CN108383741A - 一种制备左旋肉碱成盐的新方法 - Google Patents

一种制备左旋肉碱成盐的新方法 Download PDF

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杨威
王伟华
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Abstract

本发明涉及一种制备左旋肉碱成盐的新方法，用电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液与酸反应，左旋肉碱与酸的摩尔比为2~2.1:1，反应温度为：45℃~60℃，反应时间为0.5h~1h，经脱色、减压浓水、乙醇溶解、冷却析晶、过滤、洗涤和干燥，得到左旋肉碱成盐。电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液与酸反应，制备左旋肉碱成盐，省略部分提纯过程，操作方便，节约原材料。

Description

一种制备左旋肉碱成盐的新方法
技术领域
本发明涉及一种制备左旋肉碱成盐的新方法，属于氨基羧酸化合物制备合成领域。
背景技术
左旋肉碱由于能够促进脂肪酸穿过线粒体膜进行氧化功能，因此在运动时可以促进身体内脂肪的燃烧来提供能量，同时左旋肉碱还可以促进支链氨基酸的氧化利用，可以改变线粒体内呼吸酶的活性，从而可以提供有氧氧化供能的能力。目前已证实左旋肉碱的主要功能是作为载体将长链脂肪酸从线粒体膜外输送到膜内促进脂肪酸的β-氧化，成人身体含肉碱20g左右，可自行合成，其合成底物是赖氨酸和蛋白质，如果合成不足，可导致肉碱缺乏症，引发许多疾病。左旋肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。临床用于治疗肉碱缺乏症、长期肾透析病人肉碱缺乏以及治疗肝病、心脏疾病、肥胖和提高耐力，抗疲劳。
左旋肉碱极易潮解，暴露在空气中会潮解甚至可能液化，因此其原料药和制剂的生产与储存条件受到外部环境的影响。为了解决此问题，现已上市和即将上市的左旋肉碱保健食品大多数采用其酒石酸盐。因左旋肉碱酒石酸盐在相对湿度≤60%的环境中，即可正常生产与储存。所以开发左旋肉碱酒石酸盐的新制备工艺对开拓左旋肉碱的市场，有着十分重要的意义。
制备左旋肉碱酒石酸盐的反应方程式：
现有的左旋肉碱酒石酸盐的制备工艺均采用左旋肉碱成品为起始原料，即先将L-酒石酸溶于90%热乙醇中，再加入定量的左旋肉碱成品，经成盐、冷却析晶、过滤、干燥得左旋肉碱酒石酸盐，见美国专利U.S5073376，流程图见说明书附图1。而制备上述起始原料左旋肉碱成品的工艺较为复杂：将左旋肉碱粗品加入到无水乙醇中，热溶后加炭脱色、过滤得左旋肉碱粗品乙醇溶液，经浓缩回收乙醇后，再加入丙酮溶解、冷却析晶、过滤、洗涤、干燥得左旋肉碱成品。见欧洲专利EP0141408，流程图见说明书附图2。公开号为CN1349976的专利中采用脱色的左旋肉碱粗品乙醇溶液为起始原料，将溶液加热至70～78℃，加入L-酒石酸，反应0.3～2h，降温至10℃以下，过滤，洗涤、干燥得左旋肉碱酒石酸盐，流程图见说明书附图3。综上所述以左旋肉碱成品或脱色后左旋肉碱粗品乙醇溶液为起始原料制备其酒石酸盐，不仅浪费原料和能源，而且在左旋肉碱精制过程中造成原料损失，因而无形中增加了其制造成本。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备左旋肉碱成盐的新方法，电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液与酸反应，制备左旋肉碱成盐，省略部分提纯过程，操作方便，节约原材料。
为解决以上问题，本发明的具体技术方案如下：一种制备左旋肉碱成盐的新方法，用电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液与酸反应，左旋肉碱与酸的摩尔比为2~2.1:1，加入活性炭，活性炭的重量为左旋肉碱重量的2%，反应温度为：45℃~60℃，反应时间为0.5h~1h，经脱色、减压浓水、乙醇溶解、冷却析晶、过滤、洗涤和干燥，得到左旋肉碱成盐。
所述的酸为L-酒石酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱酒石酸盐。
所述的酸为富马酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱富马酸盐。
所述的酸为乳清酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱乳清酸盐。
所述的酸为盐酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱盐酸盐。
所述的左旋肉碱与酸的摩尔比为2.1:1。
所述的电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液中左旋肉碱含量的计算公式为：电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液的体积（V）*重量/31*0.9。
本发明带来的有益效果为：水中成盐，使反应进行的更彻底，节省了反应时间，降低了能耗及物料损失，提高了产品收率、大大节约了生产成本。
省略了左旋肉碱粗品制备的浓水过程，以及左旋肉碱成品的无水乙醇精制浓缩、加丙酮析晶、过滤、洗涤、干燥等一系列过程，不仅省去了有机溶媒丙酮，而且节约了相应过程的物料损失和能源消耗，大幅度降低了左旋肉碱成盐的生产成本。
减少了左旋肉碱的粗制及精制中的受热过程，水中成盐也避免了左旋肉碱成品易吸潮的问题，保证了左旋肉碱成盐的质量。
附图说明
图1为公告号为US5073376的流程示意图。
图2为公告号为EP0141408的流程示意图。
图3为公告号为CN1349976的流程示意图。
图4为一种制备左旋肉碱成盐的新方法的流程示意图。
具体实施方式
如图4所示，一种制备左旋肉碱成盐的新方法，用电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液与酸反应，左旋肉碱与酸的摩尔比为2~2.1:1，加入活性炭，活性炭的重量为左旋肉碱重量的2%，反应温度为：55℃~60℃，反应时间为0.5h~1h，经脱色、减压浓水、乙醇溶解、冷却析晶、过滤、洗涤和干燥，得到左旋肉碱成盐。
所述的酸为L-酒石酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱酒石酸盐。
所述的酸为富马酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱富马酸盐。
所述的酸为乳清酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱乳清酸盐。
所述的酸为盐酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱盐酸盐。
所述的左旋肉碱与酸的摩尔比为2.1:1。
所述的电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液中左旋肉碱含量的计算公式为：电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液的体积（V）*重量/31*0.9。
实验例一：
取电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液，检测其比旋为15，精密称取1033g，通过计算左旋肉碱含量为450g，加入L-酒石酸的量为定量200g进行如下实验：
向装有机械搅拌、冷凝器、温度计的2L四口瓶中加入左旋肉碱水溶液930ml，加入L-酒石酸200g，活性炭9g，开动搅拌，升温至45～50℃，搅拌反应0.5h，反应结束后降温至25～30℃，过滤去除活性炭，滤饼用30ml水淋洗，将滤液转移至2L浓缩反应瓶中，开动搅拌，控制温度≤80℃，真空度≥～0.09MPa，减压浓缩至无馏分流出，体系呈粘稠状，停止搅拌，加入无水乙醇680g，开动搅拌，升温至70～80℃，搅拌分散1h，冷却水缓慢降温至35℃以下，过滤，100g乙醇淋洗滤饼，干燥得左旋肉碱酒石酸盐598g，收率94.92%，检测合格。
实验例2：
其它条件同实验例1，反应1h，得左旋肉碱酒石酸盐601.7g，收率95.51%，检测合格。
实验例3：
其它条件同实验例2，反应温度55～60℃，反应1h，得左旋肉碱酒石酸盐609g，收率96.75%，检测合格。
实验例4：
其它条件同实验例3，L-酒石酸的量为206.6g，得左旋肉碱酒石酸盐606.3g，收率96.24%，检测合格。
综上所述，实验例3最佳，反应温度55～60℃，反应时间1h，L-酒石酸用量200g。
对比例1：
按照美国专利的做法：与上述实验例相同的装置中加入1750ml90%V/V的乙醇和206.6gL-酒石酸，升温至70℃，全溶后加入450g左旋肉碱成品，继续升温至75℃，搅拌反应1h，降温至10℃以下，放置10h，过滤，洗涤，干燥，得左旋肉碱酒石酸盐586g，收率93.02%，检测合格。
对比例2：
按照公开号为CN1349976的专利的做法：与上述实验例相同的装置中加入浓度为16.4%的脱色后的左旋肉碱粗品溶液1372ml（含左旋肉碱粗品225g），开动搅拌，升温至70℃，按照左旋肉碱与L-酒石酸摩尔比为2:1计，加入103.3gL-酒石酸，继续升温至75℃保温反应1h，降温至10℃以下，放置10h，过滤，洗涤，干燥，得左旋肉碱酒石酸盐282.3g，收率89.62%，检测合格。
附表：
表1
组分 实验例1 实验例2 实验例3 实验例4 对比例1 对比例2
左旋肉碱 450g 450g 450g 450g 450g 225g
L-酒石酸 200g 200g 200g 206.6g 206.6g 103.3g
反应时间 0.5h 1h 1h 1h 1h 1h
反应温度 45～50℃ 45～50℃ 55～60℃ 55～60℃ 75℃ 75℃
产量 598g 601.7g 609.5g 606.3g 586g 282.3
收率 94.92% 95.51% 96.75% 96.24% 93.02% 89.62
检测结果 合格 合格 合格 合格 合格 合格
以上所述的仅是本发明的优选实施例。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干变型和改进，也应视为属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种制备左旋肉碱成盐的新方法，其特征在于：用电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液与酸反应，左旋肉碱与酸的摩尔比为2~2.1:1，加入活性炭，活性炭的重量为左旋肉碱重量的2%，反应温度为：45℃~60℃，反应时间为0.5h~1h，经脱色、减压浓水、乙醇溶解、冷却析晶、过滤、洗涤和干燥，得到左旋肉碱成盐。
2.如权利要求1所述的一种制备左旋肉碱成盐的新方法，其特征在于：所述的酸为L-酒石酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱酒石酸盐。
3.如权利要求1所述的一种制备左旋肉碱成盐的新方法，其特征在于：所述的酸为富马酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱富马酸盐。
4.如权利要求1所述的一种制备左旋肉碱成盐的新方法，其特征在于：所述的酸为乳清酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱乳清酸盐。
5.如权利要求1所述的一种制备左旋肉碱成盐的新方法，其特征在于：所述的酸为盐酸时，左旋肉碱成盐为左旋肉碱盐酸盐。
6.如权利要求1-5任一所述的一种制备左旋肉碱成盐的新方法，其特征在于：所述的左旋肉碱与酸的摩尔比为2.1:1。
7.如权利要求6所述的一种制备左旋肉碱成盐的新方法，其特征在于：所述的电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液中左旋肉碱含量的计算公式为：电渗析脱盐后的左旋肉碱水溶液的体积（V）*重量/31*0.9。
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