KR20000069503A - 미립상 형태의 테트라히드로피리딘 유도체 - Google Patents

미립상 형태의 테트라히드로피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개체군의 55 % 이상이 직경 50 ㎛ 미만의 입자로 이루어진 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 히드로클로레이트(hydrochlorate)의 미립상 형태, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

미립상 형태의 테트라히드로피리딘 유도체{MICRO-PARTICULATE FORM OF A TETRAHYDROPYRIDIN DERIVATIVE}
본 발명은 미립상 형태의 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐) -1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드에 관한 것이다.
이후 이의 코드숫자 SR 57746 으로 지정된, 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 먼저 EP 0 101 381 에 식욕부진제로서 그리고 계속해서 항불안우울제 (US 5,026,716), 항변비제 (US 5,109,005), 신경영양제 (US 5,270,320), 유리 라디칼 제거제 (US 5,292,745) 및 심보호제 (US 5,378,709) 로서 기재되어 있다.
EP 0 101 381 에는, 이후 SR 57746 A 로 칭하는 히드로클로라이드 형태의 SR 57746 이 기재되어 있고, 이 염을 건강한 지원자에 대한 증상발현전 및 임상 시험에 사용한다 (단계 I). 상기 문헌에 있어서, SR 57746 을 에탄올, 특히 무수 에탄올로부터 결정화로 단리시킨다.
증상발현전 시험, 특히 동물 약리학 및 독성학 시험에서, SR 57746 은 일정한 활성 및 작용을 나타내었다. 유사하게, 동물에 대한 약력학 연구는 일정하고 재현가능한 결과를 제공한다.
대조적으로, 건강한 지원자에 대해 실행된 임상 시험에서, 경구투여된 SR 57746 A 는 플라스마 농도에서 고가변성 및 활성 성분의 약동학적 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.
매우 심한 질환, 특히 근위축성측삭경화증에 걸린 환자에 대한 제 1 임상 시험에서, SR 57746 A 의 용량을 매우 적게, 즉 2 mg/일로 유지하고, 상기 용량에서 생성물은 가능성을 증명한다 (W.G. Bradley, 논문 "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", American Academy of Neurology meeting, March 23-30, 1996; 240-23/240-28 쪽).
더욱이, EP 0 101 381 에 기재된 단리 방법으로 다량의 SR 57746 A 의 제조 방법이 단계 I 임상 시험에서 지적된 단점을 극복할 수 있다는 일정한 특징을 갖는 생성물을 성공적으로 수득하지 못한다는 것을 발견하였다.
더욱 특히, EP 0 101 381 에 기재된 단리 방법으로, 수득된 SR 57746 A 는 크기가 일정하지 않고 구체적으로 150 ㎛ 초과의 결정으로 이루어지고; 더욱 특히, 결정의 약 75 % 이상이 150 - 600 ㎛ 임을 발견하였다.
현재, SR 57746 A 를 교반시키면서 무수 에탄올로부터 재결정시켜 단리시키는 경우, 수득된 SR 57746 A 를 개체군의 55 % 이상이 50 ㎛ 미만의 크기인 결정으로 형성되는 것과, 생성물이 인체 임상 시험에서 경구투여되는 경우 고활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
또한, 임의로 물을 함유하는 에탄올내 SR 57746 A 의 용액을 분무화시켜, 활성 성분을 인체내 일정한 흡수 수준 및 초고활성을 갖고, 활성 성분을 초저 용량으로 투여할 수 있는 본래 비정형으로 수득한다는 것을 발견하였다.
또한, 상기 분무화는 직경 15 ㎛ 미만의 소구형 입자를 일정하고 재현가능한 방식으로 제공하고, EP 0 101 381 에 기재된 바와 같이 단리된 SR 57746 A 의 특징의 가변성으로 인한 단점을 극복할 수 있다는 것을 발견하였다.
최종적으로, 동일한 결과를 50 ㎛ 미만의 크기의 결정을 제공하는, EP 0 101 381 에 기재된 바와 같이, 무수 에탄올로부터 결정화로 수득된 SR 57746 A 의 미립자화로 수득한다는 것을 발견하였다.
그래서, 이의 한 측면에 있어서, 본 발명은 개체군의 55 % 이상이 50 ㎛ 미만의 직경을 갖는 미립자로 이루어진 미립상 형태의 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드에 관한 것이다.
본 발명에 따른 미립자는 분무화로 수득가능한 미소구체 또는 차폐나 미립자화로 수득된 미소결정일 수 있다.
표현 "50 ㎛ 미만의 직경" 은 미소구체 및 미소결정 모두를 참조하고, 후자는 미소구체와 상용가능하다.
본 발명에 따른 미립자의 크기는 유리하게 25 ㎛ 미만, 바람직하게는 15 ㎛ 미만의 직경에 해당한다. 대부분 (80 - 85 %) 이 10 ㎛ 미만의 직경을 갖는 미립자가 특히 바람직하다.
미세 입자 크기의 SR 57746 A, 즉 55 % 이상이 50 ㎛ 미만의 크기를 갖는 결정의 개체군으로 형성된 생성물을 EP 0 101 381 에 따라 수득된 생성물의 재결정화로 제조할 수 있고, 여기에서 상기 생성물을 교반시키면서 무수 에탄올중에 가열시키며, 가열은 용해가 완결되는 경우 멈추고 교반은 온도가 약 40 ℃ 에 도달하는 경우 멈추며, 혼합물을 실온에서 16 내지 60 시간 동안 방치시킨후 10 - 18 ℃ 에서 격렬히 교반시키고 생성물을 여과제거하고 건조시킨다.
대신, 동일한 미세 입자 크기의 SR 57746 A 를 EP 0 101 381 에 기재된 공정에 따라, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘과 2-(2-클로로에틸)나프탈렌을 트리에틸아민의 존재하에서 반응시키거나 1-(2-나프틸아세틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시킨후, 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염기로 이루어진 잔류물을 택해 직접 염산으로 무수 에탄올내에 환류하에서 환원시킨후 상기 예증된 공정에 따라 수득할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 미립자를 SR 57746 A 의 용액을 유리하게는 (C1-C3)알칸올, (C3-C6)알칸올 또는 에틸 아세테이트내에 임의로 물의 존재하에 분무화, 및 바람직하게는 SR 57746 A 의 용액을 물 0 내지 40 % 를 함유하는 에탄올내에 종래 분무기, 예를 들어 뷔히(Buchi) 미니 스프레이 건조기에서 분무화시켜 제조할 수 있고, 펌프 성능, 흡입, 가열 및 유량을 조절하여 입구 온도를 150 내지 190 ℃, 출구 온도 50 내지 120 ℃ 및 부분 진공 30 내지 70 mbar 로 설정한다.
상기 용액의 분무화는 50 ㎛ 미만의 소구형 입자를 제공하고, 특히 입자의 80 - 85 % 는 10 ㎛ 미만의 직경을 가질 수 있고, 인듐 및 시클로헥산에 대해 측정된 Perkin Elmer DSC7 장치를 이용하여 실행된 시차주사 열량계 (DSC) 에서, 130 내지 160 ℃ 에서 하나의 넓은 피크와 146 ±3 ℃ 에서 최대 피크를 나타낸다.
본 발명에 따른 미립자를 EP 0 101 381 에 기재된 바와 같이 수득된 SR 57746 A 의 미립화로 유리하게 제조된다. 상기 미립화를 크기 50 ㎛ 미만의 미소결정을 수득하기 위한 종래 장치, 예를 들어 ALPINE 200 AS 미립화기에서 실행할 수 있고, SR 57746 A 를 15 내지 50 kg/h 의 비율 및 1 내지 6.5 바(bar) 의 작업 압력으로 미립화실 (직경 200 mm) 에 도입하고, 생성물을 여과백에 회수한다.
특히 유리하게, 작동 조건은 수득된 미소결정이 평균 크기 25 ㎛ 미만 또는, 바람직하게는 15 ㎛ 미만의 입자의 개체군을 갖도록 한다. 바람직하게는, 작동 조건은 수득된 미소결정의 개체군의 80 - 85 % 가 10 ㎛ 미만의 크기를 갖는 것이다.
만일 상기 공정으로 수득된 미소결정이 응집하기 쉬우면, 응집물을 차폐시킨후 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 그러나, 미소결정의 임의 응집물은 활성 성분의 흡수를 하기 CACO-2 셀 시험에 증명된 바와 같이 변화시키지 않는다.
상기 응집을 피하기 위해, SR 57746 A 를 예를 들어, 임의로 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨의 존재하에서 미립화시킬 수 있다.
상기와 같이, 본 발명에 따른 미립자는 이것이 존재하는 약제학적 조성물의 제조에 특히 유리하게 하는 특성을 갖는다.
더욱 특히, 미소결정성 형태는 약제학적 조성물에 존재하는 복용량을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 특히 경구 흡수를 균일하게 해서 모든 환자에게 일정한 치료 반응을 갖게 할 수 있다. 더욱이, 상기 흡수는 음식 조건과 무관하다.
본 발명에 따른 미립자의 시험관내 흡수의 측정에 관한 연구를 CACO-2 단층 모델을 이용하여 실행하였다. 약물 흡수용 예시적 장상피 모델로서 널리 사용되는 상기 시험 (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8: 305 - 330) 은 SR 57746 A 및 비미립화 비분무화 SR 57746 A 간에 용해 및 침투성에 대한 상당한 차이를 나타낼 수 있다.
수득된 결과는 사용된 매질 (소태아 혈청 10 % 및 타우로콜산으로 보충된 항크스액(Hank's solution)) 에서, 용해율 및 침투율은 미립화 또는 분무화 SR 57746 A 와 비미립화 비분무화 SR 57746 A 에 대해 상당히 상이하다. 더욱 특히, 용해 및 침투는 미립화 또는 분무화후에 정규화, 즉 일정하게 된다.
시험관내 수득된 결과를 건강한 지원자에 대한 2 가지 임상 시험에서 관찰을 비교하여, 제 1 시험은 EP 0 101 381 에 따라 수득된 SR 57746 A 의 경구 흡수에 대한 음식의 영향을 평가하고, 제 2 시험은 하기 실시예 5 의 SR 57746 A 의 경구 흡수에 대한 음식의 영향을 평가하여 생체내 확인한다. 상기 2 가지 시험에서, 흡수 평가에 대한 특징은 시간의 함수로서 플라즈마 SR 57746 농도의 곡선밑의 면적이다.
결과 분석은 하기를 나타낸다:
- 생성물을 식사와 함께 투여하는 경우, EP 0 101 381 에 따라 제조된 SR 57746 A 의 필요 용량은 동일한 흡수를 달성하기 위해 하기 실시예 5 의 생성물의 3 내지 4 배이고;
- 생성물을 공복상에 투여하는 경우, EP 0 101 381 에 따라 제조된 SR 57746 A 의 필요 용량은 동일한 흡수를 달성하기 위해 하기 실시예 5 의 생성물의 약 9 배이다.
상기 시험에서, 놀랍게도, EP 0 101 381 에 따라 제조된 SR 57746 A 의 투여의 경우, 생성물을 식사와 함께 투여하는 경우에 흡수가 2 내지 3 배 크고, 이에 반해 실시예 5 의 생성물을 투여하는 경우에는 흡수가 공복상 또는 식사와 함께 투여와 무관하게 동일하다.
상기 결과는 음식의 섭취로 영향을 받지 않는 더 좋은 흡수를 갖는 생성물을 제공할 수 있는 본 발명의 가치를 증명한다.
그래서, 이의 또다른 측면에 있어서, 본 발명은, 활성성분으로서, 개체군의 55 % 이상이 50 ㎛ 미만, 유리하게는 25 ㎛ 미만의 크기이고, 바람직하게는 80 - 85 % 의 입자가 10 ㎛ 미만의 크기인 미립자로 이루어진 미립상 형태의 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
투여되는 활성 성분의 양은 치료받는 질병의 성질 및 심각성, 그리고 환자의 체중에 달려 있다. 그럼에도 불구하고, 용량 단위내에 존재하는 활성 성분의 양은 0.1 내지 5 mg, 유리하게는 0.5 내지 3 mg 및 바람직하게는 2 mg (유리 염기 형태로 환산) 이다. 바람직한 단위 용량은 통상 미립화 생성물의 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3 mg (유리 염기 형태로 환산) 을 포함한다.
상기 단위 용량을 통상 1 일 1 회 이상, 예를 들어, 1 일 1 회 또는 2 회 투여하고, 인체내 전체 용량은 1 일당 0.2 내지 10 mg, 유리하게는 1 일당 1 내지 6 mg (유리 염기 형태로 환산) 이다.
본 발명의 약제학적 조성물로서, 활성 성분을 동물 및 인간에 대해 종래 약제학적 담체와 혼합하여 투여의 단위 형태로 특허 US 5 026 716, 5 109 005, 5 270 320, 5 292 745 및 5 378 709 에 나타낸 질병의 치료, 및 구체적으로 신경변성의 치료를 위해 투여할 수 있다. 투여의 적당한 단위 형태는 가분시킬 수 있는 정제, 젤라틴 캡슐, 분말 또는 과립을 포함한다.
정제 형태로 고체 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분을 약제학적 담체 예컨대 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 탈크, 아라비아고무 등과 혼합시킨다. 정제를 수크로스 또는 기타 적당한 물질로 피복시킬 수 있거나, 그 밖에 이것을 처리하여 지연 또는 연장된 활성을 가질 수 있고 예정된 양의 활성 성분을 연속적으로 방출시킬 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제를 활성 성분을 희석제와 혼합하고 생성 혼합물을 연성 또는 경성 젤라틴 캡슐에 부어 수득할 수 있다.
또한 활성 성분을 임의로 하나 이상의 담체 또는 첨가제를 갖는 미소캡슐로서 조제할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 또한 활성 성분은 시클로덱스트린의 봉입 착물, 이의 에테르 또는 이의 에스테르의 형태일 수 있다.
또한 본 발명의 조성물을 압출-구상화 처리법으로 제조할 수 있고, 이것은 원하는 크기의 구상을 수득할 수 있다. 상기 방법에서, 바람직하게는 분무 또는 미립화된 미립자 SR 57746 A 를 부형제 및 탈염수와 혼합하고, 생성 종괴(mass)를 과립화 및 압출시켜 원하는 직경의 기공을 자유롭게 유동할 수 있는 압출종괴를 수득하고, 압출물을 구상화시켜 기공과 동일한 직경의 구상을 제공하며, 생성 구상을 건조시키고, 바람직하게는, 젤라틴 캡슐에 도입한다. 상기 방식에서, SR 57746 A 및 부형제를 혼합하여 미리사용가능한 약제학적 조성물을 제공한다.
후기 실시예는 본 발명을 예증한다.
실시예 1
EP 0 101 381 의 실시예 1 에 기재된 조건하에서 작업으로, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 에탄올내 2-(2-클로로에틸)나프탈렌과 환류하에 트리에틸아민의 존재하에서 24 시간 동안 반응시킨다. 혼합물을 농축시켜 건조하게 하고, 잔류물을 에틸 에테르로 처리하고 물로 여과 및 세정된 에테르 용액을 건조 및 증발시킨다.
1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 클로라이드를 계속해서 하기 방식으로 단리시킨다: 잔류물을 100 에탄올내 염산으로 처리하고 혼합물을 교반하면서 환류시킨다. 용해가 완결된 경우, 가열을 멈추고 용액을 교반하면서 냉각시킨다. 약 10 분후, 교반을 멈추고 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 방치시킨다. 침전물을 여과제거하고 무수 에탄올로 세정하며 케이크(cake)를 기체 압력식 교반하면서 여과제거하고 진공하에 40 ℃ 에서 건조시켜 무수 에탄올내에 다시 페이스트로 제조한다.
상기는 전체 수율 10 % 로 입자 크기 분포를 하기 표 I 에 나타낸 SR 57746 A 를 제공한다.
크 기 (㎛) 백 분 율
4.0 - 6.0 0.8
6.0 - 8.0 2.6
8.0 - 10.0 3.8
10.0 - 14.0 6.3
14.0 - 20.0 6.4
20.0 - 30.0 13.9
30.0 - 40.0 15.8
40.0 - 50.0 9.6
50.0 - 60.0 4.9
60.0 - 70.0 3.4
70.0 - 80.0 1.8
80.0 - 90.0 1.9
90.0 - 100.0 1.8
100.0 - 150.0 8.1
150.0 - 200.0 6.2
200.0 - 300.0 7.5
300.0 - 400.0 3.6
400.0 - 500.0 1.6
500.0 - 600.0 0.1
SR 57746 A 의 생성 미립상 형태는 50 ㎛ 미만 크기의 59.2 % 입자를 함유한다.
실시예 2
EP 0 101 381 에 기재된 바와 같이 수득되고 150 내지 600 ㎛ 크기가 77 % 인 결정으로 형성된 SR 57746 A 636 g 과 무수 에탄올 5 부피의 혼합물을, 생성물을 완전히 용해시킬 때까지, 교반하면서 환류시킨후, 가열을 멈추고, 온도가 40 ℃ 에 도달하는 경우, 교반을 멈추고 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 방치시킨다. 그 다음 격렬히 교반하면서 16 ℃ 가 되고 상기 조건하에 10 - 20 분후, 생성물을 여과제거하고 진공하에 40 ℃ 에서 24 시간 동안 건조시킨다. 이는 60.3 % 가 50 ㎛ 미만의 크기인 미립자 개체군으로 이루어진 SR 57746 A 415 g 을 수득한다.
실시예 3
에탄올 300 ㎖ 내 SR 57746 A 3 g 의 용액을 평행유동(parallel-flow) 노즐 분무의 원리에 따라 뷔히 미니 스프레이 건조기 장치에서 분무화시키고, 펌프 성능, 흡입, 가열 및 유량을 입구 온도 172 ℃, 출구 온도 107 ℃ 및 부분 진공 40 mbar 로 조절한다. 상기 조건하에, DSC 에서 하나의 넓은 피크 및 최대 피크를 145 ℃ 에서 갖는 생성물을 수득한다. 수득된 입자는 구형이고 고균일 개체군의 평균 크기는 5 ㎛ 를 초과하지 않는다.
실시예 4
210 ㎖ 에탄올내 SR 57746 A 및 물 90 ㎖ 의 용액을 평행유동 노즐 분무 원리에 따라 실시예 3 에 기재된 장치에서 분무시키고, 펌프 성능, 흡입, 가열 및 유량을 내부 온도 172 ℃, 외부 온도 63 ℃ 및 부분 압력 60 mbar 로 조절한다. DSC 열분석도에서, 147.6 ℃ 에서 최대인 하나의 넓은 피크를 나타내는 상기 조건하에서, 본래 비정질, 분무화 SR 57746 A 를 수득한다. 수득된 입자는 구형이고 고균일 개체군의 평균 크기는 5 ㎛ 를 초과하지 않는다.
실시예 5
24 kg 의 SR 57746 A 를 ALPINE 200 AS 미립화기의 미립화실 (직경 200 mm) 에 25 kg/h 의 속도 및 6.5 바의 작업 압력으로 도입하고 이에 의해 미립화 생성물을 여과백으로 회수한다. 이는 모든 입자가 20 ㎛ 미만이고 입자의 85 % 가 10 ㎛ 미만인 입자 크기 분포를 갖는 미립화 SR 57746 A 를 제공한다.
실시예 6
활성 성분으로서 상기 실시예 5 에 따른 미립화 SR 57746 A 를 함유하는 약제학적 조성물:
활성 성분 2.192 mg
옥수수 전분 141.218 mg
무수 콜로이드성 실리카 0.200 mg
스테아르산마그네슘 0.400 mg
활성 성분을 0.2 mm 로 차폐시킨후 부형제와 예비혼합시킨다. 상기 혼합물을 0.315 mm 로 차폐시키고, 재혼합시킨후 다시 0.315 mm 로 차폐시킨다. 최종 혼합후, 조성물을 제 3 젤라틴 캡슐에 2 mg 의 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염기에 대응하는 미립화 SR 57746 A 의 양을 함유하는 조성물 170 mg 의 비율로 도입한다.

Claims (12)

  1. 개체군의 55 % 이상이 직경 50 ㎛ 미만의 입자로 이루어진 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 미립상 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 입자 직경이 25 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 미립상 형태.
  3. 제 2 항에 있어서, 입자 직경이 15 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 미립상 형태.
  4. 제 3 항에 있어서, 입자 개체군의 80 - 85 % 의 직경이 10 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 미립상 형태.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 입자가 미소구체인 것을 특징으로 하는 미립상 형태.
  6. 제 5 항에 있어서, 미립자가 비정질 형태의 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드로 이루어진 것을 특징으로 하는 미립상 형태.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 입자가 미립화 결정인 것을 특징으로 하는 미립상 형태.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 미립상 형태를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 복용 단위의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 각 복용 단위가 0.1 내지 5 mg 의 활성 성분 (유리 염기형태로 환산) 을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 각 복용 단위가 0.5 내지 3 mg 의 활성 성분 (유리 염기 형태로 환산) 을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 각 복용 단위가 2 mg 의 활성 성분 (유리 염기 형태로 환산) 을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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