il termine di "procedimento di fusione umida" anche in considerazione delle modalità di solidificazione della massa liquida (fusa) dello stadio (c) che si rapprende in blocco in un solido vetroso nel quale, nella prima fase di solidificazione, sono ben rilevabili numerosi germi di cristallizzazione.
Nello stadio (c), per "raffreddare" si intende sia il semplice agevolare il raffreddamento della massa fluida, ad esempio versandola su una superficie fredda (anche a temperatura ambiente) sia indurne il raffreddamento (e quindi accelerandolo) mediante l’uso di opportuni mezzi di ventilazione o trasferendo la massa fluida in un contenitore munito di camicia di raffreddamento, cóme ben noto al comune esperto.
La "completa solidificazione" può essere il risultato diretto del precedentemente definito raffreddamento (agevolato o accelerato) oppure venir indotta (e quindi ulteriormente accelerata rispetto alla modalità che contempla il solo raffreddamento) mediante l’aggiunta alla massa ancora fluida in raffreddamento di un iniziatore di cristàllizzazione. Preferibilmente si aggiunge l’l-2%° in peso sul peso della massa tenuta sotto agitazione di una polvere fine di L(-)-camitina fumarato acido (1 :1) o di L(-)-camitina L(+)-tartrato (2:1), rispettivamente. E’ preferito che l’aggiunta avvenga quando la temperatura della massa in raffreddamento è di 60-90°C circa. Operando secondo le due distinte procedure sopraindicate, la durata dello stadio di solidificazione può venir opportunamente variata da 60 minuti circa (in assenza dell<5 >iniziatore di cristallizzazione) a 1-5 minuti circa.
Lo stadio (d) di triturazione può venir realizzato in un’unica operazione o in due sottostadi, (d.l) e (d.2): in (d.l) si effettua una prima, grossolana triturazione per favorire l’essiccamento della massa solidificata (che avviene molto rapidamente tenendo il granulato così ottenuto a 50-60°C sotto vuoto); in (d.2) la triturazione del prodotto essiccato viene spinta fino ad ottenere le dimensioni particellari volute.
Poiché con i procedimenti noti non era mai stato possibile produrre dei granulati o polveri di L(-)-camitina fumarato acido aventi "tapped density" di almeno 0,8 g/mL, la presente invenzione riguarda inoltre siffatti granulati o polveri come prodotti nuovi. Preferibilmente, la loro "tapped density" è di 0,82-0,86 g/mL. Tali valori di "tapped density", che vengono conseguiti in modo costantemente riproducibile con il procedimento dell’invenzione, sono ottimali per la perfetta macchinabilità del relativo granulato o polvere.
ESEMPIO 1:
Preparazione di L(-)-carnitina fumarato acido
Una miscela di L(-)-camitina sale interno (28,98 g; 0,18 moli), acido fiimarico (al 99%) (21,15 g; 0,18 moli) finemente polverizzati e 4,30 mL di acqua (contenuto d’acqua nella miscela: 7,9% circa), venne riscaldata rapidamente sotto agitazione in un becher, a 110-120°C, fino a che si ottenne in 1-2 minuti una massa liquida e trasparente. Dopo aver interrotto il riscaldamento, si agitò il liquido ancora per una trentina di secondi e poi lo si versò su una superficie fredda (a temperatura ambiente).
In pochi minuti il liquido si indurì in un solido vetroso nel quale apparvero in breve tempo dei germi di cristallizzazione. Lasciata a sé per 40-50 minuti, la massa solidificò completamente in un solido opaco, bianco neve immediatamente triturabile.
Il prodotto triturato venne essiccato in stufa a 50-60°C sotto vuoto per anidrificarlo. Ciò avvenne assai rapidamente, in considerazione della temperatura alla quale era stata condotta la reazione di salificazione che consentì di aver un prodotto con un contenuto percentuale d’acqua molto basso già dopo la triturazione.
La resa fu quantitativa.
Il composto del titolo ulteriormente triturato alla granulometria voluta, si presentò sotto forma di granulato scorrevole e non igroscopico, che rimase tale nel tempo senza dar luogo a fenomeni di impaccamento e/o aggregazione.
La "tapped density" del granulato (determinata con il metodo della U.S. Pharmacopeia precedentemente descritto) fu di 0,84 g/mL.
ESEMPIO 2
Preparazione di L(-)-carnitina fumarato acido (in presenza di un iniziatore di cristallizzazione)
Venne ripetuta la procedura del’Esempio 1, tranne che, dopo aver interrotto il riscaldamento si lasciò raffreddare a 80°C la massa liquida cui vennero aggiunti, sempre sotto agitazione, 50 mg circa di L(-)-camitina fumarato acido solido, finemente polverizzato. Il liquido si rapprese in 1-2 minuti in un solido cristallino tenace, immediatamente triturabile (riduzione di oltre il 90% circa del tempo di solidificazione rispetto alla preparazione dell’Es. 1). Si procedette quindi come indicato nell’Esempio 1.
Resa quantitativa.
Caratteristiche chimico-fisiche del composto finale: identiche a quelle ottenute nella preparazione dell’Esempio 1.
ESEMPIO 3:
Preparazione di L(-)-carnitina tartrato (2:1)
Venne ripetuta la procedura dell’Esempio 1 su una miscela costituita da 32,2 g (0,2 moli) di L(-)-camitina sale interno, 15,0 g (0,1 moli) di acido L(+)-tartarico e 4,0 mL di acqua (contenuto d’acqua nella miscela: 7,8%). L’unica differenza fu che la massa liquida non risultò completamente trasparente come nel caso dell ’Esempio 1. Resa quantitativa. "Tapped density" del granulato: 0,83 g/mL.
Il procedimento secondo l’invenzione presenta notevolissimi vantaggi nei confronti sia dei precitati classici procedimenti basati sulla salificazione in soluzione e successiva cristallizzazione, che del procedimento descritto in WO 98/38157.
Tali vantaggi comprendono, nei riguardi dei primi:
(a) evitare completamente l’uso di solventi organici realizzando una notevole diminuzione del costo di produzione, eliminando ogni problema di inquinamento ambientale, riciclo, incendi ed esplosioni,
(b) ottenere rese quantitative;
(c) con l’operazione di triturazione, variare a piacere il profilo granulometrico del prodotto finale; e
(d) poter diminuire le dimensioni degli impianti, a parità di quantità prodotta;
nei riguardi del secondo:
(e) poter utilizzare apparecchiature del tutto tradizionali, quali ad esempio, per lo stadio di riscaldamento (b), un comune reattore munito di agitatore e camicia di riscaldamento;
(f) realizzare in breve tempo una perfetta amalgamazione dei reagenti;
(g) poter lavorare grandi quantità per “ batch”;
(h) abbreviare il processo di anidriflcazione a causa della bassa percentuale d’acqua contenuta nella miscela iniziale;
(i) poter realizzare la solidificazione in qualsiasi contenitore desiderato; e (j) poter variare a piacere il tempo di solidificazione.
Tuttavia, uno dei vantaggi più significativi che il procedimento secondo l’invenzione realizza nei confronti di qualsiasi procedimento noto consiste nella capacità di produrre con perfetta riproducibilità granulati o polveri dei predetti sali della L(-)-camitina aventi "tapped density" di almeno 0,8 g/mL, che, unitamente ad un profilo di dimensioni particellari fissabile a piacere, consente di risolvere ogni problema di macchinabilità di siffatti materiali su dispositivi standard, quali pastigliatrici, incapsulatrici e simili di tipo tradizionale.
Questo risultato è particolarmente rilevante per la L(-)-camitina fumarato acido (1:1) che, se prodotta con procedimenti convenzionali, presenta inadeguata "tapped density", a seconda dei lotti variante da 0,4 a 0,6 g/mL ed una disomogenea distribuzione particellare, tali da creare gravi, talora insormontabili, problemi di macchinabilità e quindi di trasformazione in prodotti finiti.

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per preparare un sale stabile e non igroscopico della L(-)-camitina scelto nel gruppo consistente di L(-)-carnitina fumarato acido (1:1) e L(-)-camitina L(+)-tartrato (2:1), comprendente: (a) preparare una miscela mescolando a temperatura ambiente, in qualsiasi ordine desiderato (1) L(-)-camitina sale interno; (2) acido fumarico o acido L(+)-tartarico, rispettivamente in quantità equimolare o in quantità pari alla metà di quella equimolare rispetto alla L(-)-camitina sale interno; e (3) acqua fino a raggiungere il 5-9%, preferibilmente il 6-8%, in peso calcolato sul peso della miscela (l)+(2)+(3); (b) riscaldare sotto agitazione la predetta miscela alla temperatura di 100-120°C fino ad ottenere una massa fusa sostanzialmente incolore e trasparente; (c) raffreddare la massa fusa fino ad ottenerne la completa solidificazione; e (d) triturare la massa solidificata fino ad ottenere un granulato o polvere avente la granulometria desiderata.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui nello stadio (c) alla massa in raffreddamento si aggiunge l’l-2%o in peso, calcolato sul peso della massa, di un iniziatore di cristallizzazione costituito da una polvere fine di L(-)-camitina fumarato acido (1:1) o L(-)-caritina L(+)-tartrato (2:1), rispettivamente.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui laggiunta dell’iniziatore di cristallizzazione si effettua quando la massa in raffreddamento ha una temperatura di 60-90°C.
  4. 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-3, in cui lo stadio (d) di triturazione comprende: (d.l) una prima parziale triturazione per favorire, eventualmente sotto vuoto, a 50-60°C, l’essiccamento della massa solidificata; e (d.2) una ulteriore triturazione del prodotto essiccato per ottenere il granulato o polvere alle dimensioni particellari desiderate.
  5. 5. Granulato o polvere comprendente essenzialmente L(-)-camitina fumarato acido (1.1), caratterizzato dal presentare "tapped density" di almeno 0,8 g/mL.
  6. 6. Granulato o polvere secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal presentare "tapped density" di 0,82-0,86 g/mL.
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