ES2168241T3 - Procedimiento para producir preparaciones farmaceuticas que contienen tolperisona para administracion oral. - Google Patents
Procedimiento para producir preparaciones farmaceuticas que contienen tolperisona para administracion oral.Info
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Abstract
Preparación farmacéutica para administrar por vía oral que contiene tolperisona o una sal de la misma, caracterizada porque la preparación se encuentra preparada para liberar de manera retardada el principio activo tolperisona de tal manera que a lo largo de un período prolongado de tiempo se libera una cantidad de tolperisona eficaz para ejercer un efecto terapéutico en el cuerpo humano.
Description
Procedimiento para producir preparaciones
farmacéuticas que contienen tolperisona para administración
oral.
La invención se refiere a un procedimiento para
producir una preparación farmacéutica para administración oral, que
contenga la tolperisona o una sal de la misma, preparándose la
preparación para la liberación retardada del principio activo
tolperisona.
La tolperisona es el nombre genérico del
relajante muscular
((RS)-2,4'-dimetil-3-piperidinopropiofenona)
con la fórmula empírica C_{16}H_{23}NO.
La tolperisona y sus sales se conocen como
principio activo para mejorar no sólo diferentes síntomas
relacionados con la parálisis espástica, sino también el tono
muscular afectado por enfermedades como el síndrome cervical,
inflamación de las articulaciones y lumbalgia.
Se conocen fármacos que contienen tolperisona en
las diferentes formas de preparación. Así, el documento EP 0 295 411
B describe una preparación farmacéutica para la administración por
vía percutánea de la tolperisona o de una sal de la misma.
También se conocen otras formas farmacéuticas de
fármacos que contienen tolperisona. Así, el documento JP 51091315 A
describe un jarabe estable de tolperisona destinado a una
administración por vía oral.
En la administración oral de la tolperisona o de
una sal de la misma es desventajoso que el efecto disminuya
rápidamente, de manera que los preparados que contienen la
tolperisona deben tomarse varias veces al día y el tracto
gastrointestinal del paciente puede dañarse.
La desventaja de la aplicación percutánea es, tal
como se conoce a partir del documento EP 0 295 411 B, la absorción
percutánea sólo insuficiente del principio activo farmacéutico,
tolperisona.
El principio activo tolperisona existe como
racemato 50/50. Las investigaciones han dado como resultado que el
isómero (-) de tolperisona existe en sangre al 90% y el isómero (+)
de tolperisona sólo al 10%. Hasta la fecha no se ha aclarado de
manera concluyente si el racemato 90/10 presente en la sangre (de
los seres humanos) se forma mediante una racemización o mediante un
resorción aumentada de los isómeros (-).
El documento JP 58135806 A describe el uso de
derivados de celulosa para producir recubrimientos de múltiples
capas de preparaciones farmacéuticas. Según el procedimiento
descrito en el documento JP 58135806 A, un fármaco sólido debe
recubrirse sucesivamente con hipromelosa, ftalato de hipromelosa y
con poli(dietil-aminoacetato de vinilacetal).
De esta manera, debe enmascararse el olor/sabor de los fármacos como
clorhidrato de tolperisona.
La invención se basa en el objetivo de poner a
disposición una preparación que contiene tolperisona o una sal de la
misma, que pueda administrarse por vía oral, sin que se presenten
las desventajas de las preparaciones de tolperisona conocidas que
pueden administrase por vía oral.
Según la invención, este objetivo se alcanza con
procedimientos que presentan las características de las
reivindicaciones independientes.
Formas de presentación preferidas y ventajosas de
la preparación según la invención son objeto de las reivindicaciones
dependientes.
Mediante la preparación que puede obtenerse según
la invención se sustituye el efecto que desaparece rápidamente de
las preparaciones orales conocidas de tolperisona o de sus sales por
un efecto que persiste durante un tiempo largo, ya que la
preparación se produce de tal manera que el principio activo
tolperisona o la sal de la misma se libera sólo de manera retardada.
Especialmente, en la preparación según la invención puede ser
ventajoso que el retraso de la liberación del principio activo
tolperisona se ajuste de tal manera que la tolperisona se resorba
principalmente en el intestino.
Las ventajas de la liberación controlada de
principios activos farmacéuticos se conocen bien en el campo de la
ciencia farmacéutica y consisten, entre otras, en que un contenido
deseado en principio activo pueda mantenerse en la sangre durante un
periodo de tiempo comparativamente largo de manera que el paciente
ya no se vea obligado a tomar un fármaco varias veces al día.
Las preparaciones que pueden obtenerse según la
invención con liberación retardada de tolperisona o de sales de la
misma pueden presentarse, por ejemplo, en combinación con diferentes
hidrogeles, que pueden ser de origen sintético, semisintético o
natural.
Las preparaciones orales con liberación retardada
del principio activo, en el presente documento tolperisona o una sal
de la misma, deben poder ajustarse de tal manera que las velocidades
y perfiles de liberación puedan ajustarse correspondientemente a los
requisitos fisiológicos y cronoterapéuticos. Esto permite la
preparación según la invención. Las investigaciones han mostrado que
el isómero (-) y el isómero (+) de la tolperisona son prácticamente
igual de eficaces. Por tanto, las mezclas racémicas de los isómeros
de tolperisona son también esencialmente igual de eficaces que el
uno o el otro isómero solo.
La tolperisona puede presentarse en las
preparaciones según la invención como un racemato 50/50 o como una
mezcla racémica diferente del racemato 50/50. También se
considerarán los racematos en los que el contenido en isómero (-)
sea mayor que el del isómero (+). Los racematos con proporción
predominante de los isómeros (-) de la tolperisona
(2,4'-dimetil-3-piperidinopropiofenona)
pueden presentarse como racemato 90/10.
A continuación se especifican ejemplos para
preparaciones farmacéuticas que pueden obtenerse según la presente
invención.
Se produjo clorhidrato de tolperisona cristalina
(racemato 50/50) con un tamaño de grano de 30 y 60 mesh en una
columna de recubrimiento accionada por una corriente de aire y se
recubrió con una mezcla a partir de una disolución polimérica en
cloroformo que contenía etilcelulosa y hidroxipropilcelulosa, así
como metanol. La disolución de recubrimiento se roció en la columna
con una velocidad de 60 ml/min a una presión de 2,5 bar. La
temperatura de entrada era de aproximadamente 60ºC. Una vez que se
acabó el suministro de recubrimiento, los cristales de tolperisona
rápidamente secados, dotados de un recubrimiento polimérico, se
extrajeron hacia abajo de la columna de recubrimiento.
En este ejemplo se produjo una suspensión de
tolperisona líquida, acuosa (racemato 50/50) con liberación
retardada. El vehículo acuoso se saturó con tolperisona y se obtuvo
tolperisona microencapsulada suspendida en agua. La tolperisona se
obtiene en la disolución acuosa saturada en una cantidad
correspondiente a su solubilidad. Es posible poner a disposición
tolperisona en dosis suficiente mediante la administración de una
suspensión de tolperisona que contiene microcápsulas en un vehículo
acuoso, saturado con tolperisona. Esto puede conseguirse dado que la
tolperisona en forma de microcápsulas suspendidas que contienen
tolperisona y la tolperisona como disolución acuosa se ponen a
disposición en la razón de mezcla necesaria en cada caso. La
cantidad de tolperisona en las microcápsulas puede aumentarse para
considerar la cantidad de disolución de tolperisona sustituida por
las microcápsulas.
En este ejemplo se producirá en primer lugar un
aglutinante para la liberación retardada del principio activo
tolperisona y entonces se añade a éste el principio activo
tolperisona (racemato 50/50), después de lo cual finalmente se
prensan como comprimidos. El aglutinante para la liberación
retardada de la tolperisona se produce mezclando en seco durante 2
minutos las cantidades correspondientes de goma xantano, goma de
algarroba, sulfato de calcio y dextrosa en una granuladora /
mezcladora a alta velocidad. Incluso durante la mezcla se añadió
agua a la mezcla por ahora todavía seca y entonces se granuló
durante 2 min. Los gránulos obtenidos se secaron en una secadora de
lecho fluidizado. Los gránulos secos así obtenidos se molieron
entonces a un tamaño de grano de 20 mesh. El aglutinante se produjo,
por ejemplo, a partir de una mezcla del 25% de goma xantano, el 25%
de goma de algarroba, el 40% de dextrosa, el 10% de sulfato de
calcio y el 10% de agua (añadidos durante el granulado).
A continuación, se mezcló el aglutinante para la
liberación retardada con la cantidad de tolperisona deseada en cada
caso, que se usó como sal de clorhidrato, en una granuladora /
mezcladora de alta velocidad durante 2 minutos. Con la mezcladora en
funcionamiento se añadió a la mezcla una disolución de etilcelulosa
en etanol y la mezcla se granuló durante dos minutos. Los gránulos
obtenidos se secaron en una secadora de lecho fluidizado y entonces
se molieron a un tamaño de grano de 20 mesh. Tras la adición de un
adyuvante para la formación de comprimidos adecuado (por ejemplo,
estearilfumarato sódico) se mezcló otros 5 min. Esta mezcla obtenida
al final se prensó para dar comprimidos.
Los comprimidos así producidos pueden influirse
en su velocidad de liberación aumentando la cantidad de goma en las
preparaciones, ya que entonces disminuye la liberación del principio
activo (tolperisona). De esta manera es posible, por ejemplo, poner
a disposición una dosificación de 24 horas de tolperisona con los
comprimidos según el ejemplo 3.
Un comprimido que contiene como principio activo
clorhidrato de tolperisona (racemato 50/50) con liberación retardada
del principio activo contiene
clorhidrato de tolperisona
lactosa
hipromelosa
colorante
agua para la formación del granulado
estearato de magnesio
dióxido de silicio finamente disperso.
Para producir las tabletas se procedió como
sigue:
El colorante se agitó en agua, el clorhidrato de
tolperisona, la lactosa y la hipromelosa se introdujeron en una
granuladora de lecho fluidizado y se granularon con la disolución
acuosa que contiene el colorante. Los gránulos obtenidos se trataron
junto con el estearato de magnesio y el dióxido de silicio finamente
disperso a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,25 mm y
se homogeneizaron en una mezcladora. La mezcla así obtenida se
prensó en una máquina para hacer comprimidos para dar
comprimidos.
Según las instrucciones del ejemplo 1, se produjo
una preparación que contiene un racemato 90/10 de la tolperisona
(con proporción predominante de isómeros (-)).
Según las instrucciones del ejemplo 2, se produjo
una preparación que contiene un racemato 80/20 de la tolperisona
(con proporción predominante de isómeros (-)).
Según las instrucciones del ejemplo 2, se produjo
una preparación que contiene un racemato 70/30 de la tolperisona
(con proporción predominante de isómeros (-)).
Según las instrucciones del ejemplo 3, se produjo
una preparación que contiene un racemato 90/10 de la tolperisona
(con proporción predominante de isómeros (-)).
Según las instrucciones del ejemplo 4, se produjo
una preparación que contiene un racemato 65/35 de la tolperisona
(con proporción predominante de isómeros (-)).
Según las instrucciones del ejemplo 4, se produjo
una preparación que contiene un racemato 90/10 de tolperisona (con
proporción predominante de isómeros (-)).
En resumen, el ejemplo de realización de la
invención puede describirse como sigue:
Una preparación farmacéutica contiene tolperisona
o una sal de la misma como principio activo en forma de una mezcla
racémica, que puede ser un racemato 50/50 o un racemato con
proporción predominante de los isómeros (-) de tolperisona. Las
preparaciones farmacéuticas destinadas a la administración oral se
formulan como fármaco sólido o líquido, que se administra por vía
oral, en el que el principio activo tolperisona, que se presenta
como racemato 50/50 o como racemato con proporción predominante de
los isómeros (-) o de los isómeros (+),se libera a partir de la
preparación de manera retardada en el cuerpo humano, preferiblemente
en el tracto intestinal.
Claims (13)
1. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica que contiene tolperisona o una sal de la misma, para la
administración oral, en el que la preparación se prepara para la
liberación retardada del principio activo tolperisona,
caracterizado porque se recubre el clorhidrato de tolperisona
cristalina como racemato 50/50 con una mezcla de metanol y una
disolución de etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa en cloroformo en
una columna de recubrimiento accionada por una corriente de aire,
rociando la disolución a una temperatura de 60ºC a la entrada en la
columna de recubrimiento a una presión de 2,5 bar y con una
velocidad de 60 ml/min y porque se secan los cristales de
tolperisona dotados de un recubrimiento polimérico.
2. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica que contiene tolperisona o una sal de la misma, para la
administración oral, en el que la preparación se prepara para la
liberación retardada del principio activo tolperisona,
caracterizado porque se recubre la tolperisona como racemato
90/10 con proporción predominante de isómeros (-) con una mezcla de
metanol y una disolución de etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa en
cloroformo en una columna de recubrimiento accionada por una
corriente de aire, rociando la disolución a una temperatura de 60ºC
a la entrada en la columna de recubrimiento a una presión de 2,5 bar
y con una velocidad de 60 ml/min y porque se secan los cristales de
tolperisona dotados de un recubrimiento polimérico.
3. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica que contiene tolperisona o una sal de la misma, para la
administración oral, en el que la preparación se prepara para la
liberación retardada del principio activo tolperisona,
caracterizado porque se suspenden microcápsulas que contienen
tolperisona en una disolución acuosa de tolperisona, saturada con
tolperisona.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la tolperisona disuelta y contenida en
las microcápsulas se presenta como racemato 50/50.
5. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la tolperisona disuelta y contenida en
las microcápsulas se presenta como racemato 80/20 con una proporción
predominante de isómeros (-).
6. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la tolperisona disuelta y contenida en
las microcápsulas se presenta como racemato 70/30 con una proporción
predominante de isómeros (-).
7. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica que contiene tolperisona o una sal de la misma, para la
administración oral, en el que la preparación se prepara para la
liberación retardada del principio activo tolperisona,
caracterizado porque se produce un aglutinante mezclando en
seco durante 2 minutos goma xantano, goma de algarroba, sulfato de
calcio y dextrosa en una granuladora / mezcladora a alta velocidad,
porque se granula durante 2 min tras la adición de agua, porque se
secan los gránulos así obtenidos en una secadora de lecho
fluidizado, porque se muelen los granos así obtenidos a un tamaño de
grano de 20 mesh, porque se mezcla el aglutinante granuloso así
obtenido con clorhidrato de tolperisona como racemato 50/50 en una
granuladora / mezcladora de alta velocidad durante 2 minutos, se
añaden a una disolución de etilcelulosa en etanol con mezclado y
finalmente se granulan durante 2 minutos y porque se secan los
gránulos así obtenidos en una secadora de lecho fluidizado, se
muelen a un tamaño de grano de 20 mesh y entonces se mezclan con un
adyuvante para hacer comprimidos durante 5 min y se prensan para dar
comprimidos.
8. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica que contiene tolperisona, para la administración oral,
en el que la preparación se prepara para la liberación retardada del
principio activo tolperisona, caracterizado porque se produce
un aglutinante mezclando durante 2 minutos goma xantano, goma de
algarroba, sulfato de calcio y dextrosa en una granuladora /
mezcladora a alta velocidad, porque se granula durante 2 min tras la
adición de agua, porque se secan los gránulos así obtenidos en una
secadora de lecho fluidizado, porque se muelen los gránulos así
obtenidos a un tamaño de grano de 20 mesh, porque se mezcla el
aglutinante granuloso así obtenido con clorhidrato de tolperisona
como racemato 90/10 con una proporción predominante de isómeros (-)
en una granuladora / mezcladora de alta velocidad durante 2
minutos, se añaden a una disolución de etilcelulosa en etanol con
mezclado y finalmente se granulan durante 2 minutos y porque se
secan los gránulos así obtenidos en una secadora de lecho
fluidizado, se muelen a un tamaño de grano de 20 mesh y entonces se
mezclan con un adyuvante para hacer comprimidos durante 5 minutos y
se prensan para dar comprimidos.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8,
caracterizado porque el aglutinante se produce a partir de
una mezcla del 25% de goma xantano, el 25% de goma de algarroba, el
40% de dextrosa, el 10% de sulfato de calcio y el 10% de agua, que
se añaden durante el granulado.
10. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8,
caracterizado porque se usa estearilfumarato sódico como
adyuvante para hacer comprimidos.
11. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica que contiene tolperisona o una sal de la misma, para la
administración oral, en el que la preparación se prepara para la
liberación retardada del principio activo tolperisona,
caracterizado porque se granulan el clorhidrato de
tolperisona como racemato 50/50, la lactosa y la hipromelosa en una
granuladora de lecho fluidizado con la adición de una disolución
acuosa que contiene un colorante, porque se tratan los gránulos así
obtenidos junto con estearato de magnesio y dióxido de silicio
finamente disperso a través de un tamiz con una abertura de malla de
1,25 mm y se homogeneizaron en una mezcladora y porque se prensa la
mezcla así obtenida para dar comprimidos.
12. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica que contiene tolperisona o una sal de la misma, para la
administración oral, en el que la preparación se prepara para la
liberación retardada del principio activo tolperisona,
caracterizado porque se granulan el clorhidrato de
tolperisona como racemato 65/35 con una proporción predominante de
isómeros (-), la lactosa y la hipromelosa en una granuladora de
lecho fluidizado con la adición de una disolución acuosa que
contiene un colorante, porque se tratan los gránulos así obtenidos
junto con estearato de magnesio y dióxido de silicio finamente
disperso a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,25 mm y
se homogeneizaron en una mezcladora y porque se prensa la mezcla así
obtenida para dar comprimidos.
13. Procedimiento para producir una preparación
farmacéutica que contiene tolperisona o una sal de la misma, para la
administración oral, en el que la preparación se prepara para la
liberación retardada del principio activo tolperisona,
caracterizado porque se granulan el clorhidrato de
tolperisona como racemato 90/10 con una proporción predominante de
isómeros (-), la lactosa y la hipromelosa en una granuladora de
lecho fluidizado con la adición de una disolución acuosa que
contiene un colorante, porque se tratan los gránulos así obtenidos
junto con estearato de magnesio y dióxido de silicio finamente
disperso a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,25 mm y
se homogeneizaron en una mezcladora y porque se prensa la mezcla así
obtenida para dar comprimidos.
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