CZ20013376A3 - Způsob výroby nehygroskopických solí L(-)-karnitinu - Google Patents
Způsob výroby nehygroskopických solí L(-)-karnitinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013376A3 CZ20013376A3 CZ20013376A CZ20013376A CZ20013376A3 CZ 20013376 A3 CZ20013376 A3 CZ 20013376A3 CZ 20013376 A CZ20013376 A CZ 20013376A CZ 20013376 A CZ20013376 A CZ 20013376A CZ 20013376 A3 CZ20013376 A3 CZ 20013376A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carnitine
- mass
- granulate
- powder
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Způsob výroby nehygroskopických solí L(-) -karnitinu
Oblast vynálezu
Předložený vynález se vztahuje ke způsobu výroby nehygroskopických soli L (-)-karnitinu. Přesněji řečeno se předložený vynález týká zlepšeného způsobu výroby kyselého fumarátu L (-)-karnitinu (1:1) a L( + )-vinanu L(-)-karnitinu (2:1), a to vlhkým tavením, jak bude v dále vymezeno.
Dosavadní stav techniky
Vysoká hygroskopičnost vnitřní soli L(-j-karnitinu je známou příčinou obtíží při zpracování a skladování jak surovin, tak i hotových výrobků. Tak na příklad, aby nedošlo ke styku se vzduchem, je třeba balit tablety vnitřní soli L(-)-karnitinu do blistrů, neboť jinak by podlehly i za normálních podmínek vlhkosti změnám, nadouvaly by se, měkly a lepily se. Pevné směsi pro ústní podání mají však při aplikaci přednost, a to zvláště pro snadnost užívání a dodržování optimálního dávkování.
Dosud se problém hygroskopicity vnitřní soli L(-)-karnitinu řešil přeměnou na soli farmakologicky přijatelných kyselin, za předpokladu, že tyto soli vykazují shodnou léčebnou a nutriční hodnotu a nemají nežádoucí vedlejší nebo toxické účinky.
V současné době existují rozsáhlé literární údaje a zvláště patenty o způsobu výroby stálých, nehygroskopických solích L(-)-karnitinu.
• ·
Patent US 4 602 039 (Sigma Tau) popisuje kyselý fumarát L (-)-kárnítinu (1:1) jako nehygroskopickou, farmakologicky přijatelnou sůl L(-)-karnitinu. EP 0 434 088 (Lonza) se zabývá použitím vinanu L(-)-karnitinu (2:1), jehož příprava a fyzikálně chemické údaje byly popsány D. Mullerem a E. Strackem v časopise Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 353, 618-622, duben 1972, pro přípravu pevných forem, vhodných pro perorální podání, jako jsou tablety, kapsle, prášek nebo granulát. Uvedené soli jsou stálé v prostředí přibližně 60 % relativní vlhkosti.
Tradiční způsoby průmyslové výroby obou výše uvedených solí (jediných, které byly dosud vyvinuty a uvedeny na trh) , vykazují pozoruhodné nedostatky, neboť vyžadují použití velkých objemů vody nebo vodně alkoholických roztoků, ve kterých se L(-)-karnitin a vhodná kyselina rozpouštějí k vytvoření sole, a dále organických rozpouštědel (jako je methanol, ethanol a isobutanol) pro následnou krystalizaci. Tak např. podle výše uvedeného patentu EP 0 434 088 se vnitřní sůl L(-)-karnitinu přidá k vroucímu roztoku kyseliny L(+)-vinné v 90 % vodném ethanolu. Je tak nezbytné koncentrovat velké objemy roztoku, obsahujícího požadovaný L (-)-karnitin, při teplotě 50 - 60°C a za sníženého tlaku (přibližně 26664 Pa, 200 torr), aby došlo ke krystalizaci, a to za pozoruhodného plýtvání energií a bez dosažení kvantitativního výtěžku.
Aby bylo možné podstatně snížit uvedené plýtvání energií a vyhnout se použití organických rozpouštědel, uvádí WO 98/38157 postup, při kterém se za laboratorní teploty smísí vnitřní sůl L(-)-karnitinu s minimálním množstvím vody, potřebným k získání kaše s polotekutou až pastovou povahou, která se za laboratorní teploty smísí s ekvimolárním množstvím kyseliny fumarové nebo s polovinou ekvimolekulárního množství kyseliny L(+)-vinné, vztaženo na vnitřní sůl L (-)-karnitinu (v případě L(-)-karnitinu a fumarátu je molární poměr L (-)-karnitin/fumarát 1:1, zatímco u vinanu L(-)-karnitinu je molární poměr L(-)-karnitin/ vinan 2:1). Výše uvedená pastovitá směs (obsahující 10 - 30 % hmotnostních vody) se při teplotě okolí míchá za vzniku pevné hmoty, kterou tvoří se 100% výtěžkem žádaná sůl; ta se následně drtí na požadovanou velikost částic.
To, že hmota není hygroskopická a má vyhovující distribuci velikosti částic ještě nepostačuje k tomu, aby bylo za použití standardního zařízení dosaženo vynikající zpracovatelnosti na výsledný farmaceutický přípravek. Výše uvedené postupy totiž neposkytují vždy reprodukovatelné, stálé a optimální hodnoty hustoty výrobků. Je známo, že nevhodně nízká hodnota hustoty (např. pro kyselý fumarát L(-)-karnitinu poskytuje setřesená hodnota hustoty pod 0,7 g/ml) příliš lehkou a vločkovitou hmotu, která je příčinou závažných potíží ve zpracování. Průměrná hustota není pro granulované nebo práškové hmoty spolehlivou hodnotou, neboť i nepozorovatelné změny ve zkoumaném vzorku mohou poskytnout značně odlišné hodnoty průměrné hustoty. Pro vyjádření hustoty uvedených hmot se upřednostňuje setřesená hustota, což je hraniční hustota, která se získá setřesením hmoty tak, že se odměrný válec, obsahující granulát nebo prášek podrobí nárazům, způsobeným zdvižením válce do stanovené výšky a ponecháním padat stanoveným počtem pádů.
Setřesená hustota se obvykle stanovuje způsobem, popsaným v US lékopisu, (U.S. Pharmacopoeia, National
Formulary Supplement, USP 23, NF 18, November 15, 1997, str. 3976-3977. Uvedený způsob je zde začleněn jako odkaz.
Hmota se prosívá přes síto o velikosti ok 1 mm (18 mesh) , aby se rozbily případné aglomeráty, vzniklé v průběhu skladování. Přibližně 100 g (M) zkoumané hmoty se nasype bez setřesení do odměrného válce o obsahu 250 ml.
Za použití vhodného zařízení se válec zvihne a spouští vlastní hmotností z výšky 14 + 2 mm s frekvencí 300 krát za minutu. Objem hmoty se stanoví po 500 pádech. Po druhé sérii 750 pádů se objem hmoty opět změří a tato hodnota se považuje za konečný objem (Vf) , pokud se od poprvé změřeného objemu neliší o více než 2 %. Pokud je odlišnost větší, provede se jedna nebo více dalších sérií 1250 pádů, až se konečný objem neliší od předcházejícího o více než 2 %. Setřesený objem v g/ml se vyjadřuje vzorcem M/Vf.
Zatím co známé způsoby výroby neposkytují granuláty nebo prášky výše uvedených solí L (-)-karnitinu, zvláště kyselého fumarátu L(-)-karnitinu s reprodukovatelnými hodnotami setřeseného objemu a vhodné pro uspokojivé zpracování na standardním zařízení, způsob výroby podle předloženého vynálezu tohoto cíle dosahuje a překonává i další nedostatky, jak bude dále podrobně uvedeno.
Podstata vynálezu
Způsob výroby stálé, nehygroskopické soli L(-)-karnitinu, zvolené ze skupiny, sestávající z kyselého fumarátu L(-)-karnitinu (1:1) a L(+)-vinanu L(-)-karnitininu (2:1), podle předloženého vynálezu, zahrnuje tyto kroky :
(a) při teplotě okolí a v jakémkoliv pořádku se smísí (1) vnitřní sůl L(-)-karnitinu, (2) kyselina fumarová v ekvimolárním poměru nebo kyselina L(+)-vinná v polovičním ekvimolárním poměru, vztaženým na vnitřní sůl L(-)-karnitinu, (3) 5 - 9 %, s výhodou 6 - 8 % hmotnostních vody, vztažených na hmotnost směsi (1) + (2) +(3);
(b) uvedená směs se zahřeje za míchání na teplotu 100
- 120°C k získání bezbarvé, průhledné roztavené hmoty;
(c) roztavená hmota se ochladí do úplného ztuhnutí;
(d) ztuhlá hmota se rozdrtí k získání granulátu nebo prášku o požadované velikosti částic.
V kroku (a) nemůže být voda v množství pouze 5 - 9 %, s výhodou 6 - 8 % hmotnostních, vztažených na hmotnost směsi (1)+(2)+(3), považována ani za minimální množství vody, potřebné k získání směsi s polotekutou/pastovítou povahou vnitřní soli L(-)-karnitinu a kyseliny fumarové nebo L(+)-vinné, jak je uvedeno ve výše zmíněném WO 90/38157 (vždyť směs v kroku (a) není v takové podobě) a tím méně za rozpouštědlo pro uvedené složky. Ve způsobu výroby podle předloženého vynálezu voda spíše působí jako pomocná látka pro následující krok (b) - tavení, který díky přítomnosti vody probíhá při nižší teplotě (100 - 120°C), než je teplota tání obou složek i výsledné soli. Způsob výroby podle předloženého vynálezu lze proto definovat jako vlhké tavení s tím, že se bere v potaz i tuhnutí kapalné (roztavené) hmoty v kroku (c) , kdy ztuhne na sklovitou hmotu, kdy v první periodě tuhnutí lze zjistit řadu krystalizačních oček.
• ·
V kroku (c) znamená ochlazení jednoduše postup, vedoucí ke zchlazení kapalné hmoty, například nalitím na chladný povrch (i při laboratorní teplotě) a podporu (a tím urychlení) chlazení prouděním vzduchu nebo přenesením kapalné hmoty do nádoby s chladicím pláštěm, jak je pracovníkům v oboru dobře známo.
Úplné ztuhnutí může být přímým důsledkem výše uvedeného ochlazení (podpořeného nebo urychleného), nebo může být indukováno (a pak dále ve srovnání s jednoduchým chladicím postupem dále urychleno) přidáním krystalizačního očka ke kapalné hmotě. Přidává se s výhodou 1 - 2 % hmotnostní jemného prášku kyselého fumarátu L(-)-karnitinu (1:1) nebo L( + )-vinanu L (-)-karnitinu (2:1). Přidání se s výhodou provede, když má chladnoucí hmota teplotu asi 60 90°C. Podle toho, který z uvedených způsobů se použije, může se doba tuhnutí pohybovat od přibližně 60 minut (bez přidání krystalizačního očka) do přibližně 1-5 minut.
Krok (d) , drcení, lze provádět v jednom kroku nebo jako dva následné kroky (d.l) a (d.2) : v kroku (d.l) první hrubé drcení podporuje sušení ztuhlé hmoty (ke kterému velmi rychle dochází vystavením výsledného granulátu vakuu při teplotě 50 - 60°C); v kroku (d.2) pokračuje drcení hmoty do dosažení požadovaného rozměru částic.
Způsob výroby podle postupů, známých v oboru, by za žádných okolností nemohl poskytnout granuláty nebo prášky kyselého fumarátu L(-)-karnitinu s hodnotou setřesené hustoty nejméně 0,8 g/ml; předložený vynález pojednává proto o takových granulátech a prášcích jako o nových výrobcích.
Jejich setřesená hustota je s výhodou 0,82 - 0,86 g/ml. Tyto hodnoty setřesené hustoty, které jsou vždy reprodukovatelné, jsou-li získány způsobem výroby podle předloženého vynálezu, jsou pro vynikající zpracovatelnost příslušných granuli a prášků optimální.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
Příprava kyselého fumarátu L(-)-karnitinu
Směs vnitřní soli L (-)-karnitinu (28,98 g; 0,18 mol), jemně práškované fumarové kyseliny (99 %) (21,15 g; 0,18 mol), a 4,30 ml vody (obsah vody ve směsi je přibližně 7,9 %) se za míchání rychle ohřála na 110 - 120°C v baňce, až vznikla během 1-2 minut kapalná, průhledná hmota. Po ukončení zahřívání se kapalina míchala dalších 30 vteřin a nalila pak na studenou plochu (při laboratorní teplotě) .
Během několika málo minut kapalina ztuhla na sklovitou hmotu, ve které se v krátké době objevila krystalizační centra. Hmota se ponechala stát 40-50 minut do úplného ztuhnutí jako neprůhledná bílá hmota, kterou bylo možno okamžitě drtit.
Rozdrcená hmota se sušila v sušárně při 50 - 60°C pod vakuem. Sušení proběhlo rychle, vzhledem k teplotě reakce vzniku soli, která poskytuje produkt, jenž obsahuje již po drcení velmi malý obsah vody. Výtěžek byl kvantitativní.
Žádaná látka se dále drtila na příslušnou velikost částic a poskytla sypký, nehygroskopický granulát, který se časem neměnil, neslepoval a/nebo neagregoval.
Setřesená hustota granulátu (stanovená výše uvedeným postupem podle US lékopisu) byla 0,84 g/ml.
Příklad 2
Příprava kyselého fumarátu L(-)-karnitinu (v přítomnosti krystalizačního očka)
Postup podle příkladu 1 se opakoval s tím rozdílem, že po skončeném zahřívání byla kapalná hmota ponechána chladnout při 80°C a za míchání bylo přidáno 50 mg pevného, jemně práškovaného kyselého fumarátu L(-)-karnitinu. Kapalina ztuhla během 1-2 minut na krystalickou hmotu, kterou bylo možné okamžitě drtit (doba tuhnutí se zkrátila o přibližně 90 % ve srovnání s příkladem 1). Dále následoval postup, popsaný v příkladu 1. Výtěžek byl kvantitativní. Fyzikálně chemické údaje získané sloučeniny byly shodné s těmi, které byly získány v přípravě podle pokusu 1.
Příklad 3
Příprava vinanu L(-)-karnitinu
Postup podle příkladu 1 byl opakován se směsí 32,2 g (0,2 mol) vnitřní soli L (-)-karnitinu, 15,0 g (0,1 mol) kyseliny L(+)-vinné a 4,0 ml vody (obsah vody ve směsi : 7,8 %) . Jediný rozdíl spočíval v tom, že kapalní hmota nebyla úplně průhledná, jako v příkladu 1. Výtěžek byl kvantitativní. Setřesená hustota granulátu byla 0,83 g/ml.
Způsob výroby podle předloženého vynálezu má ve srovnání s dosavadními známými způsoby významné výhody.
Konkrétněji jsou výhody oproti způsobům, založeným na tvorbě soli v roztoku a následné krystalizaci, následující:
(a) nepoužívají se organická rozpouštědla, takže jsou významně sníženy výrobní náklady, odpadá znečištění životního prostředí, recyklace a problémy požáru a výbuchu;
(b) výtěžky jsou v podstatě kvantitativní;
(c) drcení poskytuje požadovanou velikost částic konečného výrobku; a (d) výrobní prostor lze při stejném množství výrobku zmenšit.
Výhody proti způsobu výroby, popsaném ve WO 98/38157 jsou následující:
(e) použití běžného zařízení, jako je, pro zahřívací krok (b), běžný reaktor, vybavený míchadlem a zahřívacím pláštěm;
(f) dokonalé promísení reakčních složek v krátkém čase;
(g) práce s velkými množstvími v jedné vsádce;
(h) kratší krok sušení, vzhledem k nízkému obsahu vody ve výchozí směsi;
(i) možnost provést ztuhnutí v jakékoliv nádobě; a (j) možnost měnit dobu tuhnutí podle potřeby.
Jednou z nej významnějšleh výhod, poskytovaných způsobem výroby podle předloženého vynálezu je však, ve srovnání s jakýmkoliv známým způsobem výroby, schopnost vyrobit přesně reprodukovatelným způsobem granuláty nebo prášky uvedených soli L (-)-karnitinu se setřesenou hustotou nejméně 0,8 g/ml. Spolu s pružnou distribucí velikostí částic to umožňuje překonat jakékoliv výrobní problémy s těmito látkami na standardním zařízení, jako jsou běžné tabletovačky apod.
Tento závěr je zvláště důležitý pro kyselý fumarát L (-)-karnitinu (1:1), který, připraven běžnými způsoby výroby, má nevhodnou setřesenou hustotu, v závislosti na výrobní šarži v rozmezí od 0,4 do 0,6 g/ml, a nestejnoměrnou distribuci částic, což způsobuje vážné a dokonce nepřekonatelné problémy ve zpracování a tím v přeměně na výsledný výrobek.
Claims (6)
1. Způsob výroby stálé, nehygroskopické soli L (-)-karnitinu, zvolené ze skupiny, sestávající z kyselého fumarátu L(-)-karnitinu (1:1) a L(+)-vinanu L(-)-karnitinu (2:1), vyznačuj ící se tím, že zahrnuje kroky, v nichž se :
a) mísí při teplotě okolí v jakémkoliv pořadí (1) vnitřní sůl L (-)-karnitinu;
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že v kroku (c) se k chladnoucí hmotě přidá 1 až 2 % hmotnostní, vztažená na hmotnost této hmoty, krystalizačního očka, sestávajícího z jemného prášku kyselého fumarátu L(-)-karnitinu nebo L(+)-vinanu L(-)-karnitinu.
(2) fumarová kyselina nebo L(+)-vinná kyselina v molárním, resp. polovičním molárním množství, vztaženém na vnitřní sůl L(-)-karnitinu;
3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačuj ící se t i m , že přidání krystalizačního očka se provede, když má chladnoucí hmota teplotu 60 až 90°C.
«· ·· • ·« ♦ • ·· to · · ·
(3) 5 až 9 %, s výhodou 6 až 8 % hmotnostních vody, vztažených na hmotnost směsi (1) + (2) + (3);
b) za míchání uvedená směs zahřeje na teplotu 100 až
120 °C za účelem získání v podstatě bezbarvé, průhledné taveniny;
c) tavenina ochladí do úplného ztuhnutí;
d) ztuhlá hmota drtí tak, aby se získal granulát nebo prášek o požadované velikosti částic.
4. Způsob výroby podle nároků 1 až 3, vyznačuj Ιοί se tím, že krok drceni (d) se skládá z:
(d.l) prvního hrubého drcení, podle úvahy ve vakuu a při 50 až 60°C, aby se urychlilo sušení ztuhlé hmoty a (d.2) dalšího drcení usušeného produktu k získání granulátu nebo prášku o požadované velikosti částic.
4 4 4 ···· ··
5. Granulát nebo prášek, vyznačující se tím, že obsahuje kyselý fumarát L (-)-karnitinu (1:1), jehož setřesená hustota je nejméně 0,8 g/ml.
6. Granulát nebo prášek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jeho setřesená hustota je 0,82 až 0,86 g/ml.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000551A IT1312018B1 (it) | 1999-03-19 | 1999-03-19 | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013376A3 true CZ20013376A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ299312B6 CZ299312B6 (cs) | 2008-06-18 |
Family
ID=11382333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013376A CZ299312B6 (cs) | 1999-03-19 | 2000-03-16 | Zpusob výroby nehygroskopických solí L(-)-karnitinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6372940B1 (cs) |
| EP (1) | EP1163207B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002540094A (cs) |
| KR (1) | KR100664560B1 (cs) |
| CN (1) | CN1147462C (cs) |
| AR (1) | AR023101A1 (cs) |
| AT (1) | ATE247627T1 (cs) |
| AU (1) | AU4105800A (cs) |
| CA (1) | CA2359106A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299312B6 (cs) |
| DE (1) | DE60004649T2 (cs) |
| DK (1) | DK1163207T3 (cs) |
| ES (1) | ES2204555T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042468A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200402A3 (cs) |
| IT (1) | IT1312018B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512640A (cs) |
| PL (1) | PL199614B1 (cs) |
| PT (1) | PT1163207E (cs) |
| SI (1) | SI1163207T1 (cs) |
| SK (1) | SK13312001A3 (cs) |
| WO (1) | WO2000056701A1 (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2631569B1 (fr) * | 1988-05-20 | 1990-07-27 | Renault Automation | Detecteur de proximite magnetique destine notamment a la decoupe laser |
| ITRM20010030A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr |
| HU230382B1 (hu) * | 2001-02-24 | 2016-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| NZ619413A (en) | 2006-05-04 | 2015-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| CN101209975B (zh) * | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
| ES2733348T3 (es) * | 2007-08-17 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP |
| AR071175A1 (es) * | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| CA2735562C (en) * | 2008-08-15 | 2017-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dpp-4 inhibitors for wound healing |
| RU2011113823A (ru) | 2008-09-10 | 2012-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| JP2013512229A (ja) | 2009-11-27 | 2013-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療 |
| BR112012028136A2 (pt) | 2010-05-05 | 2016-08-09 | Boehringer Ingelheim Int | terapia de combinaçao |
| EP3725325B1 (en) | 2010-06-24 | 2023-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
| JP2012092036A (ja) * | 2010-10-26 | 2012-05-17 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | カルニチンの塩の製造方法 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| CN103781788B (zh) | 2011-07-15 | 2016-08-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US20140316156A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Deborah Warner | Method of producing therapeutic agent |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| MX2018015089A (es) | 2016-06-10 | 2019-05-13 | Boehringer Ingelheim Int | Combinacion de linagliptina y metformina. |
| CN106748845B (zh) * | 2016-12-23 | 2018-11-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法 |
| KR20190017310A (ko) | 2017-08-10 | 2019-02-20 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 약제학적 성질이 개선된 l-카르니틴 화합물의 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 |
| JP6964876B2 (ja) * | 2017-11-27 | 2021-11-10 | 株式会社古川リサーチオフィス | オロット酸−カルニチン混合体粉体又はフマル酸−カルニチン混合体粉体の製造方法 |
| CN108383741A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-08-10 | 开原亨泰化工有限公司 | 一种制备左旋肉碱成盐的新方法 |
| CN109096129B (zh) * | 2018-09-30 | 2021-04-27 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
| CN109535022B (zh) * | 2018-11-12 | 2022-03-01 | 天津大学 | 一种提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0150688B1 (en) * | 1983-12-28 | 1987-04-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| US5073376A (en) | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| AU718308B2 (en) * | 1996-05-31 | 2000-04-13 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Stable, non-hygroscopic salts of L(-)carnitine and alkanoyl L(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts |
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
-
1999
- 1999-03-19 IT IT1999MI000551A patent/IT1312018B1/it active
-
2000
- 2000-03-16 WO PCT/EP2000/002344 patent/WO2000056701A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-16 CN CNB008034001A patent/CN1147462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 PL PL349894A patent/PL199614B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 KR KR1020017010602A patent/KR100664560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 NZ NZ512640A patent/NZ512640A/xx unknown
- 2000-03-16 HU HU0200402A patent/HUP0200402A3/hu unknown
- 2000-03-16 EP EP00920506A patent/EP1163207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 CZ CZ20013376A patent/CZ299312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 AT AT00920506T patent/ATE247627T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 PT PT00920506T patent/PT1163207E/pt unknown
- 2000-03-16 CA CA002359106A patent/CA2359106A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 SI SI200030176T patent/SI1163207T1/xx unknown
- 2000-03-16 DE DE60004649T patent/DE60004649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 DK DK00920506T patent/DK1163207T3/da active
- 2000-03-16 JP JP2000606564A patent/JP2002540094A/ja not_active Ceased
- 2000-03-16 US US09/868,980 patent/US6372940B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 SK SK1331-2001A patent/SK13312001A3/sk unknown
- 2000-03-16 AU AU41058/00A patent/AU4105800A/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 ES ES00920506T patent/ES2204555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 AR ARP000101222A patent/AR023101A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104080.1A patent/HK1042468A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1163207T1 (en) | 2003-12-31 |
| HUP0200402A3 (en) | 2002-11-28 |
| HK1042468A1 (zh) | 2002-08-16 |
| ATE247627T1 (de) | 2003-09-15 |
| CN1339023A (zh) | 2002-03-06 |
| DK1163207T3 (da) | 2003-12-01 |
| PL199614B1 (pl) | 2008-10-31 |
| WO2000056701A1 (en) | 2000-09-28 |
| PT1163207E (pt) | 2003-12-31 |
| EP1163207A1 (en) | 2001-12-19 |
| EP1163207B1 (en) | 2003-08-20 |
| NZ512640A (en) | 2003-03-28 |
| DE60004649T2 (de) | 2004-03-18 |
| CZ299312B6 (cs) | 2008-06-18 |
| CA2359106A1 (en) | 2000-09-28 |
| ES2204555T3 (es) | 2004-05-01 |
| ITMI990551A1 (it) | 2000-09-19 |
| PL349894A1 (en) | 2002-09-23 |
| SK13312001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| US6372940B1 (en) | 2002-04-16 |
| AR023101A1 (es) | 2002-09-04 |
| HUP0200402A2 (hu) | 2002-05-29 |
| CN1147462C (zh) | 2004-04-28 |
| JP2002540094A (ja) | 2002-11-26 |
| AU4105800A (en) | 2000-10-09 |
| KR100664560B1 (ko) | 2007-01-03 |
| DE60004649D1 (de) | 2003-09-25 |
| KR20010102288A (ko) | 2001-11-15 |
| IT1312018B1 (it) | 2002-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013376A3 (cs) | Způsob výroby nehygroskopických solí L(-)-karnitinu | |
| AU750978B2 (en) | Polymorphic crystalline forms of celecoxib | |
| RU2106140C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2-метилбензолсульфонамида, способы ее получения | |
| RU2403033C2 (ru) | Солюбилизированный ибупрофен | |
| FI112030B (fi) | Menetelmä S(+)-ibuprofeeni-partikkeleiden valmistamiseksi | |
| US5460829A (en) | Pharmaceutical compositions based on ebastine or analogues thereof | |
| NZ529933A (en) | Polymorphic crystalline forms of celecoxib | |
| PL188762B1 (pl) | Sposób wytwarzania trwałych, niehigroskopijnych soli L(-)karnityny | |
| KR20030024833A (ko) | 시탈로프람을 함유하는 약학 조성물 | |
| UA80092C2 (en) | Granular preparations of gaboxadol, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition | |
| KR100352155B1 (ko) | 클로드로네이트제제의제조방법 | |
| JPH08502505A (ja) | オルトリン酸二水素チリジン、その製造方法及びそれを含む薬剤 | |
| CA2626242A1 (en) | Polymorph transformation of zolpidem in tablet matrix | |
| CN104606145A (zh) | 布洛芬颗粒及其制备方法 | |
| RU2171673C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| SK285964B6 (sk) | Liečivý prípravok obsahujúci fexofenadín hydrochlorid a spôsob jeho prípravy | |
| CZ20003722A3 (cs) | Maleat paroxetinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110316 |