KR100664560B1

KR100664560B1 - Ｌ(-)-카르니틴의 비흡습성 염을 제조하는 신규한 방법

Info

Publication number: KR100664560B1
Application number: KR1020017010602A
Authority: KR
Inventors: 카바짜클라우디오
Original assignee: 시그마-타우 인두스트리에 파르마시유티크 리유니테 에스.피.아.
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-16
Publication date: 2007-01-03
Also published as: CN1147462C; AU4105800A; EP1163207B1; US6372940B1; PL199614B1; CN1339023A; HUP0200402A3; ATE247627T1; CZ299312B6; PL349894A1; WO2000056701A1; AR023101A1; SK13312001A3; KR20010102288A; CZ20013376A3; IT1312018B1; SI1163207T1; JP2002540094A; ITMI990551A1; CA2359106A1

Abstract

L(-)-카르니틴 분자내염과 푸마르산 또는 타르타르산을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, L(-)-카르니틴의 비흡습성 염을 제조하는 개선된 방법.

Description

Ｌ(-)-카르니틴의 비흡습성 염을 제조하는 신규한 방법{An improved process for the preparation of non-hygroscopic salts of L(-)-carnitine}

본 발명은 L(-)-카르니틴의 비흡습성 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 L(-)-카르니틴산 푸마레이트(1:1)와 및 L(-)-카르니틴 L(+)-타르트레이트(2:1)를 "습식 용융법(humid melting)"으로 제조하는 개선된 방법에 관한 것인데, 습식 용융법은 하기에서 보다 구체적으로 논의될 것이다.

L(-)-카르니틴 분자내염(inner salt)의 우수한 흡습성은 원료물질과 최종 생성물 모두에 대하여 가공성, 안정성 및 저장성 면에서 복잡한 문제점을 야기시킨다. 예를 들어, L(-)-카르니틴 분자내염 정제는 블리스터 (blister)에 포장되어 있어서 공기와 접촉하지 않도록 하여야 하는데, 이렇게 하지 않으면 정상적인 습도 조건 하에서도 변질되고 부풀어오르며 페이스트화되어 끈적이게 된다. 그러나, 경구투여용 고형 조성물은 환자에게 약물을 투여하기가 쉬울 뿐 아니라 최적의 복용량 처방을 따르기가 용이하기 때문에 바람직한 제시형이라고 할 수 있다.

지금까지, L(-)-카르니틴 분자내염의 흡습성으로 인한 문제점을 해결하는 방법으로서 이 분자내염을 약학적으로 허용가능한 산과의 염의 형태로 전환시키는 방법이 시도되었는데, 이때 이들 염은 분자내염과 동일한 치료학적 / 양양학적 활성을 가지며 원치 않는 독성과 부작용을 나타내지 않아야 한다.

현재, 문헌, 특히 특허문헌상에서 광범위한 주제가 되는 것은 L(-)-카르니틴의 안정한 비흡습성 염이다.

미국특허 제4,602,039호 (Sigma-Tau)에는 약리학적으로 허용가능한 비흡습성 L(-)-카르니틴염으로서 L(-)-카르니틴산이 개시되어 있다. 유럽 특허 제0,434,088호 (Lonza)에는 L(-)-카르니틴 타르트레이트 (2:1)의 용도가 개시되어 있으며, 그 제조방법 및 그의 물리-화학적 특성은 참고문헌 [D.Muller and E.Strack in Hoppe Seyler's Z.Physiol Chem. 353, 618-622, April 1972.]에도 개시되어 있는데, 상기 염은 약 60%의 상대 습도에서 견딜 수 있기 때문에, 정제, 캡슐, 분말제 또는 과립제와 같은 경구 투여용 고형 제제로 제조된다.

전술한 두 종류의 염을 대규모로 생산하는 통상의 방법들 (지금까지 개발 및 시판된 방법만을 의미함)의 명백한 문제점은, 염화 반응을 수행하기 위해 L(-)-카르니틴과 적당한 산이 용해된 다량의 물 또는 하이드로알콜 용액을 사용하고 후속의 결정화 공정을 위해 다량의 유기 용매 (예: 메탄올, 에탄올 및 이소부탄올)를 사용하는 것과 관련이 있다. 예를 들어, 이미 인용된 바 있는 유럽 특허 제0,434,088호에 따르면, L(-)-카르니틴 분자내염을, 90% 에탄올 수용액에 용해시켜 제조한 L(+)-타르타르산의 비등용액에 가한다. 이렇게 하면 50 - 60℃ 및 감압 (약 200 torr, 26664Pa)하에서 소망하는 L(-)-카르니틴을 함유하는 다량의 용액을 농축시킴으로써 결정화시키게 되는데, 이 결정화 반응에서는 막대한 에너지가 소모되지만 정량적 수율은 얻지 못한다.

에너지 소모를 현저하게 감소시키고 유기 용매의 사용을 회피하기 위한 방법으로서, 실온에서, L(-)-카르니틴 분자내염에 대하여 동등몰량의 푸마르산 또는 0.5배몰량의 L(+)-타르타르산 (L(-)-카르니틴산 푸마레이트에서 L(-)-카르니틴 / 푸마레이트 몰비는 1:1이고, L(-)-카르니틴 타르트레이트에서 L(-)-카르니틴 / 타르트레이트 몰비는 2:1이다)과 함께 반액체 / 페이스트 점도의 슬러리를 얻는데 필요한 최소량의 물을 L(-)-카르니틴 분자내염에 가하여 혼합하는 방법이 WO 98/38157호에 개시되어 있다. 실온에서, 상기 페이스트 화합물 (수분 함량: 10 내지 30중량%)을 배합하여 소망하는 염으로 이루어진 고형물을 형성한 다음 (수율: 100%), 소망하는 입자 크기가 되도록 분쇄한다.

그러나, 상기 방법은 재현가능하며 안정적이고 최적의 생성물 밀도값을 항상 제공할 수는 없기 때문에 흡습성과 적당한 입자 크기 분포를 가지고 있지 않으면 상기 화합물은 최종 생성물인 약학적 제형을 제조하는 표준 장치에서 탁월하게 가공되지 않는다. 실제로는 부적합한 정도로 밀도가 낮으면 (예를 들면, L(-)-카르니틴산 푸마레이트의 경우에 탭 밀도값 (tapped density value)이 0.7g/㎖ 이하임) 지나치게 가볍고 얇은 조각 형태 (flaky)의 생성물이 제공되는데, 이는 심각한 가공상의 문제점과 직결된다. 벌크 밀도값은 테스트 샘플의 미세한 변화에도 현저하게 달라지기 때문에 과립 생성물 및 분말 생성물에 대해서는 벌크 밀도가 신뢰할만한 파라메터일 수 없다. 상기 물질의 밀도 특성상, 탭 밀도가 바람직하게 사용되는데, 탭 밀도는 과립 또는 분말이 들어있는 눈금 실린더를 가볍게 쳐서 과립 또는 분말을 가라앉힌후 (tapping down), 상기 실린더를 왕복운동, 즉 실린더를 소정 높 이까지 끌어올린다음 소정횟수만큼 하강시켜 얻은 극한 밀도 (limit density)이다.

보통 탭 밀도는 참고문헌 [U.S. Pharmacopoeia, National Formulary, Supplement, USP 23, NF 18, November 15, 1997, pages 3976-3977]에 개시된 방법에 따라서 측정된다. 이 방법은 본 명세서에 참고자료로써 통합된다.

이 물질을 1㎜ (n. 18메시) 시브에 통과시켜서 보관 기간 중에 형성된 응집체들을 분쇄시킨다. 테스트 물질 약 100g (M)을 250㎖의 눈금있는 실린더에 넣는데, 가볍게 쳐서 가라앉히지는 않는다.

적당한 장치를 사용하여 실린더를 끌어올린 다음, 그 자체 무게의 작용에 의해 14 + 2㎜의 높이에서부터 분당 300회의 강하 주기로 강하시킨다. 최초 500회 강하 주기후에 물질의 부피를 측정한다. 다음으로 750회 강하 주기후 물질의 부피를 다시 측정하여 이 값이 처음 측정한 부피와의 차이가 2%를 넘지 않으면 이 값을 최종 부피 (V_f)로 간주한다. 그렇지 않으면, 최종 측정된 부피가 이전에 측정한 값과의 차이가 2%를 넘지 않을 때까지 1250회 강하 주기를 1회 이상 더 실시한다. 탭 밀도 (g/㎖)를 식: M/V_f로 나타낸다.

공지의 방법들은 표준 장치에서 만족스럽게 가공될 수 있을 정도로 적당하고 재현가능한 탭 밀도를 갖는 L(-)-카르니틴염, 특히 L(-)-카르니틴산 푸마레이트의 과립 또는 분말을 제공하지 않는 반면에, 하기에서 상술하는 것처럼 본 발명의 방법은 다른 결점들을 극복하면서 상기 목적을 달성할 수 있다.

본 발명은 L(-)-카르니틴산 푸마레이트(1:1)와 L(-)-카르니틴 L(+)-타르트레이트(2:1)로 이루어진 군으로부터 선택된, L(-)-카르니틴의 안정한 비흡습성 염의 제조 방법으로서, 이 방법은,

(a) 실온에서,

(1) L(-)-카르니틴 분자내염;

(2) 상기 L(-)-카르니틴 분자내염에 대하여 각각 동등몰량 또는 1/2몰량인 푸마르산 또는 L(+)-타르타르산; 및

(3) (1)+(2)+(3) 혼합물의 중량을 기준으로 하여 5 - 9중량%, 바람직하게는 6 - 8중량%의 물을 원하는 임의의 순서대로 혼합하는 단계;

(b) 상기 혼합물을 교반하에 100 - 120℃의 온도에서 가열하여 실질적으로 무색 투명한 용융물을 얻는 단계;

(c) 완전히 고형화될때까지 용융물을 냉각시키는 단계; 및

(d) 고형물을 분쇄하여 소망하는 입자 크기를 갖는 과립 또는 분말을 수득하는 단계를 포함한다.

단계 (a)에서, (1)+(2)+(3) 혼합물의 중량을 기준으로 하여 5 - 9중량%, 바람직하게는 6 - 8중량%의 물이란 전술한 WO 98/38157호의 지침에서처럼 "반액체 / 페이스트 점도를 갖는 L(-)-카르니틴 분자내염 및 푸마르산 또는 L(+)-타르타르산의 혼합물 (실제로 단계 (a)의 혼합물은 이러한 형태가 아니다)을 수득하는데 필요한 최소량의 물"이거나, 상기 물의 양보다도 적은 상기 시약용 용매로 간주되어서는 안된다. 본 발명에 따른 방법에 있어서, 물은 물이 존재함으로써 시약과 최종적으로 생성되는 염 모두의 융점들보다 낮은 온도 (100 - 120℃)에서 실시되는 후속의 용융 단계 (b)의 보조제로서 작용한다. 따라서, 본 발명의 방법은 제1 고형화기 중에 많은 결정화핵이 검출될 수 있는 유리질 고형물로서 고형화되는 단계 (c)의 액상물 (용융물)의 고형화 패턴으로 간주되기도 하는 "습식 용융 공정"으로서 정의될 수 있다.

단계 (c)에서, "냉각"이란 당업자들에게 이미 알려져 있는 바와 같이, 예를 들면 유체를 (심지어는 실온에서) 냉각된 표면에 쏟아부어서 유체의 냉각을 간편하게 촉진시키는 것과, 적당한 환기 수단을 사용하거나 냉각 재킷이 구비된 용기에 유체를 이동시켜서 냉각 (냉각 촉진)을 유도하는 것을 모두 의미한다.

"완전 고형화"라는 것은 전술한 바와 같은 냉각 (그의 촉진 또는 가속)의 직접적인 결과이거나, 결정화 개시제를 여전히 유동성을 갖는 유체에 첨가하여 유도 (이후, 단순 냉각 공정에 비하여 더 가속화됨)하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 교반된 유체의 중량을 기준으로 하여 1 - 2중량%의 L(-)-카르니틴산 푸마레이트 (1:1) 또는 L(-)-카르니틴 L(+)-타르트레이트 (2:1)의 미세 분말을 각각 가한다. 냉각물의 온도가 약 60 - 90℃인 경우에 첨가하는 것이 바람직하다. 전술한 바와 같은 서로 다른 두개의 공정에 따라서 작동시키면, 고형화 단계에 소요되는 시간은 적절하게는 약 60분 (결정화 개시제가 없는 경우) 내지 약 1 - 5분 범위에서 변경될 수 있다.

분쇄 단계 (d)는 한번에 실시되거나, 하부 단계인 (d.1) 및 (d.2)의 두 단계로 실시될 수 있는데; (d.1)에서, 먼저 굵게 분쇄하여 고형물의 건조를 촉진시키고 (생성되는 과립을 진공하에 50 - 60℃에서 유지시킴으로써 이 단계를 매우 신속하게 진행함); (d.2)에서는, 건조된 생성물이 소망하는 입자 크기를 갖게 될 때까지 상기 생성물을 계속 분쇄한다.

본 발명의 기술 분야에 알려진 방법에 따르면, 탭 밀도가 0.8g/㎖ 이상인 L(-)-카르니틴산 푸마레이트의 과립 또는 분말을 결코 제공할 수 없는데, 본 발명은 신규한 생성물인 상기 과립 또는 분말에 관한 것이다. 바람직하게는, 탭 밀도가 0.82 - 0.86g/㎖이다. 본 발명에 의해 수득될 수 있는, 항상 재현가능한 상기 탭 밀도값은 관련 과립 또는 분말이 탁월한 가공성을 갖도록 하는데 최적이다.

실시예 1

L(-)-카르니틴산 푸마레이트의 제조방법

L(-)-카르니틴 분자내염 (28.98g; 0.18mols), 푸마르산 미세분말 (99%) (21.15g, 0.18mols) 및 4.30㎖의 물 (혼합물중의 물 함량: 약 7.9%)을 플라스크에 넣고 교반하면서 110 - 120℃에서 신속하게 가열하여 1 - 2분 내에 투명한 액체를 얻었다. 가열을 중단한후, 액체를 30초 동안 더 교반한 다음 냉각된 표면 (실온)에 쏟아부었다.

수분 내에, 상기 액체는 유리질 고형물로 고형화되는데, 이 고형물은 단시간 내에 결정화 검이 될 수 있었다. 이어서, 상기 액체를 40 - 50분 동안 정치시켜서 불투명한 백색 고형물로 완전하게 고형화시키는데, 이 고형물을 즉시 분쇄하였다.

분쇄된 생성물을 진공하에 50 - 60℃에서 스태틱 드라이어에 넣어 건조시켰 다. 고형화 반응의 온도를 고려할때 건조는 매우 신속하게 일어났으며 생성물은 분쇄후 물의 퍼센트 함량이 매우 낮았다. 수율은 정량적이었다.

표제 화합물이 소망하는 입자 크기를 갖도록 더 분쇄하여 충진 및/또는 응집이 일어나지 않고 경시 불변하는 유동성의 비흡습성 과립을 생성한다.

(전술한 U.S. Pharmacopoeia에 개시된 방법에 따라 측정한)이 과립의 탭 밀도는 0.84g/㎖이다.

실시예 2

(결정화 개시제 존재하에서) L(-)-카르니틴산 푸마레이트를 제조하는 방법

가열 중단후 액체를 80℃에서 냉각시키고 교반하에 약 50㎎의 고체상 L(-)-카르니틴산 푸마레이트 미세분말과 함께 가하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 공정을 반복하였다. 액체를 1 - 2분 이내에 결정성 고형물로 고형화시키고, 얻어진 고형물을 즉시 분쇄할 수 있었다 (실시예 1의 제법에 비하여 고형화에 소요되는 시간이 약 90%까지 단축되었다). 실시예 1에 개시된 공정을 반복하였다. 정량적 수율.

최종 생성물의 물리-화학적 특성은 실시예 1의 제법에 따라 수득된 것과 동일하다.

실시예 3

L(-)-카르니틴 타르트레이트 (2:1)의 제조방법

32.2g (0.2mols)의 L(-)-카르니틴 분자내염, 15.0g (0.1mols)의 L(+)-타르타르산 및 4㎖의 물로 이루어진 혼합물 (혼합물중의 물 함량: 7.8%)을 이용하여 실시예 1에 개시된 공정을 반복하였다. 유일한 차이점은 액체 매스가 실시예 1에서처럼 완전하게 투명하지는 않다는 것이다. 정량적 수율. 과립의 탭 밀도는 0.83g/㎖이다.

본 발명의 방법은 이미 알려져 있는 방법들에 비하여 현저하게 우수한 잇점이 있다.

보다 구체적으로는, 용액중에서의 고형화 및 후속하는 결정화 공정에 기초하는 종래 기술의 방법들을 능가하는 잇점들을 보면 다음과 같다:

(a) 유기 용매를 사용하지 않으므로 생산가격이 현저하게 감소하고 환경 오염 문제, 재순환, 화재 및 폭발 문제를 모두 피할 수 있다;

(b) 수율이 실질적으로 정량적이다;

(c) 분쇄하면 소망하는 입자 크기를 갖는 최종 생성물 입자 크기가 제공된다; 및

(d) 설비 규모를 감소시키더라도 생산량은 동일하다.

WO 98/38157 호에 개시된 방법을 능가하는 잇점은 하기와 같다:

(e) 가열 단계 (b)에 있어서 교반기와 가열 재킷이 구비된 통상의 반응기와 같은 종래의 장치를 이용함;

(f) 단시간 내에 시약들을 완전히 배합함;

(g) 배치마다 다량을 처리함;

(h) 출발물질인 혼합물 중의 낮은 물 함량으로 인해 건조 단계가 단축됨;

(i) 임의의 소망하는 용기 내에서 고형화를 수행할 수 있음; 및

(j) 고형화 시간을 소망하는 대로 변경시킬 수 있음.

그러나, 다른 공지의 방법에 비하여 본 발명의 방법에 의해 제공되는 가장 중요한 잇점중 하나는 탭 밀도가 0.8g/㎖ 이상이고 유동적인 입자 크기 분포를 갖는 L(-)-카르니틴염의 과립 또는 분말을 완전하게 재현가능한 방법으로 제조할 수 있는 능력으로 인해 통상의 정제기 (tabletting devices)와 같은 표준 장치 상에서 상기 물질이 갖게 되는 어떠한 가공성 관련 문제를 극복하였다는 것이다.

이러한 결과는 통상의 방법으로 제조하는 경우 배치에 따라서는 0.4 내지 0.6g/㎖인 부적합한 탭 밀도와 불균일한 입자 분포를 가지고 있어서 최종 생성물로의 가공 및 성형에 영향을 미치는 심각하고도 심지어는 극복불가능한 문제점을 야기시키는 L(-)-카르니틴산 푸마레이트(1:1)에 있어서는 특히 중요하다.

Claims

(a) 실온에서,

(1) L(-)-카르니틴 분자내염;

(2) 상기 L(-)-카르니틴 분자내염에 대하여 각각 동등몰량 또는 1/2몰량인 푸마르산 또는 L(+)-타르타르산; 및

(3) 물을 원하는 순서대로 혼합하며 상기 물의 함량이 상기 (1)+(2)+(3)의 혼합물 중량을 기준으로 하여 5 - 9중량%인 혼합 단계;

(b) 상기 혼합물을 교반하에 100 - 120℃의 온도에서 가열하여 무색 투명한 용융물을 얻는 단계;

(c) 완전히 고형화될때까지 용융물을 냉각시키는 단계; 및

(d) 고형물을 분쇄하여 소망하는 입자 크기를 갖는 과립 또는 분말을 수득하는 단계를 포함하는,

L(-)-카르니틴산 푸마레이트 (1:1) 및 L(-)-카르니틴 L(+)-타르트레이트 (2:1)로 이루어진 군으로부터 선택된 L(-)-카르니틴의 안정한 비흡습성 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (c)에서, 상기 냉각물을 L(-)-카르니틴산 푸마레이트 (1:1) 미세 분말 또는 L(-)-카르니틴 L(+)-타르트레이트 (2:1) 미세 분말을 포함하는 결정화 개시제와 함께 첨가하며, 상기 결정화 개시제가 상기 냉각물의 중량을 기준으로 하여 1 - 2중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서, 냉각물의 온도가 60 - 90℃일 때 상기 결정화 개시제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 3항중 어느 한항에 있어서, 상기 분쇄 단계 (d)가,

(d.1) 먼저, 진공하에, 고형물을 50 - 60℃에서 굵게 분쇄하여 고형물의 건조를 촉진시키는 단계;

(d.2) 건조된 생성물을 더 분쇄하여 소망하는 입자 크기의 과립 또는 분말을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
탭 밀도가 0.8g/㎖ 이상인 L(-)-카르니틴산 푸마레이트 (1:1)를 포함하는 것을 특징으로 하는 과립 또는 분말.
제5항에 있어서, 상기 탭 밀도가 0.82 - 0.86g/㎖인 것을 특징으로 하는 과립 또는 분말.