PL199614B1 - Ulepszony sposób wytwarzania niehigroskopijnych soli L(-)-karnityny - Google Patents
Ulepszony sposób wytwarzania niehigroskopijnych soli L(-)-karnitynyInfo
- Publication number
- PL199614B1 PL199614B1 PL349894A PL34989400A PL199614B1 PL 199614 B1 PL199614 B1 PL 199614B1 PL 349894 A PL349894 A PL 349894A PL 34989400 A PL34989400 A PL 34989400A PL 199614 B1 PL199614 B1 PL 199614B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carnitine
- amount
- powder
- mass
- weight
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical class C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 7
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Ujawniono ulepszony sposób wytwarzania niehigroskopijnych soli L(-)-karnityny, którego cha- rakterystycznym etapem jest ogrzewanie mieszaniny zawieraj acej L(-)-karnityn e jako sól wewn etrzn a, kwas fumarowy lub kwas L(+)-winowy oraz wod e w ilo sci od 5 do 9%. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania niehigroskopijnych soli L(-)-karnityny. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania wodorofumaranu L(-)-karnityny (1 : 1) i L(+)-winianu L(-)-karnityny (2 : 1) za pomocą stapiania na wilgotno, jak to dok ł adnie opisano w dalszej części opisu.
Wysoka higroskopijność L(-)-karnityny jako soli wewnętrznej powoduje, na ogół, zaistnienie złożonych problemów związanych z jej przetwarzalnością, trwałością i przechowywaniem, i to tak w przypadku surowca, jak i produktów koń cowych. I tak, na przykł ad, tabletki zawierają ce L(-)-karnitynę jako sól wewnętrzną trzeba pakować w formie blistrów w celu zapobieżenia kontaktowi z powietrzem, gdyż inaczej, nawet w obecności wilgoci na normalnym poziomie, tabletki te ulegają zmianom, zaczynają pęcznieć, stają się pastowate i kleiste. Jednakże, właśnie stałe, doustne kompozycje są korzystną w przypadku tego leku postacią stosowania, ponieważ przyjmowanie ich przez użytkowników jest szczególnie łatwe i w sposób optymalny zapewniają przestrzeganie reżymu dawkowania.
Dotychczas, problem higroskopijności L(-)-karnityny jako soli wewnętrznej rozwiązuje się przez przekształcenie jej w sole z kwasami farmaceutycznie dozwolonymi, przy czym sole te mają taką samą aktywność terapeutyczną/żywieniową i nie powodują żadnych niepożądanych skutków toksycznych czy ubocznych.
Obecnie, istotną część piśmiennictwa, zwłaszcza literatury patentowej, w tej dziedzinie stanowią ujawnienia sposobów wytwarzania trwałych, niehigroskopijnych soli L(-)-karnityny.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4602039 (Sigma-Tau) ujawniono wodorofumaran L(-)-karnityny (1 : 1) jako niehigroskopijną, farmaceutycznie dozwoloną sól L(-)-karnityny.
W opisie patentowym EP 0434088 (Lonza) ujawniono zastosowanie winianu L(-)-karnityny (2 : 1)
[którego wytwarzanie i właściwości fizyczno-chemiczne zostały skądinąd opisane przez D. M filiera i E. Stracka w Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem., 353, 618 - 622 (kwiecień 1972)] do sporządzania farmaceutycznych postaci stałych nadających się do podawania drogą doustną, takich jak tabletki, kapsułki, proszki lub granulaty, z uwagi na to, że wspomniana sól jest zdolna do wytrzymywania wpływu wilgotności względnej sięgającej 60%.
Tradycyjne sposoby wytwarzania w skali przemysłowej obu wyżej wspomnianych soli (jedynych, jak dotychczas, opracowanych i znajdujących się w sprzedaży) wykazują szereg znaczących wad. A mianowicie, wymagają one użycia dużej ilości roztworów wodnych lub wodno-alkoholowych, które zawierają rozpuszczoną L(-)-karnitynę i stosowny kwas, i które potrzebne są do przeprowadzenia reakcji tworzenia soli, oraz rozpuszczalników organicznych (takich jak metanol, etanol i izobutanol) wymaganych do przeprowadzenia następującej potem krystalizacji. I tak, na przykład, zgodnie z poprzednio przytoczonym opisem patentowym EP 0434088, L(-)-karnitynę jako sól wewnętrzną wprowadza się do wrzącego roztworu kwasu L(+)winowego w 90%-owym uwodnionym etanolu. Powoduje to konieczność zatężania dużych objętości roztworów zawierających pożądaną L(-)-karnitynę w temperaturze w granicach od 50 do 60°C i pod zmniejszonym ciśnieniem (około 200 torów, 26664 Pa) w celu przeprowadzenia krystalizacji, przy dużym marnotrawstwie energii i bez uzyskania wydajno ś ci ilo ś ciowej.
W zamiarze osiągnięcia drastycznego zmniejszenia marnotrawienia energii i uniknięcia potrzeby używania rozpuszczalników organicznych, w opisie patentowym WO 98/38157 ujawniono sposób, w którym L(-)-karnitynę jako sól wewnętrzną, miesza się w temperaturze pokojowej z wodą użytą w ilości minimalnej, niezbędnej do uzyskania papki o konsystencji półpłynnej/pastowatej, do której wprowadza się, w temperaturze pokojowej, kwas fumarowy użyty w ilości równomolowej, lub kwas L(+)-winowy użyty w ilości równej połowie ilości równomolowej, w przeliczeniu na L(-)-karnitynę jako sól wewnętrzną. W takim wykonaniu, w wodorofumaranie L(-)-karnityny stosunek molowy L(-)-karnityna/fumaran wynosi 1 : 1, a w winianie L(-)-karnityny stosunek molowy L(-)-karnityna/winian wynosi 2 : 1. Powyższą pastowatą mieszaninę, zawierającą od 10 do 30% wag wody, miesza się w temperaturze pokojowej, w wyniku czego powstaje masa o konsystencji ciała stałego, złożona z pożądanej soli (wydajność 100%) którą następnie poddaje się mieleniu otrzymując ziarna o żądanej wielkości.
Jednakże, brak higroskopijności i właściwy rozkład wielkości ziaren nie są wystarczające do zapewnienia doskonałej przetwarzalności wspomnianych związków w typowych urządzeniach służących wytwarzaniu ostatecznych postaci farmaceutycznych. Wynika to z tego, że omówione wyżej sposoby
PL 199 614 B1 nie zawsze zapewniają odtwarzalność, niezmienność i optymalną wartość gęstości otrzymywanych tak produktów. Wiadomo, że nieodpowiadająca wymaganiom niska gęstość (na przykład, w przypadku wodorofumaranu L(-)-karnityny gęstość po ubijaniu ma wartość poniżej 0,7 g/ml) prowadzi do produktu zbyt lekkiego i puszystego, nastręczającego poważne problemy przetwórcze. Gęstość nasypowa nie jest niezawodnym parametrem dla produktów granulowanych lub proszkowych, ponieważ nawet niedostrzegalne perturbacje w próbce testowej mogą powodować znaczne różnice wartości gęstości nasypowej. Korzystnie, do charakteryzowania gęstości wspomnianych materiałów stosuje się gęstość po ubijaniu, będąca graniczną gęstością otrzymaną po ubiciu badanego materiału w postaci granulatu lub proszku zawartego w cylindrze miarowym, za pomocą poddania cylindra od dołu uderzeniom, a mianowicie przez podnoszenie cylindra na ustaloną wysokość, a następnie wielokrotne upuszczanie, przy czym ilość tych spadnięć cylindra jest z góry ustalona.
Gęstość po ubijaniu oznacza się zazwyczaj zgodnie z metodą opisaną w U.S. Pharmocopoeia, National Formulary, Supplement, USP 23, NF 18, str. 3976 - 3972 (15 listopada 1997). Metoda ta jest włączona do niniejszego opisu jako odnośnik.
Materiał przesiewa się przez sito o oczkach 1 mm (18 mesh) w celu pokruszenia jakichkolwiek aglomeratów utworzonych podczas przechowywania. Około 100 g (M) badanego materiału umieszcza się, bez ubijania, na dole 250 ml cylindra miarowego.
Przy użyciu odpowiedniego urządzenia, cylinder podnoszony jest, a następnie upuszczany. Spada on, pod działaniem siły ciężkości, z wysokości 14+2 mm, z częstotliwością spadania wynoszącą 300 razy/min. Następnie, mierzy się objętość materiału po pierwszym cyklu 500 spadnięć cylindra. Po drugim cyklu 750 spadnięć cylindra, ponownie mierzy się objętość materiału i przyjmuje się ją za objętość końcową (Vf), jeżeli nie różni się ona od pierwszej objętości więcej niż o 2%. Jeśli jest inaczej, przeprowadza się dodatkowo jeden, lub więcej niż jeden cykl 1250 spadnięć cylindra, aż do momentu, gdy objętość końcowa nie różni się od poprzedniej o więcej niż 2%. Gęstość po ubijaniu, mierzona w g/ml, wyraża się wzorem: M/Vf.
Podczas gdy znane sposoby wytwarzania nie umożliwiają otrzymania wyżej wspomnianych soli L(-)-karnityny, a zwłaszcza wodorofumaranu L(-)-karnityny, w postaci granulatów lub proszków o powtarzalnych wartościach gęstości po ubijaniu i nadających się w sposób zadowalający do przerobu w typowych urzą dzeniach, cel ten osiąga się sposobem według wynalazku i to z jednoczesnym pozbyciem się innych dotychczasowych wad, jak to zostanie szczegółowo opisane w dalszej części opisu.
Sposób według wynalazku wytwarzania trwałej, niehigroskopijnej soli L(-)-karnityny, wybranej z grupy obejmują cej wodorofumaran L(-)-karnityny (1 : 1) i L(+)-winian L(-)-karnityny (2 : 1), polega na tym, że:
(a) miesza się ze sobą, w temperaturze pokojowej i w dowolnej kolejności:
(1) L(-)-karnitynę jako sól wewnętrzną;
(2) kwas fumarowy lub kwas L(+)-winowy użyty w ilości, odpowiednio, równomolowej lub w ilości równej połowie ilości równomolowej w stosunku do ilości L(-)-karnityny jako soli wewnętrznej;
(3) wodę, użytą w ilości mieszczącej się w granicach od 5 do 9%, korzystnie w granicach od 6 do 8% wag, w przeliczeniu na masę mieszaniny złożonej z sumy składników (1), (2) i (3);
(b) ogrzewa się, przy mieszaniu, otrzymaną wyżej mieszaninę, w temperaturze w granicach od 100 do 120°C, otrzymując zasadniczo bezbarwną, przezroczystą, stopioną masę;
(c) schładza się stopioną masę, aż do uzyskania całkowitego jej zestalenia; oraz (d) miele się zestaloną masę, otrzymując granulat lub proszek o pożądanej wielkości ziaren.
W etapie (a), wody, zawartej w iloś ci wynoszą cej jedynie od 5 do 9%, korzystnie od 6 do 8% wag [w przeliczeniu na masę mieszaniny złożonej z sumy składników (1), (2) i (3)], nie można uważać za minimalną ilość wody niezbędną do uzyskania mieszaniny o konsystencji półpłynnej/pastowatej, zawierającej L(-)-karnitynę jako sól wewnętrzną i kwas fumarowy lub L(+)-winowy w rozumieniu wskazówek zamieszczonych w wyżej opisie patentowym WO 98/38157 [w rzeczywistości, mieszanina z etapu (a) nie ma tej postaci], a nawet, jeszcze mniej, za rozpuszczalnik dla wspomnianych substratów reakcji. W sposobie według wynalazku, woda działa raczej jako adiuwant dla następującego potem etapu stapiania (b), który dzięki obecności wody zachodzi w temperaturze w granicach od 100 do 120°C) niższej od temperatur topnienia obu tych substratów reakcji i końcowej soli. Toteż, sposób według wynalazku można określić jako sposób stapiania na wilgotno uwzględniając także charakter zestalania się płynnej (stopionej) masy w etapie (c), krzepnącej jako szkliste ciało stałe, w którym, w pierwszym okresie zestalania, moż na wykryć pewną ilość zarodków krystalizacji.
PL 199 614 B1
W etapie (c), stosowany w opisie termin schładzanie oznacza zarówno proste pobudzenie schłodzenia się płynnej masy, na przykład, przez wylanie jej na zimną powierzchnię (nawet w temperaturze pokojowej) i indukowanie (a zatem przyspieszenie) schłodzenia przez użycie stosownych urządzeń wentylacyjnych, jak i przeniesienie płynnej masy do pojemnika wyposażonego w płaszcz chłodzący, jak to jest dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Całkowite zestalenie się może być bezpośrednim wynikiem chłodzenia wyżej opisanego (pobudzanego lub przyspieszonego), albo też może być indukowane (a następnie przyspieszone w porównaniu do sposobu prostego schładzania) za pomocą wprowadzenia do ciągle jeszcze płynnej masy inicjatora krystalizacji. Korzystnie, dodaje się wodorofumaran L(-)-karnityny (1 : 1) [lub, odpowiednio, L(+)-winian L(-)-karnityny (2 : 1)] w postaci subtelnie rozdrobnionego proszku i w ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do 2% wag w przeliczeniu na masę poddawanej mieszaniu płynnej masy. Korzystnie, dodania tego dokonuje się wtedy, gdy temperatura schładzanej masy mieści się w granicach od 60 do 90°C.
Przeprowadzenie procesu tymi dwoma różnymi sposobami wyżej opisanymi dało następujący wynik: czas trwania etapu zestalania można było dogodnie zmieniać w zakresie od około 60 minut (bez użycia inicjatora krystalizacji) do okresu trwającego od około 1 minuty do około 5 minut.
Etap mielenia (d) można przeprowadzić w operacji pojedynczej, względnie w dwóch podetapach, a mianowicie (d.1) i (d.2): w podetapie (d.1) dokonuje się pierwszego, grubego zmielenia w celu ułatwienia suszenia zestalonej masy (zachodzącego bardzo szybko w warunkach przetrzymania utworzonego granulatu pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze w granicach od 50 do 60°C); w podetapie (d.2) kontynuuje się mielenie wysuszonego produktu, aż do uzyskania pożądanej wielkości ziaren.
Operacje przeprowadzane sposobami znanymi w dotychczasowym stanie techniki nigdy nie zapewniały otrzymania wodorofumaranu L(-)-karnityny w postaci granulatów lub proszków o gęstości po ubijaniu wynoszącej co najmniej 0,8 g/ml, toteż wynalazek odnosi się do tego rodzaju granulatów lub proszków jako do produktów nowych. Korzystnie, ich gęstość po ubijaniu mieści się w granicach od 0,82 do 0,86 g/ml. Wspomniane wartości gęstości po ubijaniu, które w każdym przypadku prowadzenia procesu sposobem według niniejszego wynalazku są powtarzalne, są wartościami optymalnymi, jeśli chodzi o przetwarzalność omawianego granulatu lub proszku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie wodorofumaranu L(-)-karnityny
Mieszaninę 28,98 g (0,18 mola) L(-)-karnityny jako soli wewnętrznej, 21,15 g (0,18 mola) subtelnie rozdrobnionego 99%-owego kwasu fumarowego i 4,30 ml wody (zawartość wody w mieszaninie wynosiła około 7,9%) szybko ogrzano w kolbie, przy mieszaniu, do temperatury w granicach od 110 do 120°C, i ogrzewano dalej w ciągu 1-2 minut, aż do otrzymania płynnej, przezroczystej masy. Po zaprzestaniu ogrzewania, płyn mieszano jeszcze w ciągu 30 sekund, po czym wylano na zimną powierzchnię (w temperaturze pokojowej).
W ciągu kilku minut płyn zestalił się w szkliste ciało stałe, w którym pojawiły się w krótkim czasie zarodki krystalizacji. Masę pozostawiono na 40 do 50 minut, aż do całkowitego skrzepnięcia z utworzeniem nieprzezroczystego ciała stałego o barwie białej, które można było od razu poddać mieleniu.
Zmielony produkt poddano suszeniu w suszarce statycznej, w temperaturze w granicach od 50 do 60°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Wysuszenie następowało bardzo szybko biorąc pod uwagę temperaturę reakcji tworzenia soli, w wyniku czego otrzymano produkt o bardzo małej zawartości wody tuż po zmieleniu. Uzyskano wydajność ilościową.
Związek tytułowy w dalszym ciągu mielono, aż do uzyskania pożądanej wielkości ziaren, w wyniku czego otrzymano granulat zdolny do płynięcia i niehigroskopijny, nie zmieniający swych właściwości z upływem czasu, nie ulegający upakowaniu i/lub zagregowaniu.
Gęstość po ubijaniu omawianego granulatu (oznaczona opisaną wyżej metodą podaną w U.S. Pharmacopoeia) wynosiła 0,84 g/ml.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie wodorofumaranu L(-)-karnityny (w obecności inicjatora krystalizacji)
Powtórzono sposób według powyższego przykładu 1, z tą różnicą, że po zaprzestaniu ogrzewania, płynną masę pozostawiono do schłodzenia do temperatury 80°C, po czym wprowadzono do niej, przy mieszaniu, około 50 mg stałego, subtelnie rozdrobnionego wodorofumaranu L(-)-karnityny. Płyn zestalił się w ciągu 1-2 minut z utworzeniem krystalicznego ciała stałego, które można było od razu poddać mieleniu (czas krzepnięcia był o ponad 90% krótszy od czasu krzepnięcia preparatu
PL 199 614 B1 z przykładu 1). Dalej proces prowadzono w sposób opisany w przykładzie 1, w wyniku czego otrzymano pożądany związek z wydajnością ilościową.
Właściwości fizyczno-chemiczne związku końcowego były takie same jakie otrzymano w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie winianu L(-)-karnityny (2 : 1)
Powtórzono sposób postępowania opisany w przykładzie 1, przy użyciu mieszaniny złożonej z 32,2 g (0,2 mola) L(-)-karnityny jako soli wewnę trznej, 15,0 g (0,1 mola) kwasu L(+)-winowego i 4,0 ml wody (zawartość wody w mieszaninie wynosił a 7,8%). Jedyna róż nica, w porównaniu ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1, polegała na tym, że płynna masa nie była całkowicie przezroczysta, jak to miało miejsce w przykładzie 1.
Pożądany związek otrzymano z wydajnością ilościową. Gęstość po ubijaniu otrzymanego granulatu wynosiła 0,83 g/ml.
Sposób według wynalazku przewyższa szeregiem znaczących korzystnych cech sposoby znane z dotychczasowego stanu techniki.
Bardziej szczegółowo, wymienić tu można następujące zalety sposobu według wynalazku, dzięki którym przewyższa on sposoby z dotychczasowego stanu techniki (oparte na tworzeniu soli w roztworze, z nastę pują c ą po tym krystalizacją ):
(a) nie stosuje się żadnych rozpuszczalników organicznych, dzięki czemu koszty związane z produkcją znacząco maleją, przy czym unika się jakiegokolwiek zanieczyszczania środowiska oraz problemów związanych z zawracaniem substancji do obiegu, zagrożeniem pożarowym i możliwością wybuchu;
(b) wydajności są zasadniczo ilościowe;
(c) mielenie zapewnia uzyskanie produktu o pożądanej wielkości ziaren; oraz (d) przy takich samych wytwarzanych ilościach można zmniejszyć rozmiary instalacji przemysłowych.
Zalety sposobu według wynalazku, dzięki którym przewyższa on sposób opisany w opisie patentowym WO 98/38157 są następujące:
(e) użycie tradycyjnych urządzeń, takich jak, na przykład w etapie (b) ogrzewania, powszechnie stosowanego reaktora wyposażonego w mieszadło i płaszcz grzejny;
(f) doskonałe wymieszanie substratów reakcji w krótkim czasie;
(g) przerób dużych ilości w jednej szarży;
(h) krótsze etapy suszenia dzięki niskiej zawartości wody w mieszaninie wyjściowej;
(i) możliwość przeprowadzania zestalania w dowolnym pożądanym pojemniku; oraz (j) możliwość dokonywania zmiany czasu zestalania według życzenia.
Jednakże, jedna z najważniejszych korzyści zapewnianych przez sposób według wynalazku, zwłaszcza w porównaniu ze sposobami znanymi z dotychczasowego stanu techniki, polega na możliwości wytwarzania wspomnianych soli L(-)-karnityny w postaci granulatów lub proszków o gęstości po ubijaniu wynoszącej co najmniej 0,8 g/ml w sposób całkowicie powtarzalny, co wraz z elastycznym rozkładem wielkości ziaren umożliwia przezwyciężenie jakichkolwiek problemów związanych z przetwarzalnością wspomnianych substancji w normalnych urządzeniach, takich jak tradycyjne tabletkarki itp.
Takie wyniki są szczególnie ważne w przypadku wytwarzania wodorofumaranu L(-)-karnityny (1 : 1), który w przypadku wytwarzania go sposobami tradycyjnymi wykazuje nie odpowiadającą wymaganiom gęstość po ubijaniu, wahającą się od szarży do szarży w zakresie od 0,4 do 0,6 g/ml, a także niewyrównany rozkład wielkości ziaren, co stwarza poważne, a nawet nie do pokonania problemy wpływające na dalszy przerób, a przez to na przetworzenie w produkty końcowe.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania trwałej, niehigroskopijnej soli L(-)-karnityny, wybranej z grupy obejmującej wodorofumaran L(-)-karnityny (1 : 1) i L(+)-winian L(-)-karnityny (2 : 1), znamienny tym, że:(a) miesza się ze sobą, w temperaturze pokojowej, w dowolnej kolejności:(1) L(-)-karnitynę jako sól wewnętrzną;PL 199 614 B1 (2) kwas fumarowy lub kwas L(+)-winowy użyte w ilości, odpowiednio, równomolowej lub w ilości równej połowie ilości równomolowej w stosunku do ilości L(-)-karnityny jako soli wewnętrznej;3) wodę, użytą w ilości w granicach od 5 do 9%, korzystnie w granicach od 6 do 8% wag, w przeliczeniu na masę mieszaniny złożonej z sumy składników (1), (2) i (3);(b) ogrzewa się, przy mieszaniu, otrzymaną wyżej mieszaninę, w temperaturze w granicach od 100 do 120°C, otrzymując zasadniczo bezbarwną, przezroczystą, stopioną masę;(c) schładza się stopioną masę, aż do uzyskania całkowitego jej zestalenia; oraz (d) miele się zestaloną masę, otrzymując granulat lub proszek o pożądanej wielkości ziaren.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (c) do schładzanej stopionej masy dodaje się, użyty w ilości w granicach od 1 do 2% wag w przeliczeniu na masę poddawanej schładzaniu stopionej masy, inicjator krystalizacji złożony z subtelnie rozdrobnionego proszku stanowiącego wodorofumaran L(-)-karnityny (1 : 1) lub, odpowiednio, L(+)-winian L(-)-karnityny (2 : 1).
- 3. Sposób według zastrz. 2, w którym dodania inicjatora krystalizacji dokonuje się wtedy, gdy schładzana masa osiągnie temperaturę w granicach od 60 do 90°C.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że etap mielenia (d) obejmuje:(d.1) pierwsze grube mielenie, przeprowadzane, ewentualnie pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze w granicach od 50 do 60°C, w celu stymulowania suszenia zestalonej masy, oraz (d.2) dalsze mielenie wysuszonego produktu, w wyniku czego otrzymując granulat lub proszek o pożądanej wielkości ziaren.
- 5. Granulat lub proszek, znamienny tym, że zasadniczo zawiera wodorofumaran L(-)-karnityny (1 : 1), o gęstości wynoszącej co najmniej 0,8 g/ml.
- 6. Granulat lub proszek według zastrz. 5, znamienny tym, że jego gęstość po ubijaniu mieści się w zakresie od 0,82 do 0,86 g/ml.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000551A IT1312018B1 (it) | 1999-03-19 | 1999-03-19 | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL349894A1 PL349894A1 (en) | 2002-09-23 |
| PL199614B1 true PL199614B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=11382333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349894A PL199614B1 (pl) | 1999-03-19 | 2000-03-16 | Ulepszony sposób wytwarzania niehigroskopijnych soli L(-)-karnityny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6372940B1 (pl) |
| EP (1) | EP1163207B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002540094A (pl) |
| KR (1) | KR100664560B1 (pl) |
| CN (1) | CN1147462C (pl) |
| AR (1) | AR023101A1 (pl) |
| AT (1) | ATE247627T1 (pl) |
| AU (1) | AU4105800A (pl) |
| CA (1) | CA2359106A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299312B6 (pl) |
| DE (1) | DE60004649T2 (pl) |
| DK (1) | DK1163207T3 (pl) |
| ES (1) | ES2204555T3 (pl) |
| HK (1) | HK1042468A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0200402A3 (pl) |
| IT (1) | IT1312018B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ512640A (pl) |
| PL (1) | PL199614B1 (pl) |
| PT (1) | PT1163207E (pl) |
| SI (1) | SI1163207T1 (pl) |
| SK (1) | SK13312001A3 (pl) |
| WO (1) | WO2000056701A1 (pl) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2631569B1 (fr) * | 1988-05-20 | 1990-07-27 | Renault Automation | Detecteur de proximite magnetique destine notamment a la decoupe laser |
| ITRM20010030A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr |
| CN100408579C (zh) * | 2001-02-24 | 2008-08-06 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| CN101209975B (zh) * | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
| WO2009024542A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| BRPI0917675A2 (pt) * | 2008-08-15 | 2015-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | compostos orgânicos para cura de ferida |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| KR20190050871A (ko) | 2010-06-24 | 2019-05-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
| JP2012092036A (ja) * | 2010-10-26 | 2012-05-17 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | カルニチンの塩の製造方法 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US20140316156A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Deborah Warner | Method of producing therapeutic agent |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
| CN106748845B (zh) * | 2016-12-23 | 2018-11-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法 |
| KR20190017310A (ko) | 2017-08-10 | 2019-02-20 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 약제학적 성질이 개선된 l-카르니틴 화합물의 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 |
| JP6964876B2 (ja) * | 2017-11-27 | 2021-11-10 | 株式会社古川リサーチオフィス | オロット酸−カルニチン混合体粉体又はフマル酸−カルニチン混合体粉体の製造方法 |
| CN108383741A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-08-10 | 开原亨泰化工有限公司 | 一种制备左旋肉碱成盐的新方法 |
| CN109096129B (zh) * | 2018-09-30 | 2021-04-27 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
| CN109535022B (zh) * | 2018-11-12 | 2022-03-01 | 天津大学 | 一种提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法 |
| US20240217920A1 (en) * | 2022-12-28 | 2024-07-04 | Hubei Xujie Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing l-carnitine |
| US20240228429A1 (en) * | 2023-01-04 | 2024-07-11 | Hubei Xujie Pharmaceutical Co., Ltd | Process for producing l-carnitine |
| CN118638020A (zh) * | 2024-08-08 | 2024-09-13 | 杭州海尔希畜牧科技有限公司 | L-天门冬氨酸l(-)肉碱(1:1)的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3463261D1 (en) * | 1983-12-28 | 1987-05-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| US5073376A (en) | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| IT1289974B1 (it) | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| CN1177807C (zh) * | 1996-05-31 | 2004-12-01 | 希格马托制药工业公司 | 稳定的、非吸湿性的l(-)肉碱和链烷酰基l(-)肉碱的盐和其制备方法以及含有此盐的固体口服组合物 |
-
1999
- 1999-03-19 IT IT1999MI000551A patent/IT1312018B1/it active
-
2000
- 2000-03-16 CN CNB008034001A patent/CN1147462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 CA CA002359106A patent/CA2359106A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 PL PL349894A patent/PL199614B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 PT PT00920506T patent/PT1163207E/pt unknown
- 2000-03-16 SI SI200030176T patent/SI1163207T1/xx unknown
- 2000-03-16 HU HU0200402A patent/HUP0200402A3/hu unknown
- 2000-03-16 AU AU41058/00A patent/AU4105800A/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 US US09/868,980 patent/US6372940B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 ES ES00920506T patent/ES2204555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 DE DE60004649T patent/DE60004649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 KR KR1020017010602A patent/KR100664560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 NZ NZ512640A patent/NZ512640A/xx unknown
- 2000-03-16 JP JP2000606564A patent/JP2002540094A/ja not_active Ceased
- 2000-03-16 EP EP00920506A patent/EP1163207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 DK DK00920506T patent/DK1163207T3/da active
- 2000-03-16 WO PCT/EP2000/002344 patent/WO2000056701A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-16 SK SK1331-2001A patent/SK13312001A3/sk unknown
- 2000-03-16 CZ CZ20013376A patent/CZ299312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 AT AT00920506T patent/ATE247627T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 AR ARP000101222A patent/AR023101A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104080.1A patent/HK1042468A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI990551A1 (it) | 2000-09-19 |
| CA2359106A1 (en) | 2000-09-28 |
| CN1147462C (zh) | 2004-04-28 |
| ES2204555T3 (es) | 2004-05-01 |
| JP2002540094A (ja) | 2002-11-26 |
| IT1312018B1 (it) | 2002-04-04 |
| KR100664560B1 (ko) | 2007-01-03 |
| EP1163207A1 (en) | 2001-12-19 |
| SK13312001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| DK1163207T3 (da) | 2003-12-01 |
| CZ20013376A3 (cs) | 2002-02-13 |
| HUP0200402A2 (hu) | 2002-05-29 |
| CN1339023A (zh) | 2002-03-06 |
| ATE247627T1 (de) | 2003-09-15 |
| HK1042468A1 (zh) | 2002-08-16 |
| NZ512640A (en) | 2003-03-28 |
| DE60004649T2 (de) | 2004-03-18 |
| PL349894A1 (en) | 2002-09-23 |
| AU4105800A (en) | 2000-10-09 |
| WO2000056701A1 (en) | 2000-09-28 |
| US6372940B1 (en) | 2002-04-16 |
| KR20010102288A (ko) | 2001-11-15 |
| AR023101A1 (es) | 2002-09-04 |
| HUP0200402A3 (en) | 2002-11-28 |
| CZ299312B6 (cs) | 2008-06-18 |
| EP1163207B1 (en) | 2003-08-20 |
| PT1163207E (pt) | 2003-12-31 |
| SI1163207T1 (en) | 2003-12-31 |
| DE60004649D1 (de) | 2003-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199614B1 (pl) | Ulepszony sposób wytwarzania niehigroskopijnych soli L(-)-karnityny | |
| RU2106140C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2-метилбензолсульфонамида, способы ее получения | |
| AU750978B2 (en) | Polymorphic crystalline forms of celecoxib | |
| AU624084B2 (en) | Granular calcium hypochlorite composition and process for preparation thereof | |
| CA1110972A (en) | Tableting of microcapsules | |
| KR20010093759A (ko) | 가루형 만니톨 및 그의 제조방법 | |
| JP5757492B2 (ja) | 製剤用核粒子 | |
| JPH07100653B2 (ja) | 発泡性顆粒及び錠剤の製法及び装置 | |
| KR100587210B1 (ko) | 가티플록사신을 함유하는 다상 구조의 경구 투여용 고형 의약 제제 및 이의 제조방법 | |
| JPH09503522A (ja) | Ｓ（＋）−イブプロフェン粒子の製造方法 | |
| CN117327069B (zh) | 吡咯并喹啉醌二钠盐晶型及其制备方法和应用 | |
| CN104829622A (zh) | 一种枸橼酸西地那非化合物及其药物组合物 | |
| UA80092C2 (en) | Granular preparations of gaboxadol, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition | |
| PL176658B1 (pl) | Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego klodronian | |
| SK281041B6 (sk) | Tilidíndihydrogenortofosfát, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JPH01102079A (ja) | 球晶状リボフラビンの製造方法 | |
| PL167976B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a 1 -[[[6-(4- -fenylobutoksy)- heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w nowej postaci PL PL PL | |
| JPH0674232B2 (ja) | 粒状プロピオン酸ナトリウムの製造方法 | |
| RU2183119C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения | |
| FI91633B (fi) | Menetelmä varastoitavan, heksahydraatista ja heptahydraatista koostuvan sinkkisulfaattihydraattiseoksen valmistamiseksi | |
| PL190098B1 (pl) | Mikrocząsteczkowa postać chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny oraz kompozycja zawierająca tę postać | |
| RU2123330C1 (ru) | Способ получения таблетированной формы препарата |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110316 |