ES2207758T3 - Forma microparticular de un derivado de tetrahidropiridina. - Google Patents

Forma microparticular de un derivado de tetrahidropiridina.

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ES2207758T3 ES97952987T ES97952987T ES2207758T3 ES 2207758 T3 ES2207758 T3 ES 2207758T3 ES 97952987 T ES97952987 T ES 97952987T ES 97952987 T ES97952987 T ES 97952987T ES 2207758 T3 ES2207758 T3 ES 2207758T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA FORMA MICROPARTICULAR DEL CHORHIDRATO DE 1 - [2 - ( - NAFTIL) ETIL] - 4 - (3 TRIFLUOROMETILFENIL) - 1,2,3,6 - TETRAHIDROPIRIDINA CONSTITUIDO POR PARTICULAS DE LAS QUE AL MENOS UN 55% DE LA POBLACION TIENE UN DIAMETRO INFERIOR A 50 MICROMETROS Y A LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LA CONTIENEN.

Description

Forma microparticular de un derivado de tetrahidropiridina.
La presente invención se refiere a una forma en micropartículas delclorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
La 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, denominada a continuación por su número de código SR 57746, y sus sales farmacéuticamente aceptables fueron descritas por primera vez en la EP 0 101 381 como agentes anorexígenos y, luego, como anti-ansiodepresores (US-5,026,716), antiastringentes (US 5,109,005), neurotróficos (US 5,270,320), anti-radicales libres (US 5,292,745) y cardioprotectores(US 5,378,709).
En la EP 0 101 381, el SR 57746 se describe bajo la forma de clorhidrato, denominado a continuación SR 57746 A, y su sal fue utilizada en ensayos preclínicos y clínicos en voluntarios sanos (Fase I). El SR 57746, según este documento, es aislado por cristalización en etanol, particularmente en etanol absoluto.
En los ensayos preclínicos, particularmente en las pruebas de farmacología animal y de toxicología, el SR 57746 ha presentado una actividad y un comportamiento constantes. Igualmente, los estudios farmacocinéticos en animales han dado resultados constantes y reproducibles.
Por el contrario, durante los estudios clínicos efectuados en voluntarios sanos (Fase I), se ha comprobado que el SR 57746 A administrado por vía oral presenta una gran variabilidad en las concentraciones plasmáticas y en los efectos farmacodinámicos del principio activo.
En los primeros ensayos clínicos en enfermos afectados de enfermedades muy graves, particularmente la esclerosis lateral amiotrófica, la dosis de SR 57746 A fue mantenida muy baja, a saber 2 mg/día y a esta dosis el producto ha mostrado ser prometedor (W. G. Bradley, presentación titulada "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", reunión de la Academia Americana de Neurología, Marzo 23-30, 1996; páginas 240-23/240/28).
Se ha comprobado además preparación de cantidades más grandes de SR 57746 A de acuerdo con el procedimiento descrito en la EP 0 101 381 no se ha logrado obtener un producto con las características constantes que permita solucionar los inconvenientes observados durante los estudios clínicos de la Fase I.
Más particularmente, se ha comprobado que de acuerdo con el procedimiento de aislamiento descrito en la EP 0 101 381 se obtiene un SR 57746 A compuesto por cristales cuyo tamaño no es constante y, particularmente, es superior a 150 micrómetros, más particularmente es de 150-600 micrómetros en por lo menos aproximadamente 75% de los cristales.
Se ha hallado ahora que aislando el SR 57746 A por recristalización en etanol absoluto bajo agitación, se obtiene un SR 57746 A formado por cristales de los cuales por lo menos 55% del conjunto tiene un tamaño inferior a los 50 micrómetros y que el producto así obtenido posee una actividad más elevada cuando es administrado en clínica humana por vía oral.
Se ha hallado igualmente que sometiendo una solución de SR 57746 A en etanol, que contiene eventualmente agua, a una operación de atomización, se obtiene un principio activo en forma esencialmente amorfa que tiene un grado de absorción contante en el hombre y una actividad muy elevada que permite la administración del principio activo a dosis muy pequeñas.
Se ha hallado además que dicha atomización da pequeñas partículas esféricas cuyo diámetro es inferior a 15 micrómetros, de manera constante y reproducible permitiendo solucionar los inconvenientes debidos a la variabilidad de las características del SR 57746 A aislado como se describe en la EP 0 101 381.
Se ha hallado además que se obtiene un resultado idéntico por micronización del SR 57746 A obtenido por la cristalización en etanol absoluto, como se describe en la EP 0 101 381, de manera de obtener cristales de tamaño inferior a 50 micrómetros.
Así, de acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto una forma en micropartículas del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil] -4- (3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina compuesto por micropartículas, de las cuales por lo menos 55% del conjunto tiene un diámetro inferior a 50 micrómetros.
Las micropartículas de acuerdo con la presente invención pueden ser microesferas que pueden ser obtenidas por atomización o microcristales obtenidos por tamizado o por micronización.
La expresión "diámetro inferior a 50 micrómetros" se refiere tanto a las microesferas como a los microcristales, siendo estos últimos asimilables a las microesferas.
\newpage
Ventajosamente, el tamaño de las micropartículas de acuerdo con la presente invención corresponde a un diámetro inferior a los 25 micrómetros, preferentemente inferior a los 15 micrómetros. Se prefieren particularmente micropartículas que tienen en su mayor parte (80-85%) un diámetro inferior a los 10 micrómetros.
Un SR 57746 A que tiene una granulometría fina, a saber, un producto formado por un conjunto de cristales de los cuales por lo menos 55% tienen un tamaño inferior a los 50 micrómetros puede ser preparado por recristalización del producto obtenido de acuerdo con la EP 0 101 381 caracterizado porque se calienta dicho producto en etanol absoluto bajo agitación, se detiene el calentamiento cuando la disolución se ha completado y la agitación cuando la temperatura alcanza aproximadamente 40ºC, se deja la mezcla 16 a 60 horas a la temperatura ambiente, luego se agita enérgicamente a 10-18ºC, se filtra y se seca.
De manera alternativa, un SR 57746 A que tiene la misma granulometría fina puede ser obtenido operando como se describe en la EP 0 101 381, haciendo reaccionar la 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina con el 2-(2-cloroetil)naftaleno en presencia de trietilamina o bien sometiendo la 1-(2-naftilacetil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina a una reducción con hidruro de litio y de aluminio, pero retomando a continuación el residuo constituido por la 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina base directamente con el ácido clorhídrico en etanol absoluto a reflujo y operando a continuación como se ilustró anteriormente.
Las micropartículas de acuerdo con la presente invención pueden ser preparadas igualmente por atomización de soluciones de SR 57746 A, ventajosamente en (C_{1}-C_{3}) alcanoles, en (C_{3}-C_{6}) alcanonas o en acetato de etilo eventualmente en presencia de agua, preferentemente por atomización de una solución de SR 57746 A en etanol que contiene de 0 a 40% de agua, en un atomizador clásico, por ejemplo, un mini Spray Dryer Buchi, regulando el caudal de la bomba, la aspiración, el calentamiento, el flujo de corriente con el fin de establecer una temperatura de entrada entre 150 y 190ºC, una temperatura de salida entre 50 y 120ºC y una depresión de 30 a 70 mbar.
Por atomización de estas soluciones, se obtienen pequeñas partículas esféricas de tamaño inferior a 50 micrómetros, de las cuales particularmente 80-85% pueden tener un diámetro inferior a 10 micrómetros que, al análisis clorimétrico diferencial (DSC, del inglés Differential Scanning Calorimetry) efectuado utilizando un aparato DSC7 Perkin Elmer, calibrado con referencia al indio y al ciclohexano, presentando un solo pico ensanchado de 130 a 160ºC cuyo máximo se encuentra en 146 \pm 3ºC.
Ventajosamente las micropartículas de acuerdo con la presente invención son preparadas por micronización del SR 57746 A obtenido como se describe en EP 0 101 381. Esta micronización puede ser efectuada en un aparato clásico que permite obtener microcristales que tienen un tamaño inferior a 50 micrómetros, por ejemplo, en un micronizador Alpine 200 AS, introduciendo el SR 57746 A en la cámara de micronización (diámetro de 200 mm) a la velocidad de 15 a 50 kg/hora y a una presión de trabajo de 1 a 6.5 bar y recuperando el producto en una manga filtrante.
De manera particularmente ventajosa, se opera en condiciones que permiten obtener microcristales cuyo conjunto de partículas tiene un tamaño medio inferior a 25 micrómetros, o, mejor aún, inferior a 15 micrómetros. Preferentemente, se opera de manera de obtener un conjunto de microcristales de los cuales 80-85% tienen un tamaño inferior a 10 micrómetros.
Si los microcristales así obtenidos tienden a agregarse, los agregados pueden ser tamizados antes de preparar las composiciones farmacéuticas. La agregación eventual de los microcristales no cambia sin embargo la absorción del principio activo, como se ha demostrado en la prueba de las células CACO-2 ilustradas posteriormente.
Para evitar tal agregación, se puede micronizar eventualmente el SR 57746 A en presencia, por ejemplo, de manitol, preferentemente de D-manitol.
Como se indicó anteriormente, las micropartículas de acuerdo con la presente invención poseen propiedades que las hacen particularmente ventajosas para la preparación de las composiciones farmacéuticas que las contienen.
Más particularmente, se ha demostrado que la forma microcristalina no solamente permite disminuir la cantidad de dosis presente en las composiciones farmacéuticas sino, sobre todo, permite hacer uniforme la absorción por vía oral y tener así una respuesta terapéutica constante de cada paciente. Además, dicha absorción es independiente de las condiciones de alimentación.
Un estudio que se refiere a la determinación de la absorción in vitro de las micropartículas de acuerdo con la presente invención ha sido realizado utilizando el modelo mono-capa CACO-2. Esta prueba, muy utilizada como modelo epitelial intestinal para predecir la absorción de los medicamentos (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8:305-330) ha permitido evidenciar las diferencias significativas de disolución y de permeabilidad del SR 57746 A micronizado en relación al SR 57746 A no micronizado ni atomizado.
Los resultados obtenidos muestra que, en el medio utilizado (solución de Hank adicionada con suero fetal de ternera al 10% y de ácido taurocólico), las velocidades de disolución y de permeabilidad son significativamente diferentes para el SR 57746 micronizado o atomizado en relación al SR 57746 A no micronizado ni atomizado. Más particularmente, se ha demostrado que la disolución y la permeabilidad normalizadas, a saber, hechas uniformes, después de la micronización o atomización.
Los resultados obtenidos in vitro fueron confirmados in vivo comparando las observaciones obtenidas en dos estudios clínicos en voluntarios sanos: el primer estudio evalúa el efecto de la alimentación sobre la absorción por vía oral de SR 57746 A obtenido de acuerdo con la EP 0 101 381 y el segundo estudio evalúa el efecto de la alimentación sobre la absorción por vía oral de SR 57746 A del Ejemplo 5 indicado posteriormente. En los dos estudios, el criterio de evaluación de la absorción era el área debajo de la curva de concentraciones plasmáticas de SR 57746 en función del tiempo.
El análisis de los resultados mostró que
-
cuando la administración se efectúa con la comida, se requiere una dosis de SR 57746 A preparada de acuerdo con la EP 0 101 381 tres a cuatro veces superior a la del producto del Ejemplo 5 indicado posteriormente para obtener la misma absorción;
-
cuando la administración se efectúa en ayunas, se requiere una dosis de SR 57746 A preparada de acuerdo con la EP 0 101 381 aproximadamente nueve veces superior a la del producto del Ejemplo 5 indicado posteriormente para obtener la misma absorción.
En estos estudios se ha comprobado, de manera sorprendente, que en el caso de la administración del SR 57746 A preparado de acuerdo con la EP 0 101 381, la absorción es dos a tres veces superior cuando el producto se toma con la comida mientras que en el caso de la administración del producto del Ejemplo 5, la absorción es la misma ya sea que el producto sea administrado en ayunas o con la alimentación.
Estos resultados evidencian el interés de la presente invención que permite suministrar un producto que tiene una mejor absorción que no se ve influenciada por la ingestión de alimentos.
Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, una forma en micropartículas del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina constituida por micropartículas de las cuales por lo menos 55% del conjunto tiene un tamaño inferior a 50 micrómetros, ventajosamente preferentemente para 80-85% de las partículas, inferior a 10 micrómetros.
La cantidad de principio activo a administrar depende de la naturaleza y de la gravedad de las afecciones a tratar así como también del peso de los enfermos. No obstante, la cantidad de principio activo presente en la unidad de dosificación puede ser de 0.1 a 5 mg, ventajosamente de 0.5 a 3 mg, preferentemente 2 mg (calculados en base libre). Las dosis unitarias preferidas comprenderán generalmente 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 ó 5 mg (calculadas en base libre) del producto micronizado.
Estas dosis unitarias serán administradas normalmente una o varias veces por día, por ejemplo, una o dos veces por día, variando la dosis global en el hombre entre 0.2 y 10 mg por día, ventajosamente entre 1 y 6 mg por día (calculados en base libre).
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el principio activo puede ser administrado, en formas unitarias de administración mezclado con soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para el tratamiento de las afecciones indicadas en las patentes estadounidenses 5,026,716, 5,109,005, 5,270,320. 5,292,745 y 5,378,709, en particular para el tratamiento de la neurodegeneración. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden a los comprimidos eventualmente ranurados, las cápsulas, los polvos, los gránulos.
Cuando se prepara una composición sólida bajo forma de comprimidos, se mezcla el principio activo con un vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Se pueden recubrir los comprimidos de sacarosa o de otras sustancias apropiadas o también se les puede tratar de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en las cápsulas blandas o duras.
El principio activo puede ser formulado igualmente en la forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos.
En las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, el principio activo puede estar también en forma de complejo de inclusión en ciclodextrinas, sus éteres o sus ésteres.
Las composiciones de la invención pueden ser preparadas igualmente mediante un procedimiento de extrusión-esferonización que permite obtener esferoides que tienen el tamaño deseado. Por medio de este procedimiento, se mezcla el SR 57746 A en micropartículas, preferentemente atomizado o micronizado, con los excipientes y con agua desmineralizada, se somete la masa así obtenida a una granulación y a una extrusión con el fin de obtener una masa de extrusión que fluya libremente a través de los orificios que tienen el diámetro deseado, se esferoniza el material extruido con el fin de obtener esferoides cuyo diámetro sea el de los orificios, se secan los esferoides así obtenidos y preferentemente, se les introduce en las cápsulas. De esta manera el SR 57746 A y los excipientes se mezclan con el fin de obtener una composición farmacéutica lista para ser utilizada.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1
Operando bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1 de la EP 0 101 381, se hace reaccionas las 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, en presencia de trietilamina, con el 2-(2-cloroetil)naftaleno en etanol a reflujo durante 24 horas. La mezcla se concentra en seco, el residuo se retoma en éter etílico y la solución eterizada, filtrada y lavada con agua es secada y evaporada.
Se aísla a continuación el clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina de la siguiente manera: se retoma el residuo con ácido clorhídrico en etanol 100 y se calienta a reflujo bajo agitación. Cuando la disolución se ha completado, se detiene el calentamiento y se deja enfriar bajo agitación. Después de unos diez minutos, se detiene la agitación y se deja la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtra, se lava el precipitado con etanol absoluto, se vuelve a disolver la torta en etanol absoluto con agitación neumática, se filtra y se seca a 40ºC a vacío.
Se obtiene así, con un rendimiento global de 10%, un SR 57746 A cuya distribución de partículas está dada en la Tabla 1.
TABLA 1
Tamaño en micrómetros Porcentaje
4.0-6.00.8
6.0-8.0 2.6
8.0-10.0 3.8
10.0-14.0 6.3
14.0-20.0 6.4
20.0-30.0 13.9
30.0-40.0 15.8
40.0-50.0 9.6
50.0-60.0 4.9
60.0-70.0 3.4
70.0-80.0 1.8
80.0-90.0 1.9
90.0-100.0 1.8
100.0-150.0 8.1
150.0-200.0 6.2
200.0-300.0 7.5
300.0-400.0 3.6
400.0-500.0 1.6
500.0-600.0 0.1
La forma de micropartículas del SR 57746 A así obtenida contiene 59.2% de partículas que tienen un tamaño inferior a 50 micrómetros.
Ejemplo 2
Una mezcla de 636 g de SR 57746 A, obtenida como se describió en la EP 0 101 381 y formada por cristales, de los cuales 77% tiene un tamaño entre 150 y 600 micrómetros, en 5 volúmenes de etanol absoluto es calentada a reflujo bajo agitación hasta disolución completa del producto, luego se detiene el calentamiento y, cuando la temperatura alcanza 40ºC se detiene la agitación y se deja la mezcla 16 horas a temperatura ambiente. Se lleva la mezcla a 16ºC bajo agitación enérgica y, después de 10-20 minutos en esas condiciones, se filtra y se seca bajo vacío a 40ºC durante 24 horas. Se obtienen así 415 g de SR 57746 A constituido por un conjunto de micropartículas de las cuales 60.3% tiene un tamaño inferior a 50 micrómetros.
Ejemplo 3
Una solución de 3 g de SR 57746 A en 300 ml de etanol es atomizada en un aparato "mini Spray Dryer Buchi" de acuerdo con el principio de atomización por tobera de corriente paralela, regulando el caudal de la bomba, la aspiración, el calentamiento y el flujo de corriente a manera de tener una temperatura de entrada de 172ºC, una temperatura de salida de 107ºC y una depresión de 40 mbar. En estas condiciones, se obtiene un producto de un solo pico ensanchado en DSC con el máximo a 145ºC. Las partículas obtenidas son esféricas y el conjunto muy homogéneo no sobrepasa los 5 micrómetros de tamaño medio.
Ejemplo 4
Una solución de 3 g de SR 57746 A en 210 ml de etanol y en 90 ml de agua es atomizada en un aparato como el descrito en el Ejemplo 3, de acuerdo con el principio de atomización por tobera de corriente paralela, regulando el caudal de la bomba, la aspiración, el calentamiento y el flujo de corriente a manera de tener una temperatura de entrada de 172ºC, una temperatura de salida de 63ºC y una depresión de 60 mbar. En estas condiciones, se obtiene un SR 57746 A atomizado, esencialmente amorfo que, en el termograma DSC mostró un solo pico ensanchado con un máximo a 147.6ºC. Las partículas obtenidas son esféricas y el conjunto muy homogéneo no sobrepasa los 5 micrómetros de tamaño medio.
Ejemplo 5
Se introducen en la cámara de micronización (diámetro 200 mm) de un micronizador Alpine 200 AS 24 kg de SR 57746 A a una velocidad de 25 kg/hora y a una presión de trabajo de 6.5 bar y se recupera el producto así micronizado en una manga filtrante. Se obtiene así un SR 57746 A micronizado que tiene una distribución de partículas según la cual la totalidad de las partículas tiene un tamaño inferior a 20 micrómetros y 85% de las partículas tienen un tamaño inferior a 10 micrómetros.
Ejemplo 6
Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, el SR 57746 A micronizado según el Ejemplo 5 indicado anteriormente:
Principio activo 2.192 mg
Almidón de maíz 141.216 mg
Sílice coloidal anhidra 0.200 mg
Estearato de magnesio 0.400 mg
El principio activo es tamizado a 0.2 mm, luego premezclado con los excipientes. Esta mezcla es tamizada a 0.315 mm, mezclada nuevamente, luego tamizada nuevamente a 0.315 mm. Después de una última mezcla, se introduce la composición en cápsulas de gelatina No. 3, a razón de 170 mg de composición que contiene una cantidad de SR 57746 A micronizado correspondiente a 2 mg de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina base.

Claims (12)

1. Una forma en micropartículas del clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluoro-metilfenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina compuesta por partículas de las cuales por lo menos 55% del conjunto tiene un diámetro inferior a 50 micrómetros.
2. Una forma en micropartículas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el diámetro de las partículas es inferior a 25 micrómetros.
3. Una forma en micropartículas de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el diámetro de las partículas es inferior a 15 micrómetros.
4. Una forma en micropartículas de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el diámetro de 80-85% del conjunto de partículas es inferior a 10 micrómetros.
5. Una forma en micropartículas de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque las partículas son microesferas.
6. Una forma en micropartículas de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque las micropartículas están compuestas por el clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en una forma esencialmente amorfa.
7. Una forma en micropartículas de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque las partículas son cristales micronizados.
8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, como principio activo, una forma en micropartículas de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Una composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque se encuentra en una forma de unidad de dosificación.
10. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque cada unidad de dosificación contiene de 0.1 a 5 mg de activo (calculados en base libre).
11. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque cada unidad de dosificación contiene de 0.5 a 3 mg de principio activo (calculados en base libre).
12. Una composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque cada unidad de dosificación contiene de 2 mg de principio activo (calculados en base libre).
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