PL190098B1 - Mikrocząsteczkowa postać chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny oraz kompozycja zawierająca tę postać - Google Patents

Mikrocząsteczkowa postać chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny oraz kompozycja zawierająca tę postać

Info

Publication number
PL190098B1
PL190098B1 PL97334276A PL33427697A PL190098B1 PL 190098 B1 PL190098 B1 PL 190098B1 PL 97334276 A PL97334276 A PL 97334276A PL 33427697 A PL33427697 A PL 33427697A PL 190098 B1 PL190098 B1 PL 190098B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
microparticles
micrometers
active ingredient
diameter
less
Prior art date
Application number
PL97334276A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334276A1 (en
Inventor
Antoine Caron
Jean-Pierre Chambon
Olivier Monnier
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL334276A1 publication Critical patent/PL334276A1/xx
Publication of PL190098B1 publication Critical patent/PL190098B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 . Mikroczasteczkowa postac chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluoro- metylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, znamienna tym, ze obejmuje mikroczasteczki w których co najmniej 55% ogólu czasteczek ma srednice ponizej 50 mikrometrów. 2. Mikroczasteczkowa postac wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze srednica mi- kroczasteczki jest mniejsza niz 25 mikrometrów. 3. Mikroczasteczkowa postac wedlug zastrz. 2, znamienna tym, ze srednica mi- kroczasteczek jest mniejsza niz 15 mikrometrów. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest mikrocząsteczkowa postać chlorowodorku l-[2-(2-naftylo)ety4o]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydrOpirydyny oraz kompozycja zawierająca tę postać.
1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę, dalej oznaczoną numerem kodowym SR 57746 i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, opisano po raz pierwszy w europejskim opisie patentowym EP 0101381 jako środki znoszące łaknienie, a następnie jako środki antyanksjodepresyjne (US 5 026 716), przeciwzaparciowe (US 5 109 005), neurotroficzne (US 5 270 320, usuwające wolne rodniki (US 5 292 745) i ochraniające serce (5 378 709;).
Opis EP 0101 381 przedstawia SR 57746 w postaci chlorowodorku dalej zwanego SR 57746A i sól ta była stosowana w próbach przedklinicznych i klinicznych na zdrowych ochotnikach (Faza I). Zgodnie z tym dokumentem SR 57746 wydziela się przez krystalizację z etanolu, zwłaszcza z etanolu absolutnego. W badaniach przedklinicznych, zwłaszcza w testach farmakologicznych i toksykologicznych na zwierzętach SRR 57746 wykazał stałą aktywność i zachowanie. Podobnie, badania farmakokinetyczne na zwierzętach dały stałe i odtwarzalne rezultaty.
190 098
Przeciwnie, w badaniach klinicznych prowadzonych na zdrowych ochotnikach stwierdzono, że SR 57746 A podawany doustnie wykazuje wysoką zmienność w stężeniach w osoczu i w skutkach farmakodynamicznych czynnika aktywnego.
W pierwszych badaniach klinicznych na pacjentach cierpiących na bardzo poważne choroby, szczególnie na stwardnienie zanikowe boczne, utrzymywano dawkę SR 57746A na bardzo niskim poziomie, mianowicie 2 mg/dziennie, w której to dawce środek okazał się obiecujący (W.G Bradley, pismo zatytułowane „New drugs for amyotrophic lateral sclerosis”, American Academy of Neurology meeting, March 23-30, 1996 str. 240-23/240-28).
Następnie stwierdzono, że wytwarzanie większych ilości SR 57746A metodą izolowania opisanego w EP 0101381 nie dostarcza satysfakcjonujące produktu o stałych właściwościach umożliwiających uniknięcia wad zauważonych w Fazie I badań klinicznych.
Stwierdzono szczególnie, że SR 57746A otrzymany metodą izolowania opisaną w EP 0101381 składa się z kryształów, których wielkość nie jest stała i szczególnie jest wyższa niż 150 mikrometrów, zwłaszcza wynosi 150-600 mikrometrów dla co najmniej 75% kryształów.
Obecnie stwierdzono, że gdy SR 57746A izolowany jest przez rekrystalizację z etanolu absolutnego, z mieszaniem, to otrzymuje się SR 57746A w postaci kryształów dla których co najmniej 55% ma rozmiar poniżej 50 mikrometrów, i że uzyskany produkt ma wyższą aktywność, gdy podaje się go doustnie w klinicznych badaniach na ludziach.
Stwierdzono także, że dzięki atomizacji roztworu SR 57746A w etanolu, ewentualnie zawierającego wodę, otrzymuje się środek aktywny w zasadniczo amorficznej formie, która ma stały poziom absorpcji u ludzi i bardzo wysoką aktywność umożliwiającą podawanie go w bardzo niskich dawkach.
Stwierdzono również, że atomizacja ta daje małe sferyczne cząsteczki o średnicy poniżej 15 mikrometrów w stały i odtwarzalny sposób umożliwiający uniknięcie niedogodności z powodu zmienności właściwości SR 57746A izolowanego w sposób opisany w EP0101381.
W końcu stwierdzono też, że identyczny efekt otrzymano przez mikronizację SR 57746A uzyskanego drogą krystalizacji z etanolu absolutnego, jak opisano w EP 0101381, dającą kryształy o rozmiarze poniżej 50 mikrometrów.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest mikrocząsteczkowa postać chlorowodorku 1-[2-(2-nafit^ll4))^et^lc4]-zf--(^-t^iifl^oi^<om^l^t^y<ofein^l<o)^1,2,3,6-tetrahydropirydyny charakteryzująca się tym, że obejmuje mikrocząsteczki, z których co najmniej 55% ma średnicę poniżej 50 mikrometrów
Korzystnie średnica mikrocząsteczki jest mniejsza niż 25 mikrometrów, zwłaszcza jest mniejsza niż 15 mikrometrów.
Korzystnie średnica 80-85% mikrocząsteczek jest mniejsza niż 10 mikrometrów.
Korzystnie mikrocząsteczki są mikrosferami.
Korzystnie mikrosfery obejmują amorficzny chlorowodorek 1t[2-(2-nafiylo)etylo--3-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.
Korzystnie mikrocząsteczki sąmikrokryształami.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zawiera makrocząsteczkową postać chlorowodorku l-[2-(2-naftylo)tetylo]-4-(3-triffuorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, określonąjak wyżej.
Korzystnie kompozycja w dawce jednostkowej zawiera od 0,1 do 5 mg składnika aktywnego, zwłaszcza od około 0,5 do 3 mg czynnika aktywnego (liczone jako wolna zasada).
Korzystnie kompozycja w dawce jednostkowej zawiera 2 mg aktywnej zasady (liczonej na wolną zasadę).
Mikrocząsteczki według obecnego wynalazku mogą być mikrosferami otrzymywanymi przez atomizację mikrokryształów otrzymanych przez przesiewanie lub mikronizację.
Wyrażenie „średnica poniżej 50 mikrometrów” dotyczy zarówno mikrosfer jak i mikrokryształów, przy czym te drugie są porównywalne z mikrosferami. Wielkość mikrocząsteczek według wynalazku korzystnie odpowiada średnicy poniżej 25 mikrometrów, korzystnie poniżej 15 mikrometrów. Mikrocząsteczki, z których większość (80-85%) ma średnicę poniżej 10 mikrometrów, są szczególnie korzystne.
190 098
SR57746A o rozmiarze subtelnie rozdrobnionych cząsteczek, mianowicie produkt utworzony z kryształów z których co najmniej 55% ma rozmiar poniżej 50 mikrometrów, można otrzymać przez rekrystalizację produktu uzyskanego według EP 0101381, gdzie produkt mieszając ogrzewa się w etanolu absolutnym, ogrzewanie przerywa się gdy rozpuszczanie jest zakończone, mieszanie przerywa się, gdy temperatura wzrośnie do około 40°C, po czym mieszaninę pozostawia się na 16-60h w temperaturze pokojowej, energicznie miesza się w temperaturze 10-18°C, a uzyskany produkt filtruje się i suszy.
Alternatywnie, SR 57746A o tym samym rozdrobnieniu cząsteczek może być otrzymany według procedury opisanej w EP 0101381 w reakcji 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny z 2(-2-chloroetylo)naftalenem w obecności trietyloaminy, lub przez redukcję 1-(2-naftyloacetylo)-4-(3-trinuorometylo)fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny za pomocą wodorku litowo-glinowego, a następnie potraktowanie pozostałości zawierającej zasadę l-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny bezpośrednio kwasem chlorowodorowym w etanolu absolutnym w warunkach wrzenia i prowadzenie procedury jak opisanej wyżej.
Mikrocząsteczki według obecnego wynalazku można również otrzymać przez atomizacje roztworów SR57746A korzystnie w (C1-C3)aikanolach, (C3-C6)alkanonach lub octanie etylu, ewentualnie w obecności wody, a korzystnie przez atomizację roztworu SR 57746A w etanolu zawierającym od 0 do 40% wody, w konwencjonalnym atomizerze, przykładowo w minisuszarce rozpyłowej Buchi, przy czym obciążenie pompy, ssanie, szybkość ogrzewania i przepływu dostosowuje się tak, aby uzyskać temperaturę wlotu między 150 a 190°C, a wylotu między 50 a 120°C i częściową próżnię, 30-70 mbar.
Atomizacja tych roztworów daje małe sferyczne cząsteczki o rozmiarze poniżej 50 mikrometrów, z których 80-85% może mieć średnicę poniżej 10 mikrometrów i które w różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) prowadzonej z zastosowaniem aparatu Perkin Elmer DSC7 skalibrowanego w stounku do indu i cykloheksanu wykazują pojedynczy szeroki pik przy 1,30 do 160°C z maksimum przy 146 ± 3°C.
Mikrocząsteczki według obecnego wynalazku są korzystnie wytwarzane przez mikronizację SR 57746A otrzymanego jak opisano w EP 0101381. Mikronizacja ta może być prowadzona w konwencjonalnym aparacie do otrzymywania mikrokryształów o wielkości poniżej 50 mikrometrów, przykładowo w mikronizerze ALPINE 200AS, do którego komory o średnicy 200 mm wprowadza się SR 57746A z prędkością 15-50 kg/h i przy ciśnieniu 1-6,5 bara, a produkt odzyskuje się na wkładzie filtra.
Szczególnie korzystnie warunki procesu są takie, że otrzymane mikrokryształy mają wielkość cząsteczek o średnim rozmiarze poniżej 25 mikrometrów lub zwłaszcza poniżej 15 mikrometrów'. Korzystnie warunki są takie, że 80-85% cząsteczek ma wielkość poniżej 10 mikrometrów.
Jeśli mikrokryształy otrzymane w powyższym postępowaniu mają tendencję do aglomerowania, to agregaty te mogą być przesiewane przed przygotowaniem kompozycji farmaceutycznych. Agregacja mikrokryształów jednak nie zmienia absorpcji cząsteczek aktywnych, jak wykazano w teście komórkowym CACO-2 przedstawionym poniżej.
Dla uniknięcia tej agregacji można ewentualnie mikronizować SR 57746A w obecności mannitu, przykładowo korzystnie D-mannitu. Jak wskazano wyżej, mikrocząsteczki według obecnego wynalazku mają właściwości nadające im szczególnie korzystne właściwości do przygotowania kompozycji farmaceutycznych, w których są one obecne.
Bardziej szczegółowo wykazano, że postać mikrokrystaliczna nie tylko umożliwia zredukowanie dawkowanej ilości związku w kompozycjach farmaceutycznych, ale również umożliwia ujednolicenie absorpcji oralnej i tym samym osiągnięcie stałej reakcji terapeutycznej u każdego pacjenta. Co więcej, absorpcja ta nie zależy od warunków żywieniowych.
Badania dotyczące określenia abosoipcji in vitro mikrocząsteczek według obecnego wynalazku prowadzono z zastosowaniem modelu monowarstwowego CACO-2. Badanie to szeroko stosowane jako przewidziany jelitowy nabłonkowy model absorpcji leku (P. Artusson, Crit. Rev.Ther.Drug, 1991, 8:305-330) umożliwiło ukazanie znaczących różnic pod względem rozpuszczania i przepuszczalności między mikronizowanym SR 57746A a niemikronizowanym nieatomizowanym SR 5774A.
190 098
Uzyskane efekty wskazują, że w stosowanym środowisku (roztwór Hanks'a uzupełniony 10% surowicą płodową cielęcą i kwasem taurocholowym) szybkości rozpuszczania i przepuszczalności są znacząco różne dla mikronizowanego lub atomizowanego SR 57746A i dla niemikronizowanego nieatomizowanego SR 57746A. Bardziej szczegółowo pokazano, że rozpuszczalność i przepuszczalność są normalizowane, tj. ujednolicone po mikronizowaniu lub atomizowaniu.
Uzyskane efekty in vitro potwierdzono in vivo porównując obserwacje prowadzone w dwóch próbach klinicznych na zdrowych ochotnikach: pierwsza próba oceny skutków żywienia na absorpcję oralną SR 57746A otrzymanego według EP 0101381, a druga próba oceny skutków żywienia na absorpcję oralną SR 57746A z poniższego przykładu 5. W obu próbkach kiyterium oceny absorpcji był obszar pod krzywą stężeń SR 57746A w osoczu w funkcji czasu.
Analiza efektów wskazywała, że:
-gdy produkt podaje się z posiłkiem, to w celu uzyskania takiej samej absorpcji wymagana dawka SR57746A wytworzonego według EP 0101381 jest trzy do czterech razy wyższa niż daw ka produktu z poniższego przykładu 5;
-gdy produkt podaje się na pusty żołądek, to w celu uzyskania takiej samej absorpcji wymagana dawka SR 57746A wytworzonego według EP 0101381 jest dziewięć razy wyższa niż produktu z poniższego przykładu 5.
Stwierdzono w tych próbach nieoczekiwanie, że w przypadku podawania SR 57746A wytworzonego według EP 0101381 absorpcja jest dwa do trzech razy wyższa, gdy produkt jest podany z posiłkiem, podczas gdy w przypadku podania produktu z przykładu 5 absorpcja jest taka sama w przypadku podania na pusty żołądek, jak i wraz z posiłkiem.
Efekty te wskazują wartość obecnego wynalazku, który umożliwia dostarczenie produktu posiadającego lepszą absorpcję, na którą nie wpływa spożycie posiłku.
Obecny wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik czynny mikrocząsteczkową postać chlorowodorku l-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyny składającej się z mikrocząsteczek, z których co najmniej 55% ma wymiar poniżej 50 mikrometrów, korzystnie poniżej 25 mikrometrów, a zwłaszcza 80-85% cząsteczek poniżej 10 mikrometrów.
Ilość podawanego składnika aktywnego zależy od charakteru i ciężkości leczonej choroby oraz wagi pacjenta. Niemniej jednak ilość składnika aktywnego obecna w dawce jednostkowej może wynosić od 0,1 do 5 mg, korzystnie 0,5-3 mg, zwłaszcza 2 mg (liczona na wolną zasadę). Preferowane dawki jednostkowe będą generalnie zawerać 0,1, 1, 1,5, 2, 2,5 lub 3 mg (liczone na wolną zasadę) mikronizowanego produktu.
Te dawki jednostkowe będą normalnie podawane raz lub kilka razy dziennie przykładowo raz lub dwa razy dziennie, całkowita dawka dla mężczyzny zmienia się między 0,2 i 10 mg na dzień, korzystnie między 1 a 6 mg dziennie (liczone jako wolna zasada).
W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku składnik aktywny może być podawany zwierzętom i ludziom w jednostkowych formach podawania, zmieszanych z konwencjonalnymi nośnikami farmaceutycznymi, do leczenia chorób wskazanych w patentach US 5 026 716, 5 109 005, 5 270 320, 5 292 745 i 5 378 709, a zwłaszcza do leczenia neurodegeneracji. Stosowane formy jednostkowe obejmują tabletki, które mogą być podzielne, kapsułki żelatynowe, proszki i granulki.
W celu przygotowania stałych kompozycji w postaci tabletek, składnik aktywny miesza się z farmaceutycznym podłożem takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magenzu, talk, guma arabska itp. Tabletki mogą być powlekane sacharozą lub innymi stosownymi substancjami, a także mogą być poddane obróbce w celu nadania przedłużonej lub opóźnionej aktywności, albo ciągłego uwalniania określonej ilości składnika aktywnego. Preparaty w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się przez zmieszanie składnika aktywnego z rozcieńczalnikiem i uzyskaną mieszaniną napełnia się miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe. Składnik aktywny może być także formowany jako mikrokapsułki, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub dodatkami.
W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku składnik aktywny może być w postaci kompleksu inkluzyjnego w cyklodekstrynach, ich estrach lub eterach. Kompozycje
190 098 według wynalazku można również wytwarzać metodą ekstruzji - sferoidyzacji, która umożliwia uzyskanie sferoidów pożądanej wielkości. W tej metodzie mikrocząsteczki SR 57746A korzystnie atomizowanego lub mikronizowanego, miesza się z zarobkami i wodą demineralizowaną uzyskaną masę granuluje się, wyciska do uzyskania wyciśniętej masy, która płynie swobodnie przez otwory o pożądanej średnicy, ekstrudat poddaje się sferoidyzacji otrzymując sferoidy o takiej samej średnicy jak otwory, a uzyskane sferoidy suszy się i korzystnie wprowadzone są do kapsułek żelatynowych. W ten sposób SR 57746A i zarobki miesza się w celu uzyskania kompozycji farmaceutycznej gotowej do użycia.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1
Prowadząc postępowanie w warunkach przedstawionych w przykładzie 1 opisu EP 01013 81, 4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydynę poddaje się reakcji z 2-(2-chloroetylo)naftalenem w etanolu w temperaturze wrzenia, w obecności trietyloaminy w ciągu 24h. Mieszaninę zatężano do suchą pozostałość przeniesiono do eteru etylowego i eterowy roztwór filtrowano, przemyto wodą suszono i odparowano. Następnie wyizolowano chlorowodorek l-[2(2-naftylo)etylo]]-4-(3-trifluorometylofeylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyny w następujący sposób:
Pozostałość przeniesiono do kwasu chlorowodorowego w 100 ml etanolu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia mieszając.
Po zakończeniu rozpuszczania przerwano ogrzewanie i roztwór pozostawiono mieszając do ochłodzenia. Po około 10 minutach mieszanie przerwano i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 48 h. Wytrącony osad filtrowano, przemyto etanolem absolutnym, placek filtracyjny uformowano w pastę z etanolem absolutnym i z mieszaniem pneumatycznym, odfiltrowano i suszono w temperaturze 40°C pod próżnią. Otrzymano SR 57746A z całkowitą wydajnością 10%, przy czym rozdział wielkości cząsteczek podano w tabeli I.
Tabela I
Wymiar w mikrometrach Zawartość w procentach
4,0- 6,0 0,8
6,0 - 8,0 2,6
8,0 - 10,0 3,8
10,0 - 14,0 6,3
14,0 - 20,0 6,4
20,0 - 30,0 13,9
30,0 - 40,0 15,8
40,0 - 50,0 9,6
50,0 - 60,0 4,9
60,0 - 70,0 3,4
70,0 - 80,0 1,8
80,0 - 90,0 1,9
90,0 - 100,0 1,8
100,0 - 150,0 8,1
150,0 -200,0 6,2
200,0 -300,0 7,5
300,0 -400,0 3,6
400,0 -500,0 1,6
500,0 -600,0 0,1
190 098
Uzyskana postać mikrokrystaliczna SR 57746A zawiera 55,2% cząsteczek o wielkości poniżej 50 gm.
Przykład 2
Mieszaninę 636g SR 57746A otrzymanego według opisu EP 0101381 i przekształconego w kryształy, z których 77% ma rozmiar między 150 a 600 mikrometrów, z 5 objętościami absolutnego etanolu odgrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem, aż do całkowitego rozpuszczenia produktu. Następnie ogrzewanie przerwano i mieszaninę odstawiono do ochłodzenia. Gdy temperatura osiągnęła 40°C, przerwano mieszanie i mieszaninę odstawiono na 16h w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono do 16°C energicznie mieszając i po 10-20 minutach w tych warunkach produkt odfiltrowano i suszono w próżni w temperaturze 40°C przez 24h. Otrzymano 415 g Sr 57746A zawierającego mikrocząsteczk i, z których 60,3 % ma wymiar poniżej 50 gm.
Przykład 3
Roztwór 3g SR 57746 A w 300 ml etanolu poddano atomi-zacji w minisuszarce rozpyłowej Buchi według zasady atomi-zacji za pomocą dyszy o przepływie współprądowym, przy czym obciążenie pompy, ssanie, szybkość ogrzewania i przepływu dostosowano tak, aby ustalić temperaturę wlotu 172°C, temperaturę wylotu 107°C i częściową próżnię 40 mbar. W tych warunkach otrzymano produkt dający pojedynczy szeroki pik w DSC z maksimum 145°C. Otrzymane cząsteczki są sferyczne, a średni rozmiar jednolitego zbioru nie przekracza 5 gm.
Przykład 4
Roztwór 3g SR 57746A w 210 ml etanolu i 90 ml wody poddaje się atomizacji w aparacie opisanym w przykładzie 3. Według zasady atomizacji za pomocą dyszy o przepływie współprądowym. Obciążenie pompy, ssanie, szybkość ogrzewania i przepływu ustalono tak, aby uzyskać temperaturę wlotu 172°C, temperaturę wylotu 63 °C i częściową próżnię 60 mbar. W tych warunkach uzyskano amorficzny, atomizowany SR 57746A, który na termogramie DSC wykazał pojedynczy szeroki pik z maksimum przy 147,6°C. Otrzymane cząsteczki są sferyczne, a średni rozmiar homogenicznego zbioru nie przekracza 5 gm.
Przykład 5 kzg SR 57746A wprowadzono do komory mikro4izacyJ4ej (średnica 200 mm) mikronizatora ALPINE 200 AS z swATko-ścią 25 kg/h o ciśnieniu roboczym 6,5 barów. MikmIrizowa4y produkt odzyskiwano na wkładzie filtracyjnym. Otrzymano mikronizowany SR 57746A o rozkładzie rozmiaru cząstek takim, że wszystkie cząsteczki miały rozmiar pomżej 20 gm, a 85% cząsteczek miało rozmiar poniżej 10 gm.
Przykład 6
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny mikromzowa^ SR 57746A zgodnie z powyższym przykładem 5 składnik aktywny 2,199 mg skrobia kukurydziana 11^211 mg bezwodna krzemionka kaloidalna 0,220 mg stearynian magnezu 0,400 mg
Składnik aktywny przesiano przez sito o oczkach 0,2 mm i zmieszano z zaróbkami. MiesZa4i4ę tę przesiano przez sito o oczkach 0,315 mm, zmieszano ponownie i przesiano z4ów przez sito 0,315 mm. Po ostatnim rmeszamu kompozycję eaprowodzono 5o żelatynno wych ktą^uitek m 3 w ilości 170 rag kompozyaji zawinrąiącej mikronizowany SR 57746A, któi-y 2 mg zasady 1- [2-(2-4aftylo)eaylo]-4-(r-trifluorometelofenslo)6t,2,3,6-tetrahydrorirydy4y.
190 098
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Mikrocząsteczkowa postać chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, znamienna tym, że obejmuje mikrocząsteczki w których co najmniej 55% ogółu cząsteczek ma średnicę poniżej 50 mikrometrów.
  2. 2. Mikrocząsteczkowa postać według zastrz. 1, znamienna tym, że średnica mikrocząsteczki jest mniejsza niż 25 mikrometrów.
  3. 3. Mikrocząsteczkowa postać według zastrz. 2, znamienna tym, że średnica mikrocząsteczek jest mniejsza niż 15 mikrometrów.
  4. 4. Mikrocząsteczkowa postać według zastrz. 3, znamienna tym, że średnica 80-85% mikrocząsteczek jest mniejsza niż 10 mikrometrów'.
  5. 5. Mikrocząsteczkowa postać według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienna tym, że mikrocząsteczki są mikrosferami.
  6. 6. Mikrocząsteczkowa postać według zastrz. 5, znamienna tym, że mikrosfery obejmują amorficzny chlorowodorek 1-[2-(2-nafylo)etylo]-3-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny.
  7. 7. Mikrocząsteczkowa postać według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienna tym, że mikrocząsteczki są mikrokryształami.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera mikrocząsteczkową postać chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, określonąjak w zastrzeżeniu 1.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że w dawce jednostkowej zawiera od 0,1 do 5 mg składnika aktywnego (obliczonego jako wolna zasada).
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że w dawce jednostkowej zawiera od około 0,5 do 3 mg czynnika aktywnego (liczone jako wolna zasada).
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że w dawce jednostkowej zawiera 2 mg aktywnej zasady (liczonej na wolną zasadę).
PL97334276A 1996-12-23 1997-12-23 Mikrocząsteczkowa postać chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny oraz kompozycja zawierająca tę postać PL190098B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615905A FR2757510B1 (fr) 1996-12-23 1996-12-23 Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine
PCT/FR1997/002394 WO1998028272A1 (fr) 1996-12-23 1997-12-23 Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334276A1 PL334276A1 (en) 2000-02-14
PL190098B1 true PL190098B1 (pl) 2005-10-31

Family

ID=9499044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97334276A PL190098B1 (pl) 1996-12-23 1997-12-23 Mikrocząsteczkowa postać chlorowodorku 1-[2-(2-naftylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny oraz kompozycja zawierająca tę postać

Country Status (38)

Country Link
US (4) US20020028247A1 (pl)
EP (1) EP0950051B1 (pl)
JP (2) JP4422214B2 (pl)
KR (1) KR100455797B1 (pl)
CN (1) CN1088698C (pl)
AR (1) AR009673A1 (pl)
AT (1) ATE250032T1 (pl)
AU (1) AU730302B2 (pl)
BR (1) BR9714177A (pl)
CA (1) CA2275593C (pl)
CO (1) CO4920213A1 (pl)
CZ (1) CZ294272B6 (pl)
DE (1) DE69724999T2 (pl)
DK (1) DK0950051T3 (pl)
DZ (1) DZ2386A1 (pl)
EE (1) EE04112B1 (pl)
EG (1) EG24749A (pl)
ES (1) ES2207758T3 (pl)
FR (1) FR2757510B1 (pl)
HK (1) HK1024000A1 (pl)
HU (1) HU224348B1 (pl)
IL (1) IL129937A (pl)
IN (1) IN186977B (pl)
IS (1) IS2064B (pl)
MY (1) MY126298A (pl)
NO (1) NO311569B1 (pl)
NZ (1) NZ336129A (pl)
PL (1) PL190098B1 (pl)
PT (1) PT950051E (pl)
RU (1) RU2193031C2 (pl)
SI (1) SI0950051T1 (pl)
SK (1) SK283917B6 (pl)
TR (1) TR199901362T2 (pl)
TW (1) TW534820B (pl)
UA (1) UA66776C2 (pl)
WO (1) WO1998028272A1 (pl)
YU (1) YU49427B (pl)
ZA (1) ZA9711579B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4570357B2 (ja) * 2001-07-06 2010-10-27 ライフサイクル ファーマ エー／エス 制御された凝集
BE1015641A4 (fr) * 2003-05-26 2005-07-05 Mariani Jean Paul Micronisation 70.
RU2472490C1 (ru) * 2011-08-05 2013-01-20 Открытое акционерное общество "Биосинтез" Средство для лечения кожных гнойных инфекций, составы и способы получения

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US562883A (en) * 1896-06-30 Thill-coupling
FR2531707A1 (fr) * 1982-08-16 1984-02-17 Midy Spa Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
FR2662355B1 (fr) * 1990-05-22 1994-11-10 Sanofi Sa Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux.
CA2126685C (en) * 1992-10-26 2002-07-23 Bruno Gander Process for the production of microcapsules
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US6489334B2 (en) * 1996-12-23 2002-12-03 Sanofi-Synthelabo Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms
FR2763847B1 (fr) * 1997-05-28 2003-06-06 Sanofi Sa Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1
US20020147216A1 (en) * 2000-01-31 2002-10-10 Yuhong Zhou Mucin synthesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SI0950051T1 (en) 2004-02-29
JP2001507013A (ja) 2001-05-29
CN1088698C (zh) 2002-08-07
DE69724999T2 (de) 2004-07-22
IL129937A0 (en) 2000-02-29
CO4920213A1 (es) 2000-05-29
HU224348B1 (hu) 2005-08-29
HK1024000A1 (en) 2000-09-29
YU28899A (sh) 2000-03-21
CZ229199A3 (cs) 1999-09-15
AR009673A1 (es) 2000-04-26
DK0950051T3 (da) 2004-01-26
NO311569B1 (no) 2001-12-10
RU2193031C2 (ru) 2002-11-20
JP2009280581A (ja) 2009-12-03
TR199901362T2 (xx) 1999-09-21
US20020192292A1 (en) 2002-12-19
CN1241179A (zh) 2000-01-12
EE04112B1 (et) 2003-08-15
ES2207758T3 (es) 2004-06-01
NO993077D0 (no) 1999-06-22
FR2757510B1 (fr) 2000-01-07
EE9900263A (et) 2000-02-15
HUP0001181A2 (hu) 2000-11-28
DZ2386A1 (fr) 2002-12-28
EP0950051B1 (fr) 2003-09-17
ATE250032T1 (de) 2003-10-15
KR20000069503A (ko) 2000-11-25
CA2275593C (en) 2005-12-20
IN186977B (pl) 2001-12-22
BR9714177A (pt) 2000-02-29
CZ294272B6 (cs) 2004-11-10
US20020028247A1 (en) 2002-03-07
JP4422214B2 (ja) 2010-02-24
TW534820B (en) 2003-06-01
DE69724999D1 (de) 2003-10-23
YU49427B (sh) 2006-01-16
KR100455797B1 (ko) 2004-11-06
SK82999A3 (en) 1999-12-10
PL334276A1 (en) 2000-02-14
ZA9711579B (en) 1998-06-25
PT950051E (pt) 2004-02-27
UA66776C2 (uk) 2004-06-15
EP0950051A1 (fr) 1999-10-20
US20100021541A1 (en) 2010-01-28
IL129937A (en) 2002-09-12
AU730302B2 (en) 2001-03-01
WO1998028272A1 (fr) 1998-07-02
US20080255365A1 (en) 2008-10-16
SK283917B6 (sk) 2004-05-04
CA2275593A1 (en) 1998-07-02
FR2757510A1 (fr) 1998-06-26
IS5077A (is) 1999-06-10
AU5668598A (en) 1998-07-17
IS2064B (is) 2005-11-15
NO993077L (no) 1999-06-22
HUP0001181A3 (en) 2003-03-28
MY126298A (en) 2006-09-29
NZ336129A (en) 2000-11-24
EG24749A (en) 2010-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3541042B2 (ja) 置換３，５―ジフェニル―１，２，４―トリアゾールおよび製薬的金属キレート化剤としてのその使用
US4309430A (en) Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
US6143775A (en) Process for preparing pharmaceutical composition containing a heterocyclic amide
KR100418174B1 (ko) 인다졸카르복스아미드
JPH08504798A (ja) 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
JPH07300417A (ja) 抗うつまたは抗パーキンソン病薬
PL183867B1 (pl) Nowe indazolokarboksyamidy, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
SK2842003A3 (en) A solid unit dosage form comprising citalopram, crystals of a pharmaceutical acceptable salt of citalopram and method for the manufacture of said crystals
US20100021541A1 (en) Microparticulate form of a Tetrahydropyridine derivative
US4205073A (en) Anti-diarrheal anilino nicotinic acids and method of using same
MXPA99005621A (en) Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative
JPH0314036B2 (pl)
JP4499188B2 (ja) テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形
HRP970701A2 (en) Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative
US4614743A (en) Methods of treating pain and inflammation with 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof
JPS58109489A (ja) イミダゾベンゾジアゼピン化合物、該化合物を含有する医薬製剤及び該化合物の製造方法
SA98180973B1 (ar) شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine
KR100554704B1 (ko) 1-메틸-5-ｐ-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 과이아실에스테르(ＭＥＤ 15) 화합물의 신규 결정동질이상 형태
EP0623616A1 (en) Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof
US20020026057A1 (en) Method for the crystallisation of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121223