KR20010093759A - 가루형 만니톨 및 그의 제조방법 - Google Patents

가루형 만니톨 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010093759A
KR20010093759A KR1020010016419A KR20010016419A KR20010093759A KR 20010093759 A KR20010093759 A KR 20010093759A KR 1020010016419 A KR1020010016419 A KR 1020010016419A KR 20010016419 A KR20010016419 A KR 20010016419A KR 20010093759 A KR20010093759 A KR 20010093759A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mannitol
powdered
powder
granulator
density
Prior art date
Application number
KR1020010016419A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100774047B1 (ko
Inventor
에릭 라베르게리
레페브레필리페
리호세
Original Assignee
로께뜨프레르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0003954A external-priority patent/FR2807034B1/fr
Application filed by 로께뜨프레르 filed Critical 로께뜨프레르
Publication of KR20010093759A publication Critical patent/KR20010093759A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100774047B1 publication Critical patent/KR100774047B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C07C31/26—Hexahydroxylic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 가루형 만니톨에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 평균 입경이 60∼200 ㎛, 바람직하기로는 80∼180 ㎛이고, 테스트 A에 의해 측정된 압축밀도가 0.65∼0.85 g/㎖, 바람직하기로는 0.7∼0.8 g/㎖이며, 유동 인자가 적어도 60이상, 바람직하기로는 60∼90인 가루형 만니톨, 특히 의약품 분야에서 제조시 사용되는 부형제 및 경질 캡슐의 충진용 분말인 가루형 만니톨의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.

Description

가루형 만니톨 및 그의 제조방법{Pulverulent mannitol and process for preparing it}
본 발명은 미세한 입자와 고밀도와 뛰어난 유동성을 가진 가루형 만니톨에 관한 것으로, 만니톨 함량이 높고 수용액에서의 빠른 용해성을 가지고 있다.
또한 본 발명은 상기 만니톨의 의약 및 식품분야의 용도 뿐 아니라 그 제조방법에 관한 것이다.
의학 및 식품 산업은 부형제, 감미제(sweeteners) 또는 첨가제용 운반체로 다가 알코올(polyol)을 대량 사용한다. 구체적으로 상기 다가 알코올은 소르비톨(sorbitol), 자이리톨(xylitol), 만니톨(mannitol) 및 말티톨(maititol)을 포함한다.
소르비톨은 상기 3가지 다가 알코올 중 가장 저렴한 물질이라는 잇점이 있으며, 그결과 매우 자주 사용된다. 그럼에도 불구하고 수분을 재흡수하자마자 소르비톨 자체의 높은 흡습성으로 인하여 유동성이 나빠지거나 흐름성이 거의 사라진다.
상기 문제점을 해결하기 위하여, 거친 입자를 지닌 소르비톨이 사용되나, 일반적으로 물에 용해되는 시간이 너무 오래걸리게 된다. 게다가, 소르비톨 자체의 높은 흡습성으로 수분에 매우 민감한 활성 원소 및 성분과 함께 사용하게 되는 경우 상기 다가 알코올의 사용이 불가능해 진다.
자이리톨의 경우, 소르비톨보다 더 쉽게 정상 습도의 상태하에서 점결(caking)되는 단점이 있어 거의 부형제로 사용하지 않는다.
만니톨은 자체의 낮은 흡습성으로 인하여, 활성 성분 대부분과 상용되어 최상의 부형제가 될 수 있으나, 공교롭게도 과포화 용액으로 수용액 상에서 결정화 에 의해 얻어진 만니톨은 보통의 유동성을 나타낸다.
실제로, 결정성의 만니톨은 파쇄성이 커 특히, 자체의 흐름성을 저해하는 미세 입자의 형성을 야기시킨다.
게다가, 수용액 내의 결정화에 의해 제조된 만니톨은 긴밀한 결정 구조로 인하여 용해력이 매우 부족하다. 이러한 느린 용해속도는, 비록 어떤 특별한 응용에의 잇점일 수 있으나 여기서 흥미롭게도 자체의 용도의 제한을 가져오는 큰 단점으로 여겨진다.
최근 상기 만니톨의 제조방법과 더불어 다른 가루 형태는 하기 문헌에 기재되어 있다.
예를 들어, 미국특허 제3,341,415호에서는 만니톨을 적어도 20 중량% 함유하고, 락토오즈, 사카로오스, 에리트리톨, 갈락토오스 및 소르비톨 중에서 선택된 부가적인 당류를 함유하는 의약품의 부형제의 제조방법을 다루고 있다. 그러나 상기 기재된 제조방법은 산업적 규모에서 작업하기에는 매우 복잡하다. 게다가 얻어진물질이 흡습성이 높고 매우 조밀하여 수용액상에서 용해가 매우 어렵다.
일본특허 제61.85330호는 분사 미립화(spray atomnization)에 의해 D-만니톨을 건조하는 것으로 특징되는 부형제의 제조방법에 관한 것이다. 그러나 이러한 방법으로 제조된 D-만니톨은 75 ㎛보다 더 작은 입자를 50% 이상 함유하고 있어 상기 물질의 바람직한 흐름성이 저해된다.
미국특허 제3,145,146호에는 분사건조(spray-drying)에 의한 만니톨의 물리적 특성을 개질하는 방법 및 이로써 제조된 물질을 기술하고 있다.
입자크기가 5∼100 ㎛인 분말이 얻어진다. 그러나 상기 제조방법은 분사-미립화 단계 전에 파라핀, 검 또는 셀룰로오스 유도체 등의 결합제의 첨가를 포함한다. 게다가, 적어도 분말 입자의 50%가 여전히 75 ㎛보다 작으며, 바람직한 흐름성을 얻기 위한 의도와는 멀어진다.
상술한 모든 만니톨은 높은 만니톨의 함량 및 수용액 상에서의 빠른 용해속도와 같은 장점이 있는 미세한 입자크기, 고밀도 및 우수한 유동성을 가지는 부형제로 이용하기에는 충분하지 않다.
나아가, 상기 부형제가 경질캡슐을 충진하기 위한 분말용으로 바람직하게 이용되도록 하기 위해서, 혼합되어지는 활성성분과 상용되고, 상기 요구되어지는 응용분야에 부합되도록 자체의 자유유동성(free-flowing), 혼합 균일성(homogeneity of mixing), 해리상태(dissolution profile) 및 압축밀도가 필요함을 알 수 있었다.
상기에 기재된 모든 기능적인 요소를 가진 부형제를 얻기 위하여, 본 발명자는 기대와 달리 상기 다가 알코올 중에 순수한 결정성 만니톨을 선택하는 것 및 동시에 미세한 입자크기, 높은 밀도 및 우수한 유동성 등을 갖음과 동시에, 더불어 높은 만니톨의 함량 및 수용액 내에서의 빠른 용해속도를 갖도록 하는 바람직한 방법에 의해 물리적 성질을 개질하는 것이 바람직함을 알아내었다.
본 발명자는 다양한 실험을 통하여 최근까지 상충되는 것을 고안 및 발명에 의해 조절하여 새로운 가루형 만니톨을 개발하였다.
본 발명은 미세한 입자와 고밀도와 뛰어난 유동성을 가진 가루형 만니톨을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 만니톨의 의약 및 식품분야의 용도 뿐 아니라 그 제조방법을 제공한다.
본 발명은
- 평균 입경이 60∼200 ㎛, 바람직하기로는 80∼180 ㎛이고,
- 테스트 A에 의해 측정된 압축밀도가 0.65∼0.85 g/㎖, 바람직하기로는 0.7∼0.8 g/㎖이고,
- 유동 인자가 60 이상이며, 바람직하기로는 60∼90인 것을 특징으로 하는 가루형 만니톨에 관한 것이다.
본 발명에 따른 가루형 만니톨은 평균 입경이 60∼200 ㎛, 바람직하기로는 80∼180 ㎛이다. 이러한 수치는 상기 가루형 만니톨 입자의 부피 크기(volumesize)를 측정하기 위하여 쿨터R레이저 LS 입도분석기(CoulterRLaser LS particle sizer)로 측정된다.
이와 같이 본 발명에 따른 가루형 만니톨의 성분입자의 크기는 활성성분 대부분의 그것과 비례하여 평균 입경을 유지할 수 있고, 입도학적(입자크기) 동일성에 의해 만톨과 활성성분의 균일한 혼합물을 얻을 수 있다.
사실, 일반적으로 증가된 활성성분의 결정입자의 크기는 자체의 해리속도를 낮추는 것이 알려져 있다. 그결과 80∼200 ㎛의 평균 입경이 바람직하다.
또한 본 발명에 따른 가루형 만니톨은 압축밀도로 특징되어 진다.
상기 압축밀도의 측정은 호소가와 P.T.N. 분말측정기용 작동 기기내 기재된 방법에 따라 수행된다.
상기 조건하에서 측정된, 본 발명에 따른 가루형 만니톨은, 예를들면 0.65∼0.85 g/㎖, 바람직하기로는 0.7∼0.8 g/㎖의 높은 압축밀도를 가진다.
상기 높은 밀도갑은 본 발명에 따른 가루형 만니톨이 특히 소위 환자에게 투여하기 쉬운 크기인 제약의 작은 경질캡슐용 충진제로서 적함함을 보여준다.
게다가, 또한 본 발명에 따른 가루형 만니톨은 자체의 유동성으로 특징되어 지며, 상기 유동성은 특히 상기 만니톨이 경질캡슐을 충진하는데 적합한 성질이다.
상기 만니톨의 유동성은 호소가와사에서 판매되는 분말 테스트 장치(상품명 POWDER TESTER)를 사용하여 측정한다. 상기 장치를 이용하면 표준화되고 재연성있는 조건하에서 분말의 유동성을 측정할 수 있으며, 또한 유동성 인자(flow factor) 또는 카르 지수(Carr index)라고 알려진 값을 계산할 수 있다.
본 발명에 따른 가루형 만니톨은 우수한 유동성 인자를 포함하며, 일반적으로 적어도 60 이상이고, 바람직하기로는 60∼90이다.
이러한 수치는 선행기술의 결정성 만니톨 분말의 수치보다 우수한 값으로, 압출 또는 미립화 방법에 의해 제조된 만니톨과 동등한 수치이다.
그러나, 일반적으로 압출에 의해 제조된 만니톨은 평균 입경이 250∼600 ㎛으로 매우 크며, 특히 미립화에 의해 제조된 만니톨은 0.6 g/㎖ 보다 적은 낮은 압축밀도를 나타내어 상기 두 분야의 만니톨은 응용분야의 요구되는 바에 매우 부적합하다.
본 발명에 따른 가루형 만니톨은 적어도 96 중량%, 바람직하기로는 적어도 98 중량%이상 만니톨을 함유한다.
화학적 조성의 관점에서 살펴보면, 본 발명에 따른 가루형 만니톨은 상대적으로 순수하다.
따라서, 가루형 만니톨이 상기의 높은 화학적 순도를 갖음과 동시에 미세한 입자 크기 및 압축밀도로 인하여 그러한 유동성을 가진다는 것이 매우 놀랍다.
실제로, 본 출원인이 아는한, 상술한 바와 같이 파라핀, 검 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제를 포함하여 우수한 유동성이 있는 것은 상기 가루형 만니톨이 유일하다.
마지막으로, 본 발명에 따른 가루형 만니톨은 수용액 내에서 빠른 용해속도를 나타내며, 이러한 속도는 본 출원인이 개발한 측정방법 B 에 의해 측정된다.
측정방법 B로 수용액 내에서의 용해속도를 측정하기 위하여 정확히 만니톨 5g을 20 ℃로 유지되고 있는 이온 및 가스가 제거된 수용액 150 ㎖에 첨가하여 200 rpm의 속도로 교반하였다.
시간에 따른 용해속도를 측정하기 위하여 만니톨을 첨가한 후 상기 방식으로 제조된 현탁액의 정확한 투명도를 외관상으로 측정하였다.
상기 조건하에 측정한 결과, 본 발명에 따른 가루형 만니톨은 20∼60초의 빠른 용해속도를 나타낸다.
본 발명에 따른 가루형 만니톨은 결합제를 사용하여 습식 방법(wet mwthod)에 의해 만니톨 분말을 과립화(granulation)하는 단계; 및 상기에서 제조된 만니톨을 건조에 의해 숙성화(maturing)하는 단계를 수행하여 제조된다.
본 발명 및 규정된 기능적 특성을 가진 가루형 만니톨을 얻기 위하여, 본 발명자들은 출발물질로서 수용액 내에서 결정화하거나 알코올과 같은 다른 용매에서 결정화하여 얻어지는 만니톨 분말을 사용하였다.
상기 출발물질인 만니톨 분말의 입자크기는 본 발명에 따른 가루형 만니톨의 제조시 한정 요소로 포함되지는 않는다.
결합제에 관해서, 상기 결합제는 하기 실시예에 나타난 바와 같이 건조 함량이 50%, 바람직하기로는 20∼40% 만니톨 시럽 또는 물, 또는 수증기로 이루어진다.
놀랍게도, 본 발명자들은 결합제를 사용한 습식 방법에 의한 만니톨 분말의 제립화가 입자크기, 밀도 및 유동성이 고려되는 본 발명에 의해 가루형 만니톨을 높은 수율로 제조가 가능함을 알아내었다.
실제로, 여태까지 기술된 제조방법들은 제조된 바의 상기 요구되는 특성 모두를 만족시키지 못했다.
과립화를 수행하기 위해서 사용되는 장치로는, 예를 들어 호소카와 슈지 (Hosokawa Schugi)사에서 판매되는 수직형 플렉소믹스 (vertical Flexomix) 유형의 연속형 혼합기-제립기 (continuous mixer-granulator) 또는 뢰디게 (LODIGE)사에서 판매되는 수평형 CB 유형의 연속형 혼합기-제립기를 사용할 수 있다. 이 때, 무게 조제 장치 (weight dispensing device)를 통해 과립화하고자 하는 출발 물질인 소르비톨 분말을 혼합기-제립기 안으로 계속해서 넣어 주며, 부피 조제 장치 (volumetric dispensing device)를 통해 결합제 (물 또는 수증기(steam))를 혼합기-제립기 안으로 계속해서 넣어 준다. 또한 과립화는 분사 미립화 타워 (spray atomising tower)나 유동층 제립기 (fluidized bed granulator) 내에서 실시될 수도 있다.
바람직하기로는 수직형 플렉소믹스 유형의 호소카와 슈지 연속형 혼합기-제립기를 사용한다. 출발 물질인 만니톨 분말과 결합제는 칼날 (blade)이 일렬로 배열된 샤프트 (shaft)와 주입 노즐 (injection nozzle)을 통해 액체를 분사하기 (spray) 위한 장치가 장착되어 있는 혼합기-제립기에서 매우 잘 혼합되도록 한다.
본 발명에 의한 제조방법 중 바람직한 예에서는 출발 물질인 만니톨 분말을 매우 빠른 속도로, 예를 들어 적어도 2000 rpm, 바람직하게는 적어도 3000 rpm으로 교반하여 상기 만니톨 분말 입자의 덩어리와 조성물들이 잘 분산되게 한다. 혼합기-제립기의 출구 (outlet)에서는 형성된 과립들이 건조 장치 위로 연속적으로 배출된다. 이 때, 형성된 과립의 배출은 수직형 제립기를 사용한 경우에는 중력을이용하여, 수평형 제립기를 사용한 경우에는 회전 칼의 축을 통해 밀어냄으로써 이루어진다.
만니톨 용액이 사용된 경우에는, 혼합기-제립기의 출구에서 상기와 같은 건조 단계를 통해 결합제로부터 기원한 수분을 제거하고 건조 물질을 결정화시킬 수 있다. 그 결과 과립화가 일어난 후에 결정화가 일어나게 된다. 상기 건조 장치로는 예를 들어, 유동층 건조 장치 (fluidized bed dryer) 또는 열성 회전 원통 (maturing rotary drum)이 사용될 수 있다.
이후 냉각 및 선택적인 과정인 체에 거르는 과정을 거침으로써 본 발명에 의한 가루형 만니톨이 얻어진다. 이 경우 더 미세한 입자들은 다시 과립화의 출발 물질로 직접 재활용될 수 있으며, 더 굵은 입자들은 분쇄/갈아서 체에 거르기 전단계에 또는 과립화의 출발 물질로 재활용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 잇점을 실시예에 의거하여 명확히 하고자 한다. 그러나 본 발명이 이러한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
분말 조제장치를 이용하여 500 kg/hr 의 주입속도로 수직형 슈지 플렉소미스 혼합기-제립기에 결정화에 의해 제조된 결정성 만니톨을 연속적으로 주입하였다.
또한 미립화 노즐을 통해 80 ℃에서 50 중량%의 만니톨 용액을 60∼70 ℓ/hr의 주입속도로 혼합기-제립기에 연속적으로 주입하였다. 칼날이 달린 회전 샤프트의 회전속도는 미리 3000 rpm의 속도로 조절하였다.
수분을 함유한 과립화된 분말들은 혼합기-제립기의 배출구에서 중력에 의해 하부의 위치한, 두 부분으로 나뉘어져 있는 슈지 유동층 건조장치 안으로 연속적으로 적하되었다. 과립화된 물질은 처음 3 부분에서 125∼150 ℃에서 공기로 건조되고, 마지막 부분에서 30 ℃에서 냉각되었다.
상기 입자화되고, 건조되고, 그리고 냉각된 물질은 계속해서 740 ㎛의 금속층(metal cloths)이 장착된 회전 스크린에 의해 연속적으로 체로 걸러졌다.
결합제로서 만니톨 용액을 이용하여 제조된, 출발물질인 결정성 만니톨 A 및 본 발명에 따른 가루형 만니톨 B의 특성을 하기표 1에 나타내었다.
인자 A B
평균 레이저 입경(㎛) 62 106
압축밀도(g/㎖) 0.79 0.71
유동 인자(수치/100) 40 67
만니톨의 함량(%, wt/wt) > 98 > 98
물에서의 해리속도(s) 83 36
실시예 2
분말 조제장치를 이용하여 500 kg/hr 의 주입속도로 수직형 슈지 플렉소미스 혼합기-제립기에 결정화에 의해 제조된 결정성 만니톨을 연속적으로 주입하였다.
또한 미립화 노즐을 통해 90 ℃에서 40 중량%의 만니톨 용액을 90 ℓ/hr의 주입속도로 혼합기-제립기에 연속적으로 주입하였다. 칼날이 달린 회전 샤프트의 회전속도는 미리 3000 rpm의 속도로 조절하였다.
수분을 함유한 과립화된 분말들은 혼합기-제립기의 배출구에서 중력에 의해하부의 위치한, 두 부분으로 나뉘어져 있는 슈지 유동층 건조장치 안으로 연속적으로 적하되었다. 과립화된 물질은 처음 3 부분에서 125∼150 ℃에서 공기로 건조되고, 마지막 부분에서 30 ℃에서 냉각되었다.
상기 입자화되고, 건조되고, 그리고 냉각된 물질은 계속해서 740 ㎛의 금속층(metal cloths)이 장착된 회전 스크린에 의해 연속적으로 체로 걸러졌다.
결합제로서 만니톨 용액을 이용하여 제조된, 출발물질인 결정성 만니톨 A 및 본 발명에 따른 가루형 만니톨 C의 특성을 하기표 2에 나타내었다.
인자 A B
평균 레이저 입경(㎛) 62 126
압축밀도(g/㎖) 0.79 0.71
유동 인자(수치/100) 40 65
만니톨의 함량(%, wt/wt) > 98 > 98
물에서의 해리속도(s) 83 43
실시예 3
분말 조제장치를 이용하여 450 kg/hr 의 주입속도로 수직형 슈지 플렉소미스 혼합기-제립기에 결정화에 의해 제조된 결정성 만니톨을 연속적으로 주입하였다.
또한 미립화 노즐을 통해 1.3 bar의 압력하에 107 ℃에서 수증기를 40 중량%의 만니톨 용액을 60∼70 ℓ/hr의 주입속도로 혼합기-제립기에 연속적으로 주입하였다. 칼날이 달린 회전 샤프트의 회전속도는 미리 3000 rpm의 속도로 조절하였다.
수분을 함유한 과립화된 분말들은 혼합기-제립기의 배출구에서 중력에 의해하부의 위치한, 두 부분으로 나뉘어져 있는 슈지 유동층 건조장치 안으로 연속적으로 적하되었다. 과립화된 물질은 처음 3 부분에서 150 ℃에서 공기로 건조되고, 마지막 부분에서 30 ℃에서 냉각되었다.
상기 입자화되고, 건조되고, 그리고 냉각된 물질은 계속해서 740 ㎛의 금속층(metal cloths)이 장착된 회전 스크린에 의해 연속적으로 체로 걸러졌다.
결합제로서 만니톨 용액을 이용하여 제조된, 출발물질인 결정성 만니톨 A 및 본 발명에 따른 가루형 만니톨 D의 특성을 하기표 3에 나타내었다.
인자 A D
평균 레이저 입경(㎛) 62 101
압축밀도(g/㎖) 0.79 0.70
유동 인자(수치/100) 40 67
만니톨의 함량(%, wt/wt) > 98 > 98
물에서의 해리속도(s) 83 33
실시예 4
분말 조제장치를 이용하여 800 kg/hr 의 주입속도로 수직형 슈지 플렉소미스 혼합기-제립기에 결정화에 의해 제조된 결정성 만니톨을 연속적으로 주입하였다.
또한 미립화 노즐을 통해 50 ℃에서 20 중량%의 만니톨 용액을 75 ℓ/hr의 주입속도로 혼합기-제립기에 연속적으로 주입하였다. 칼날이 달린 회전 샤프트의 회전속도는 미리 3650 rpm의 속도로 조절하였다.
수분을 함유한 과립화된 분말들은 혼합기-제립기의 배출구에서 중력에 의해 하부의 위치한, 두 부분으로 나뉘어져 있는 슈지 유동층 건조장치 안으로 연속적으로 적하되었다. 과립화된 물질은 처음 3 부분에서 125∼150 ℃에서 공기로 건조되고, 마지막 부분에서 30 ℃에서 냉각되었다.
상기 입자화되고, 건조되고, 그리고 냉각된 물질은 계속해서 740 ㎛의 금속층(metal cloths)이 장착된 회전 스크린에 의해 연속적으로 체로 걸러졌다.
결합제로서 만니톨 용액을 이용하여 제조된, 출발물질인 결정성 만니톨 A 및 본 발명에 따른 가루형 만니톨 F의 특성을 하기표 4에 나타내었다.
인자 E F
평균 레이저 입경(㎛) 90 101
압축밀도(g/㎖) 0.76 0.77
유동 인자(수치/100) 40 60
만니톨의 함량(%, wt/wt) > 98 > 98
물에서의 해리속도(s) 47 52
실시예 5
본 발명에 따른 다른 가루형 물질은 다양한 범위의 물질을 얻기 위하여 입자크기, 압축밀도 및 유동성 등의 작업조건을 변화시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다. 상기 얻어진 물질의 특성은 하기표 5에 나타낸 바와 같으며 가루형 만니톨과 비교하였다.
인자 본 발명에 따른 만니톨 결정화 방법으로 제조된 만니톨 압출방법으로 제조된 만니톨 미세화 방법으로 제조된 만니톨
평균 레이저 입경(㎛) 100∼200 50∼150 250∼600 80∼200
압축밀도(g/㎖) 0.7∼0.8 0.75∼0.8 0.65∼0.75 < 0.6
유동 인자(수치/100) 60∼90 < 60 60∼80 70∼90
만니톨의 함량(% ,wt/wt) > 98% > 98% > 98% > 98%
물에서의 해리속도(s) 20∼60 15∼25 60∼80 8∼15
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 가루형 만니톨 모두 미세한 입자를 가지고기능적 특성, 미세한 입자크기 및 높은 압축밀도를 가짐으로 유동성 및 물에서의 해리속도가 우수하였고, 이와 동시에 만니톨의 함량이 매우 높았다. 특히, 이러한 새로운 가루형 만니톨은 압축밀도가 0.7 g/㎖ 이상인 높은 유동성으로 인하여 의약품 산업에서 안전하게 이용이 가능하고, 특히 경질 캡슐 충진용 부형제로 적합하다. 본 발명자가 아는 한, 그러한 성질을 지닌 가루형 만니톨은 존재하지 않는다.
실시예 6
본 발명(실시예 1의 분말 만니톨 B의 형태)에 따른 가루형 만니톨의 약제학적 성질을 선행기술과 비교하였다. 유럽 약전의 방법을 이용하여 약리학적(pharmacotechnical)성질을 측정하였고, 하기표 6에 나타내었다. 상기 입자크기는 레이저 입도기로 측정하였다.
결정화 방법으로 제조된 만니톨 미세화 방법으로 제조된 만니톨 압출방법으로 제조된 만니톨 가루형 만니톨 B
겉보기 밀도(㎖)압축전 V0 162 208 152 182
압축후 V10 156 206 148 167
V500 126 188 136 143
V1250 124 186 135 142
압축능V10-V500(㎖) 30 18 12 24
겉보기 부피량(g/㎖)
압축전 0.617 0.481 0.658 0.549
압축후 0.806 0.538 0.741 0.704
유동 (s) 측정불가 7 9 5
입자크기 (㎛) 80 170 400 106
본 발명에 따른 분말 만니톨 B는 필수적인 유변학적 특성을 나타내며, 다양한 의약품 제조에서 이용되고 추구되고 있고, 예를들면:
- 의약품 중량의 균일성 및 활성성분의 투입을 가능케 하는 자유 유동성,
- 최종 의약품의 크기를 축소할 수 있어, 그결과 더욱 쉽게 삼킬 수 있도록 하는 높은 자유 및 압축밀도,
- 활성성분의 균일한 분포도 및 의약품 내의 활성성분의 정확한 투입을 가능케 하는 활성 성분의 대부분과 상용될 수 있는 입자크기.
이와는 반대로, 결정화된 만니톨은 자유롭게 흐르지 않으며 과립화 단계의 전단계를 필요로 한다.
미립화 방법으로 제조된 만니톨 분말은 자유 및 압축밀도가 낮았으며, 이는 의약품 제조시 압축이 용이하지 않아 더 큰 형태로 제조되어 삼키기가 더욱 어려워진다.
마지막으로, 압출방법으로 제조된 만니톨 분말은 입자크기가 활성 성분의 그것보다 상대적으로 너무 크나, 그럼에도 불구하고, 상기 활성성분이 과립화되거나 코팅되는 제형에 사용될 수 있다.
실시예 7
본 발명(실시예 1의 분말 만니톨 B의 형태)에 따른 가루형 만니톨 및 다른 만니톨 분말의 경질캡슐 충진제로서 분말의 제형을 비교하였다.
경질외피는사이즈 2로서, 쉽게 삼킬 수 있는 작은 크기이며, 분말의 함량은 경질캡슐당 250 mg이다.
경질캡슐의 충진은 수평 및 진동을 이용한 반자동으로 이루어진다.
이러한 응용은 일반적으로 하기 요구된 약학기술적 성질이 있다:
- 경질캡슐의 균일한 충진을 위한 자유유동성,
- 사이즈 2의 경질캡슐(내부부피 0.37) 내에서 250 mg의 분말을 포함할 수 있는 0.675 g/㎖ 보다 큰 압축밀도,
- 활성성분과 균일한 혼합으로 제조된 80∼150 ㎛의 입자크기.
하기표 7에 상기 요구되는 약학기술적 특성의 비교를 나타내었다.
요구되는 성질 실험 결정화 방법으로 제조된 만니톨 미세화 방법으로 제조된 만니톨 압출방법으로 제조된 만니톨 가루형 만니톨 B
자유 유동성 유동성 (s) 측정불가 7 9 5
압축밀도,> 0.675 압축후 겉보기 부피량,V1250(g/㎖) 0.806 0.538 0.741 0.704
입자크기(80∼150 ㎛) 평균 레이저 입경 (㎛) 80 170 400 106
본 발명에 따른 가루형 만니톨 B는 상기 요구되는 모든 성질을 포함하는 유일한 물질이며, 젤라틴 캡슐용 제형에 유일하게 이용이 가능한 물질이다.
실시예 8
본 발명(실시예 1의 분말 만니톨 B의 형태)에 따른 가루형 만니톨 및 다른 만니톨 분말의 경질캡슐 충진용 분말의 제형을 비교하였다.
경질캡슐 외피는 사이즈 0으로, 700 mg까지 활성성분의 높은 투여량이 허용된다.
경질캡슐은 압축 계량 기술(compression metering technique)을 사용하여 충진된다.
경질캡슐 충진용 분말을 제조하기 위하여, 충진은 0.78 ㎖ 부피를 가진다이(die) 및 6.3 m 직경의 펀치(punch)가 장착된 특별히 고안된 장치에서 이루어진다.
다이의 하부는 개방되어 사이즈 0의 경질캡슐 외피 내에 슬러그를 주입하도록 한다.
상기 테스트 동안, 분말을 조작이 용이하도록 충분한 응집된 슬러그를 얻을때까지 펀치를 이용하여 다이로 압축시킨다.
빠른 용해는 약물의 즉각적인 치료효과를 나타내는데 필수적이기 때문에, 용해속도를 감소시킬 수 있는 상기 슬러그는 과도한 응집을 피한다.
윤활제인 마그네슘 스테어레이트는 슬러그가 쉽게 미끄러져 제거가 용이하도록 상기 분말에 첨가한다.
마그네슘 스테어레이트의 함량은 사용된 분말에 의존하며 경험적으로 결정된다.
경질캡슐용 분말의 조제에 가장 적합한 가루형 만니톨을 선별하기 위하여 가루형 만니톨 및 마그네슘 스테어레이트의 혼합물(2-성분)을 실험하였다.
하기표 8에 상기 얻어진 결과를 나타내었다.
결정화 방법으로 제조된 만니톨 미세화 방법으로 제조된 만니톨 압출방법으로 제조된 만니톨 분말 만니톨 F
마그네슘 스테어레이트의 함량 (%) 0.9 1.4 0.9 1
분말의 초기밀도(g/㎖) 0.67 0.49 0.68 0.63
슬러그의 최종밀도 (g/㎖) 0.99 0.84 1.05 1.09
슬러그의 중량(mg) 520 390 530 494
슬러그의 크기(nm) 16.89 14.85 16.12 14.48
경질 캡슐의 용해시간(s) 60 165 430 180
크기 0인 캡슐에서의 최대 함량 (mg) 671 572 717 744
가장 적합한 가루형 만니톨은 본 발명에 따른 만니톨로서, 이는 하기 범주를 기초로 하고 있다:
- 실험 기간 동안 슬러그의 균일한 충진,
- 다른 가루형 만니톨 보다 높은 최종 밀도,
- 짧은 용해시간 (3 분).
실제로 결정화된 만니톨은 유동성의 부족으로 슬러그의 중량이 불안정한 문제점이 발생하였다.
미세방법으로 제조된 만니톨은 밀도가 매우 낮은 슬러그를 나타내고; 본 발명의 가루형 만니톨과 비교하여 경질캡슐의 크기를 줄일수 있어 환자의 편의가 상당히 증가된다.
압출에 의해 제조된 가루형 만니톨은 부적절한 입자크기를 나타낸다. 활성성분과의 차이점을 별개로 하고 균일하지 않은 투여량의 문제점이 발생하며, 또한 경질캡슐의 용해속도가 너무 느린 문제점이 있었다.
본 발명에 따른 가루형 만니톨은 상기 정의된 범주에 따라 경질캡슐 충진용분말의 제조가 가능한 유일한 물질이다.

Claims (7)

  1. - 평균 입경이 60∼200 ㎛, 바람직하기로는 80∼180 ㎛이고,
    - 테스트 A에 의해 측정된 압축밀도가 0.65∼0.85 g/㎖, 바람직하기로는 0.7∼0.8 g/㎖이고,
    - 유동 인자가 60 이상이며, 바람직하기로는 60∼90인 것을 특징으로 하는 가루형 만니톨.
  2. 제 1 항에 있어서, 만니톨의 함량이 적어도 96 중량%, 바람직하기로는 98 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 가루형 만니톨.
  3. 제 1 항 및 2 항의 어느 한 항에 있어서, 테스트 B에 따른 물에서의 해리속도가 20∼60 초인 것을 특징으로 하는 가루형 만니톨.
  4. 결합제로 인하여 습식 방법에 의해 만니톨 분말을 과립화하는 단계; 및 건조하여 숙성시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제 1 항 및 3 항의 어느 한 항에 따른 가루형 만니톨의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 과립화 단계가 연속 혼합기-제립기에서 수행하는 것을 특징으로 하는 가루형 만니톨의 제조방법.
  6. 의약 분야 중 특히 제조분야에서의 부형제인 것을 특징으로 하는 제 1 항 및 3 항의 어느 한 항 또는 제 4 항 및 5 항의 한 항 또는 다른 항에 의해 제조된 가루형 만니톨의 용도.
  7. 경질 캡슐 충진용 파우더 부형제인 것을 특징으로 하는 제 1 항 및 3 항의 어느 한 항 또는 제 4 항 및 5 항의 한 항 또는 다른 항에 의해 제조된 가루형 만니톨의 용도.
KR1020010016419A 2000-03-29 2001-03-29 가루형 만니톨 및 그의 제조방법 KR100774047B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0003954 2000-03-29
FR0003954A FR2807034B1 (fr) 2000-03-29 2000-03-29 Mannitol pulverulent et son procede de fabrication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010093759A true KR20010093759A (ko) 2001-10-29
KR100774047B1 KR100774047B1 (ko) 2007-11-06

Family

ID=32241457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010016419A KR100774047B1 (ko) 2000-03-29 2001-03-29 가루형 만니톨 및 그의 제조방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6743447B2 (ko)
KR (1) KR100774047B1 (ko)
CN (1) CN1177787C (ko)
AT (1) ATE265408T1 (ko)
AU (1) AU784886B2 (ko)
CA (1) CA2342121C (ko)
DE (1) DE60102971T3 (ko)
ES (1) ES2218346T5 (ko)
MX (1) MXPA01003255A (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632429B1 (en) 1999-12-17 2003-10-14 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
US20070053895A1 (en) * 2000-08-14 2007-03-08 Fallon Joan M Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders
US8030002B2 (en) 2000-11-16 2011-10-04 Curemark Llc Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
US20060198838A1 (en) * 2004-09-28 2006-09-07 Fallon Joan M Combination enzyme for cystic fibrosis
MX2008002188A (es) * 2005-08-18 2008-04-10 Clean Filtration Technologies Inc Sistema de filtrado de liquidos basados en un hidroclon.
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
US20070116695A1 (en) * 2005-09-21 2007-05-24 Fallon Joan M Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders
EP2100610A4 (en) * 2006-12-07 2009-12-02 Daiichi Sankyo Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE
JP5433235B2 (ja) * 2006-12-07 2014-03-05 第一三共株式会社 固形製剤の製造方法
TWI428151B (zh) * 2006-12-07 2014-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 含有甘露醇或乳糖之固形製劑
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8084025B2 (en) 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
WO2010002972A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Curemark, Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders
US10776453B2 (en) * 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
US20100092447A1 (en) 2008-10-03 2010-04-15 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases
BRPI1007378A2 (pt) 2009-01-06 2020-08-18 Curemark Llc composições e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por staphylococcus aureus e para a erradicação ou redução de staphylococcus aureus sobre superfícies.
EP2947100B1 (en) 2009-01-06 2019-05-08 Galenagen, LLC Oral compositions for the treatment or the prevention of infections by E. Coli
US9056050B2 (en) * 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
FR2944971B1 (fr) 2009-04-30 2012-09-07 Roquette Freres Coagglomerats de mannitol et d'amidon granulaire comprimables et a ecoulement libre
FR2949462B1 (fr) * 2009-09-01 2011-12-16 Roquette Freres Poudre de cristaux de mannitol define, son procede de fabrication
FR2949296B1 (fr) * 2009-09-01 2011-11-18 Roquette Freres Procede de remplacement total ou partiel du talc dans les chewing-gums
WO2011050135A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Curemark Llc Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza
HUE050873T2 (hu) 2011-04-21 2021-01-28 Curemark Llc Vegyületek neuropszichiátriai rendellenességek kezelésére
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
CN108553645A (zh) * 2018-03-27 2018-09-21 天津信诚康达药业有限公司 一种创新型辅料蔗糖及其制备方法
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses
CN115671053A (zh) * 2022-11-09 2023-02-03 江西中医药大学 一种含有多孔甘露醇的载药粉末的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145146A (en) 1961-10-31 1964-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical Modified mannitol for pharmaceutical tablets
US3341415A (en) 1964-02-12 1967-09-12 Warner Lambert Pharmaceutical Pharmaceutical tablet excipients of solid particles of a binary solid solution of mannitol with a sugar
FR2571045B1 (fr) 1984-10-03 1987-12-11 Roquette Freres Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication
FR2571046B1 (fr) * 1984-10-03 1987-10-16 Roquette Freres Procede de preparation de mannitol granulaire directement compressible
JPS6185330A (ja) 1984-10-04 1986-04-30 Fuji Kagaku Kogyo Kk 直打用賦形薬の製造法
FR2710637B1 (fr) * 1993-09-28 1995-12-08 Roquette Freres Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100774047B1 (ko) 2007-11-06
DE60102971D1 (de) 2004-06-03
AU3138201A (en) 2001-10-04
CN1358703A (zh) 2002-07-17
MXPA01003255A (es) 2004-07-30
AU784886B2 (en) 2006-07-20
DE60102971T3 (de) 2014-04-10
ATE265408T1 (de) 2004-05-15
CA2342121A1 (fr) 2001-09-29
ES2218346T3 (es) 2004-11-16
DE60102971T2 (de) 2005-05-04
CN1177787C (zh) 2004-12-01
US6743447B2 (en) 2004-06-01
CA2342121C (fr) 2010-05-25
US20030026832A1 (en) 2003-02-06
ES2218346T5 (es) 2014-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100774047B1 (ko) 가루형 만니톨 및 그의 제조방법
KR101690094B1 (ko) 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
US11364204B2 (en) Compressible and free-flow co-agglomerates of mannitol and granual starch
US3138525A (en) Castor wax-amprotropine-resin compositions
US4632843A (en) Process for the preparation of solid pharmaceutical products
EP2560613B1 (en) Fexofenadine-based composition and preparation process therefor
JPH07184590A (ja) 適度な脆さを有する粉末マンニトールおよびその製造方法
KR100788520B1 (ko) 가루형 소르비톨 및 그의 제조방법
CN112716903B (zh) 一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法
WO2010102245A1 (en) Solid dispersion comprising resveratrol
US3836618A (en) Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
JP2001346600A (ja) 粉末マンニトール、及びそれを調製するための方法
JP2017071558A (ja) 錠剤の衝撃耐性改善賦形剤
WO2003063854A1 (fr) Comprime a macher contenant des acides amines ramifies
JP2000239185A (ja) 医薬組成物
KR20010057572A (ko) 분말 형태의 덱스트로스 수화물과 그의 제조과정
JP2022540994A (ja) 実質的に水性環境中に溶解性のカンナビノイド顆粒を製造するための方法および装置
CN115581673B (zh) 一种布洛芬颗粒及其制备方法
CN115089550B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利颗粒的制备方法
CN110292569B (zh) 一种乙酰半胱氨酸胶囊及其制备方法
JPWO2017209216A1 (ja) 難溶性薬物の微粒子を含有する医薬組成物の製造方法
JP4945917B2 (ja) 薬物含有コーティング用核粒子
JP2000072666A (ja) アセトアミノフェン含有発泡組成物
Kothawade et al. A REVIEW ONAPPLICATION OF MULTIFUNCTIONAL SPRAY-DRIED EXCIPIENT FOR NEW PRODUCT DEVELOPMENT
JP2016145203A (ja) 錠剤の衝撃耐性向上賦形剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120518

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130603

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140721

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150427

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160614

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170518

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180524

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190528

Year of fee payment: 13