HU224348B1 - Mikrorészecske formájú tetrahidropiridinszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Mikrorészecske formájú tetrahidropiridinszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU224348B1 HU224348B1 HU0001181A HUP0001181A HU224348B1 HU 224348 B1 HU224348 B1 HU 224348B1 HU 0001181 A HU0001181 A HU 0001181A HU P0001181 A HUP0001181 A HU P0001181A HU 224348 B1 HU224348 B1 HU 224348B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- particles
- less
- microparticle
- trifluoromethylphenyl
- diameter
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 31
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCl)=CC=C21 FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 101150083238 bsc7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
A találmány tárgya 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid mikrorészecskeforma, amelylegalább 55%-ban 50 ?m-nél kisebb átmérőjű részecskékből áll, továbbáaz ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény.
Description
A találmány 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)1.2.3.6- tetrahidropiridin-hidroklorid mikrorészecskeformára vonatkozik.
Az 1 -[2-(2-n afti I )-et il]-4-(3-tr if I u or-meti I-fe n i I )1.2.3.6- tetrahidropiridint, amelyet a továbbiakban SR 57 746 kódszámmal jelölünk, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóit először az EP 0101 381 számú európai szabadalmi leírásban írták le anorexigén anyagként, majd az US 5 026 716 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antianxiodepresszánsként, az 5 109 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hasmenésellenes szerként, az 5 270 320 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban neurotrófiás szerként, az 5 292 745 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban gyökfogóként és az 5 378 709 számú amerikai szabadalmi leírásban kardioprotektív anyagként.
Az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban az SR 57 746 hidroklorid formáját ismertették, amelyet a továbbiakban SR 57 746 A-val jelölünk, és ezt a sót használjuk egészséges önkénteseken preklinikai és klinikai vizsgálatokban (1. fázis), a fenti dokumentum szerint az SR 57 746-ot etanolból, különösen abszolút etanolból kristályosítással izolálták.
A preklinikai vizsgálatokban, különösen állat farmakológiai és toxikológiai vizsgálatokban az SR 57 746 állandó aktivitást és tulajdonságokat mutatott. Hasonló módon, az állatokon végzett farmakokinetikai vizsgálatok is állandó és reprodukálható eredményeket adtak.
Ezzel szemben az egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatok során az orálisan beadott SR 57 746 A vérsavó-koncentrációja és az aktív részecskék farmakokinetikai hatása nagy változatosságot mutatott.
A nagyon súlyos betegségekben, különösen amiotrófiás laterális szklerózisban szenvedő betegek első klinikai vizsgálatánál az SR 57 746 A dózist nagyon kicsi, 2 mg/nap értéken tartották, ilyen dózisnál a termék ígéretesnek bizonyult [Bradley, W. G.: „New drugs fór amyotrophic lateral sclerosis”, American Academy of Neurology Meeting, 240-23/240-28 (1996. március 23-30.)].
Azt is felismerték, hogy nagyobb mennyiségű SR 57 746 A EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett izolálási eljárással végzett előállítása nem eredményezett olyan állandó tulajdonságú terméket, ami lehetővé tenné a klinikai vizsgálatok első fázisában megfigyelt hátrányok kiküszöbölését.
Arra is fény derült, hogy az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban leírt izolálási eljárással előállított SR 57 746 A nem állandó méretű kristályokból áll, ezek mérete különösen 150 pm-nél nagyobb; közelebbről, a kristályok legalább körülbelül 75%-a 150 gm és 600 pm közötti méretű.
Munkánk során felismertük, hogy ha az SR 57 746 A-t abszolút etanolból átkristályosítással izoláljuk keverés közben, akkor az előállított SR 57 746 olyan kristályokat alkot, amelyek legalább
55%-a 50 pm alatti méretű, és a képződő termék humán klinikai vizsgálatokban orálisan beadva nagyobb aktivitást mutat.
Azt is felismertük, hogy az SR 57 746 A-t adott esetben vizet tartalmazó etanolos oldatának atomizálásával előállított aktív részecske lényegében amorf formában van, amely emberben állandó abszorpciós szintet és nagyon magas aktivitást mutat, ami az aktív részecske nagyon kis dózisban való beadását teszi lehetővé.
Azt is felismertük, hogy az említett atomizálási eljárással kicsi gömbölyű, 15 pm alatti átmérőjű részecskék képződnek állandó és reprodukálható módon, amelyekkel kiküszöbölhetők az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon izolált SR 57 746 A változó tulajdonságaira visszavezethető hátrányok.
Végül azt is felismertük, hogy hasonló eredményeket érünk el, ha az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon abszolút etanolból átkristályosítással nyert SR 57 746-ot mikronizáljuk, és így állítunk elő 50 pm alatti méretű kristályokat.
A fentieknek megfelelően találmányunk egyik megvalósítási módja olyan 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid mikrorészecskeformákra vonatkozik, amely legalább 55%-ban 50 pm-nél kisebb átmérőjű mikrorészecskékből áll.
A találmányunk szerinti mikrokristályok atomizálással előállított mikrogömböcskék vagy szitálással vagy mikronizálással előállított mikrokristályok lehetnek.
„50 pm-nél kisebb átmérő” kifejezésen mind mikrogömböcskéket, mind mikrokristályokat értünk, ahol az utóbbiak a mikrogömböcskékkel összehasonlíthatók.
A találmányunk szerinti mikrorészecskék mérete előnyösen 25 pm-nél, előnyösebben 15 pm-nél kisebb átmérőjű. Különösen előnyösek azok a mikrorészecskék, amelyek nagy részének (80% és 85% közötti részének) átmérője 10 pm-nél kisebb.
Finom részecskeméretű SR 57 746 A, nevezetesen legalább 55%-ban 50 pm-nél kisebb méretű kristályokból képződő termék állítható elő az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírás szerint nyert termék átkristályosításával, amelynek során a terméket abszolút etanolban keverés mellett hevítjük, amikor az oldódás teljesen végbemegy, a hevítést abbahagyjuk, és amikor a hőmérséklet körülbelül 40 °C-ot ér el, a keverést is megállítjuk. Ezután a keveréket 16 óra és 60 óra közötti időtartamig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 °C és 18 °C közötti hőmérsékleten erősen keverjük, végül a terméket leszűrjük és megszárítjuk.
Hasonlóan finom méretű SR 57 746 A állítható elő az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, amelynek során 4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint és 2-(2-klór-etil)-naftalint reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, vagy 1-(2-naftil-acetil)-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint redukálunk lítium-alumínium-hidriddel, de ezután az 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-bázist tartalmazó visszamaradó anyagot
HU 224 348 Β1 rögtön felvesszük sósavval abszolút etanolban visszafolyató hűtő alatt forralva, majd a fenti eljárást hajtjuk végre.
A találmányunk szerinti mikrokristályok előállíthatok az SR 57 746 A előnyösen 1-3 szénatomos alkanolos, 3-6 szénatomos alkanonos vagy etil-acetátos oldatának adott esetben víz jelenlétében történő atomizálásával, előnyösebben az SR 57 746 A 0 és 40% közötti mennyiségű vizet tartalmazó etanolos oldatának egy szokásos atomizálóberendezésben történő atomizálásával, például egy Büchi miniporlasztó szárítóban, ahol a szivattyúkapacitást, szívást, hevítést és áramlási sebességet úgy állítjuk be, hogy a bemeneti hőmérséklet 150 °C és 190 °C közötti és a kimeneti hőmérséklet 50 °C és 120 °C közötti legyen 30 mbar és 70 mbar közötti részleges vákuumban.
A fenti oldatok atomizálásával kicsi, 50 pm-nél kisebb méretű gömb alakú részecskék képződnek, amelyek 80-85%-ának átmérője 10 pm-nél kisebb, és amelyek indiummal és ciklohexánnal kalibrált Perkin-Elmer BSC7 berendezésben készült differenciál pásztázó kalorimetriás (DSC) felvételén egy széles csúcs látható 130 °C és 160 °C között 146±3 °C hőmérsékletű maximummal.
A találmányunk szerinti mikrorészecskéket előnyösen az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított SR 57 746 A mikronizálásával állítjuk elő. A mikronizálást szokásos berendezésben végezhetjük, például ALPINE 200 AS mikronizálóberendezésben, így 50 pm-nél kisebb méretű mikrokristályokat állítunk elő, oly módon, hogy az SR 57 746 A-t (átmérő 200 mm) 15 kg/óra és 50 kg/óra közötti sebességgel és 1 bar és 6,5 bar közötti nyomáson a mikronizálókamrába juttatjuk, és a terméket egy szűrőzacskóban fogjuk fel.
Különösen előnyösen a működési körülmények beállításával közepes 25 μιτι-nél kisebb vagy előnyösen 15 μΐη-nél kisebb átlagos mikrokristályrészecskéket állítunk elő. Előnyösen a működési körülmények megfelelő beállításával 80-85%-ban 10 μιτι-nél kisebb mikrokristályokat állítunk elő.
Ha a fenti eljárással előállított mikrokristályok aggregátora hajlamosak, az aggregátumokat a gyógyszerkészítmény előállítása előtt szitálhatjuk. Azonban a mikrokristályok aggregációja nem változtatja meg az aktív részecskék abszorpcióját, ahogy ezt az alábbiakban a CACO-2 cellákban bemutatjuk.
Az aggregálódás elkerülésére az SR 57 746 A-t adott esetben mannit jelenlétében, például előnyösen D-mannit jelenlétében mikronizáljuk.
Ahogy fentebb utaltunk rá, a találmányunk szerinti mikrorészecskék tulajdonságaik alapján különösen alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására.
Közelebbről, kimutattuk, hogy a mikrokristályos formával nemcsak a gyógyszerkészítményben jelen levő dózismennyiség csökkenthető, hanem különösen egyenletessé válik az orális abszorpció, ezáltal minden betegnél állandó terápiás válasz jelentkezik. Ezen túlmenően az abszorpció a táplálkozástól függetlenné válik.
A találmányunk szerinti mikrorészecskék in vitro abszorpciójának meghatározására vizsgálataink során CACO-2 egyrétegű modellt alkalmazunk. Ezzel a hatóanyag-abszorpció bélfelhámmodell-előjelzésére elterjedten használt vizsgálattal [Artusson, P., Crit. Rév. Ther. Drug, 8, 305-330 (1991)] jelentős különbségek mutathatók ki a mikronizált SR 57 746 A és a mikrohullámmal nem kezelt nem atomizált SR 57 746 A oldódása és permeabilitása között.
A kapott eredmények azt mutatják, hogy a használt közegben (10% marhaembrió-szérumot és taurokólsavat tartalmazó Hanks-oldat) az oldódási és permeabilitási arányok jelentősen eltérnek a mikronizált vagy atomizált SR 57 746 A esetében és a mikrohullámmal nem kezelt és nem atomizált SR 57 746 A esetében. Közelebbről, kimutattuk, hogy mikronizálás vagy atomizálás után az oldódás és a permeabilitás normalizálódik - azaz egyenletessé válik.
Az in vitro úton nyert eredményeket in vivő úton megerősítjük egészséges önkénteseken végzett két klinikai vizsgálatban tett megfigyeléseinkkel, ahol az első vizsgálatban meghatározzuk az élelmiszer hatását az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított SR 57 746 A orális abszorpciójára, és a második vizsgálatban meghatározzuk az élelmiszer hatását az alábbi 5. példa szerinti SR 57 746 A orális abszorpciójára. Mindkét vizsgálatban az abszorpció kialakulásának kritériuma az idő függvényében meghatározott vérsavó SR 57 746 koncentráció görbe alatti területe.
Az eredmények analízise a következőket mutatja:
- amikor a terméket élelmiszerrel együtt adjuk be, az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított SR 57 746 A-ból négyszer nagyobb dózis szükséges azonos abszorpció eléréséhez, mint az alábbi 5. példa szerinti termékből;
- amikor a terméket üres gyomorba adjuk be, az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított SR 57 746 A-ból körülbelül 9-szer nagyobb dózis szükséges azonos abszorpció eléréséhez, mint az alábbi 5. példa szerinti termékből.
Ezekben a vizsgálatokban meglepő módon azt találtuk, hogy az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírás szerinti SR 57 746 A beadása esetén az abszorpció kétszer vagy háromszor nagyobb, amikor a terméket élelmiszerrel együtt adjuk be, amíg az 5. példa szerinti termék beadása esetén az abszorpció azonos, ha a terméket üres gyomorba vagy élelmiszerrel együtt adjuk be.
A fenti eredmények találmányunk előnyét mutatják, nevezetesen találmányunkkal jobb abszorpciójú termék biztosítható, amelyet nem befolyásol az élelmiszer-fogyasztás.
Ennek megfelelően találmányunk egy másik megvalósítási módja aktív részecskeként olyan 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid mikrorészecskeformát tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, ahol a mikrorészecskék legalább 55%-ának mérete 50 μιτι-nél kisebb, előnyösen 25 μιτι-nél kisebb, előnyösebben a részecskék 80-85%-a 10 μιτι-nél kisebb.
HU 224 348 Β1
A beadandó aktív részecske mennyisége függ a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától, továbbá a beteg tömegétől. Mindazonáltal a dózisegységben jelen lévő aktív részecske mennyisége a szabad bázisra számítva körülbelül 0,1 mg és 5 mg közötti, előnyösen 0,5 mg és 3 mg közötti, és előnyösebben 2 mg. A dózisegység a szabad bázisra számítva előnyösen általában 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg vagy 3 mg mikronizált terméket tartalmaz.
Az egységdózisokat rendszerint naponta egyszer vagy többször, például naponta egyszer vagy kétszer adjuk be, az ember teljes napi dózisa a szabad bázisra számítva 0,2 mg és 10 mg közötti, előnyösen 1 mg és 6 mg közötti.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítményekben az aktív részecskéket egység formában adhatjuk be állatoknak és embereknek, szokásos gyógyszerhordozókkal keverve az 5 026 716, 5 109 005, 5 270 320, 5 292 745 és 5 378 709 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban feltüntetett betegségek kezelésére, különösen neurodegenerálódás kezelésére. Megfelelő beadási egységformák például az osztható tabletták, zselatinkapszulák, porok vagy granulátumok.
Ha a szilárd készítményt tabletták formájában állítjuk elő, az aktív részecskéket gyógyászati hordozóanyagokkal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonlókkal keverjük össze. A tabletták bevonhatók szacharinnal vagy más megfelelő anyaggal, vagy megfelelő kezeléssel nyújtott vagy késleltetett hatás és ezáltal folyamatosan előre meghatározott mennyiségű aktív részecske felszabadítása valósítható meg.
A zselatinkapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel összekeverjük, és a képződő keveréket lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba töltjük.
Az aktív részecskéket mikrokapszulaként is formázhatjuk, adott esetben egy vagy több hordozóval vagy adalék anyaggal együtt.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítményekben az aktív részecske ciklodextrinekben, ezek étereiben vagy észtereiben zárványkomplex formában is lehet.
A találmányunk szerinti készítmények előállíthatok extrudálásos-gömbölyítéses eljárással is, ami kívánt méretű gömböcskék előállítását teszi lehetővé. Ebben az eljárásban az SR 57 746 A mikrorészecskét előnyösen atomizáljuk vagy mikronizáljuk, adalék anyagokkal és demineralizált vízzel összekeverjük, a képződő tömeget granuláljuk és extrudáljuk, így olyan extrudálási tömeget állítunk elő, amely a kívánt átmérőjű nyílásokon át szabadon folyik. Az extrudátumot gömbölyítjük, ezáltal a nyílásokkal azonos átmérőjű gömböcskéket állítunk elő, és a képződő gömböcskéket szárítjuk, és előnyösen zselatinkapszulákba töltjük. Ilyen módon az SR 57 746 A és az adalék anyagok összekeverésével felhasználásra kész gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Találmányunkat az alábbi példákban mutatjuk be.
1. példa
Az EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírás
1. példájában ismertetett körülmények között dolgozunk, 4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint és 2-(2-klór-etil)-naftalint reagáltatunk visszafolyató hűtő alatt forralva etanolban trietil-amin jelenlétében 24 órán át. A keveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot etil-éterben felvesszük, az éteres oldatot szűrjük és vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk.
Az 1 -[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrokloridot ezután a következőképpen izoláljuk: a visszamaradó anyagot 100 etanolban sósavval felvesszük, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A teljes feloldódás után a hevítést leállítjuk, és az oldatot keverés közben hűlni hagyjuk. 10 perc elteltével a keverést megállítjuk, és a keveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk 48 órán át. A csapadékot kiszűrjük, abszolút etanollal mossuk, a szűrletet abszolút etanollal pneumatikus keveréssel krémesítjük, szűrjük és 40 °C-on vákuumban szárítjuk.
így állítjuk elő az SR 57 746 A-t 10% teljes kitermeléssel, amelynek méreteloszlását az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
| Méret mikrométerben | % |
| 4,0-6,0 | 0,8 |
| 6,0-8,0 | 2,6 |
| 8,0-10,0 | 3,8 |
| 10,0-14,0 | 6,3 |
| 14,0-20,0 | 6,4 |
| 20,0-30,0 | 13,9 |
| 30,0-40,0 | 15,8 |
| 40,0-50,0 | 9,6 |
| 50,0-60,0 | 4,9 |
| 60,0-70,0 | 3,4 |
| 70,0-80,0 | 1,8 |
| 80,0-90,0 | 1,9 |
| 90,0-100,0 | 1,8 |
| 100,0-150,0 | 8,1 |
| 150,0-200,0 | 6,2 |
| 200,0-300,0 | 7,5 |
| 300,0-400,0 | 3,6 |
| 400,0-500,0 | 1,6 |
| 500,0-600,0 | 0,1 |
A kapott SR 57 746 A mikrorészecskeforma 59,2%-ban tartalmaz 50 pm alatti méretű részecskét.
2. példa
636 g EP 0 101 381 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított, 77%-ban 150 pm és 600 pm közötti méretű kristályokból álló SR 57 746 A és 5 térfogat abszolút etanol keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben, amíg a termék teljesen feloldódik, ekkor a hevítést megszün4
HU 224 348 Β1 tétjük, és amikor a hőmérséklet eléri a 40 °C-ot, a keverést megállítjuk, és a keveréket állni hagyjuk szobahőmérsékleten 16 órán át. A hőmérsékletet erős keveréssel 16 °C-ra állítjuk be, és ilyen körülmények között 10-20 perc elteltével a terméket kiszűrjük, és vákuumban 40 °C-on 24 órán át szárítjuk. így 415 g SR 57 746 A-t állítunk elő, amely 60,3%-ban 50 pm-nél kisebb méretű mikrorészecskékből áll.
3. példa g SR 57 746 A 300 ml etanolos oldatát Büchi miniporlasztó szárítóberendezésben porlasztjuk párhuzamos áramlású fúvókával végzett porlasztás elve szerint. A szivattyúkapacitást, szívást, hevítést és áramlási sebességet 172 °C bemeneti hőmérséklet és 107 °C kimeneti hőmérséklet biztosításának megfelelően állítjuk be, és 40 mbar részleges vákuumban dolgozunk. Ilyen körülmények között a termék DSC diagramján egyetlen széles csúcs látható 145 °C maximummal. A kapott részecskék gömb alakúak, és a nagyon homogén populáció közepes mérete nem haladja meg az 5 pm-t.
4. példa g SR 57 746 A 210 ml metanolban és 90 ml vízben készült oldatát a 3. példában ismertetett berendezésben porlasztjuk párhuzamos áramlású fúvókákkal végzett porlasztás elve szerint. A szivattyú kapacitást, szívást, hevítést és áramlási sebességet 172 °C bemeneti hőmérséklet és 63 °C kimeneti hőmérséklet biztosításnak megfelelően állítjuk be, és 60 mbar részleges vákuumban dolgozunk. Ilyen körülmények között lényegében amorf atomizált SR 57 746 A-t állítunk elő, amelynek DSC termogramján egyetlen széles csúcs látható 147,6 °C maximummal. A kapott részecskék gömb alakúak, és a nagyon homogén populáció közepes mérete nem haladja meg az 5 pm-t.
5. példa kg SR 57 746 A-t mérünk be egy ALPINE 200 AS mikronizátor 200 mm átmérőjű mikronizálókamrájába, és 25 kg/óra sebességgel 6,5 bar nyomáson működtetjük. Az ilyen módon mikronizálásnak alávetett terméket egy szűrőzsákban gyűjtjük össze. így olyan részecskeeloszlású SR 57 746 A-t állítunk elő, amelyben az összes részecske mérete 20 pm alatti, és a részecskék 85%-ának mérete 10 pm alatti.
6. példa
Az alábbi összetételű gyógyszerkészítményt állítjuk elő, amely hatóanyagként az 5. példa szerint mikronizált SR 57 746 A-t tartalmazza:
hatóanyag 2,192 mg gabonakeményítő 141,218 mg vízmentes szilikagél 0,200 mg magnézium-sztearát 0,400 mg
A hatóanyagot 0,2 mm-es szitán szitáljuk, majd az adalék anyagokkal összekeverjük. Ezt a keveréket egy 0,315 mm-es szitán szitáljuk, majd összekeverjük, ezután ismét egy 0,315 mm-es szitán szitáljuk. Az utolsó összekeverés után a készítményt 3. számú zselatinkapszulákba töltjük 170 mg készítményarányban, amely 2 mg 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-bázisnak megfelelő mennyiségű SR 57 746 A-t tartalmaz.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. 1-[2-(2-Naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid mikrorészecskeforma, amely legalább 55%-ban 50 pm-nél kisebb átmérőjű részecskékből áll.
- 2. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskeforma, ahol a részecskeátmérő 25 pm-nél kisebb.
- 3. A 2. igénypont szerinti mikrorészecskeforma, ahol a részecskeátmérő 15 pm-nél kisebb.
- 4. A 3. igénypont szerinti mikrorészecskeforma, ahol a részecskék 80-85%-ának átmérője 10 pm-nél kisebb.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskeforma, ahol a részecskék mikrogömbök.
- 6. Az 5. igénypont szerinti mikrorészecskeforma, ahol a részecskék lényegében amorf formájú 1-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrokloridból állnak.
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskeforma, ahol a részecskék mikronizált kristályok.
- 8. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskeformát tartalmazza.
- 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amely dózisegység formában van.
- 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol mindegyik dózisforma a szabad bázisra számítva 0,1 mg és 5 mg közötti mennyiségű aktív részecskét tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, ahol mindegyik dózisforma a szabad bázisra számítva 0,5 mg és 3 mg közötti mennyiségű aktív részecskét tartalmaz.
- 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, ahol mindegyik dózisegység a szabad bázisra számítva 2 mg aktív részecskét tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615905A FR2757510B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
| PCT/FR1997/002394 WO1998028272A1 (fr) | 1996-12-23 | 1997-12-23 | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0001181A2 HUP0001181A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP0001181A3 HUP0001181A3 (en) | 2003-03-28 |
| HU224348B1 true HU224348B1 (hu) | 2005-08-29 |
Family
ID=9499044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001181A HU224348B1 (hu) | 1996-12-23 | 1997-12-23 | Mikrorészecske formájú tetrahidropiridinszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020028247A1 (hu) |
| EP (1) | EP0950051B1 (hu) |
| JP (2) | JP4422214B2 (hu) |
| KR (1) | KR100455797B1 (hu) |
| CN (1) | CN1088698C (hu) |
| AR (1) | AR009673A1 (hu) |
| AT (1) | ATE250032T1 (hu) |
| AU (1) | AU730302B2 (hu) |
| BR (1) | BR9714177A (hu) |
| CA (1) | CA2275593C (hu) |
| CO (1) | CO4920213A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ294272B6 (hu) |
| DE (1) | DE69724999T2 (hu) |
| DK (1) | DK0950051T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ2386A1 (hu) |
| EE (1) | EE04112B1 (hu) |
| EG (1) | EG24749A (hu) |
| ES (1) | ES2207758T3 (hu) |
| FR (1) | FR2757510B1 (hu) |
| HK (1) | HK1024000A1 (hu) |
| HU (1) | HU224348B1 (hu) |
| IL (1) | IL129937A (hu) |
| IN (1) | IN186977B (hu) |
| IS (1) | IS2064B (hu) |
| MY (1) | MY126298A (hu) |
| NO (1) | NO311569B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ336129A (hu) |
| PL (1) | PL190098B1 (hu) |
| PT (1) | PT950051E (hu) |
| RU (1) | RU2193031C2 (hu) |
| SI (1) | SI0950051T1 (hu) |
| SK (1) | SK283917B6 (hu) |
| TR (1) | TR199901362T2 (hu) |
| TW (1) | TW534820B (hu) |
| UA (1) | UA66776C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998028272A1 (hu) |
| YU (1) | YU49427B (hu) |
| ZA (1) | ZA9711579B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4570357B2 (ja) * | 2001-07-06 | 2010-10-27 | ライフサイクル ファーマ エー／エス | 制御された凝集 |
| BE1015641A4 (fr) * | 2003-05-26 | 2005-07-05 | Mariani Jean Paul | Micronisation 70. |
| RU2472490C1 (ru) * | 2011-08-05 | 2013-01-20 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Средство для лечения кожных гнойных инфекций, составы и способы получения |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US562883A (en) * | 1896-06-30 | Thill-coupling | ||
| FR2531707A1 (fr) * | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| FR2639226B1 (fr) * | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| CA2126685C (en) * | 1992-10-26 | 2002-07-23 | Bruno Gander | Process for the production of microcapsules |
| US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US6489334B2 (en) * | 1996-12-23 | 2002-12-03 | Sanofi-Synthelabo | Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms |
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| US20020147216A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-10-10 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615905A patent/FR2757510B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-19 AR ARP970106030A patent/AR009673A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 MY MYPI97006232A patent/MY126298A/en unknown
- 1997-12-22 DZ DZ970236A patent/DZ2386A1/xx active
- 1997-12-23 EP EP97952987A patent/EP0950051B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 JP JP52848298A patent/JP4422214B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 SI SI9730592T patent/SI0950051T1/xx unknown
- 1997-12-23 DE DE69724999T patent/DE69724999T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 UA UA99063520A patent/UA66776C2/uk unknown
- 1997-12-23 CA CA002275593A patent/CA2275593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 TR TR1999/01362T patent/TR199901362T2/xx unknown
- 1997-12-23 PL PL97334276A patent/PL190098B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 BR BR9714177-1A patent/BR9714177A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-23 ZA ZA9711579A patent/ZA9711579B/xx unknown
- 1997-12-23 EG EG138497A patent/EG24749A/xx active
- 1997-12-23 CZ CZ19992291A patent/CZ294272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 IN IN3767DE1997 patent/IN186977B/en unknown
- 1997-12-23 IL IL12993797A patent/IL129937A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 AU AU56685/98A patent/AU730302B2/en not_active Ceased
- 1997-12-23 DK DK97952987T patent/DK0950051T3/da active
- 1997-12-23 KR KR10-1999-7005372A patent/KR100455797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 CO CO97074790A patent/CO4920213A1/es unknown
- 1997-12-23 HU HU0001181A patent/HU224348B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 NZ NZ336129A patent/NZ336129A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 WO PCT/FR1997/002394 patent/WO1998028272A1/fr active IP Right Grant
- 1997-12-23 SK SK829-99A patent/SK283917B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 ES ES97952987T patent/ES2207758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 YU YU28899A patent/YU49427B/sh unknown
- 1997-12-23 CN CN97180862A patent/CN1088698C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 US US09/331,514 patent/US20020028247A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-23 PT PT97952987T patent/PT950051E/pt unknown
- 1997-12-23 AT AT97952987T patent/ATE250032T1/de active
- 1997-12-23 EE EEP199900263A patent/EE04112B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 RU RU99116321/04A patent/RU2193031C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-21 TW TW086119619A patent/TW534820B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-10 IS IS5077A patent/IS2064B/xx unknown
- 1999-06-22 NO NO19993077A patent/NO311569B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-30 HK HK00103194A patent/HK1024000A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,384 patent/US20020192292A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-13 US US12/138,582 patent/US20080255365A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-10 JP JP2009139083A patent/JP2009280581A/ja active Pending
- 2009-10-05 US US12/573,455 patent/US20100021541A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1928427B1 (en) | Novel dosage formulation | |
| EP2217214B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe | |
| HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
| EP0714663A2 (en) | Potentiation of drug response by a serotonin 1A receptor antagonist | |
| JP2007532557A (ja) | バゼドキシフェンアセテート固体分散物製剤 | |
| EA007185B1 (ru) | Новые фармацевтические композиции, содержащие флибансерин в полиморфной модификации а | |
| US20100021541A1 (en) | Microparticulate form of a Tetrahydropyridine derivative | |
| SK15472001A3 (sk) | Použitie saredutantu a jeho farmaceuticky prijateľných solí na prípravu liečiva použiteľného na liečenie alebo prevenciu porúch nálady, porúch adaptácie alebo stavov úzkosti a depresie | |
| EP2151234A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion | |
| HUT60726A (en) | Process for producing 3,5-diamino-6-(4-aminochlorophenyl)-1,2,4-triazine derivatives acting on central nervous system, and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA2462275A1 (en) | Novel composition of carvedilol | |
| EP0748806A1 (en) | POLYMORPHS B AND C OF 1- 2,4-DICHLORO-BETA-[(7-CHLOROBENZO[b]THIEN-3-YL)METHOXY]PHENETYL]IMIDAZOLE MONONITRATE | |
| WO2005020979A1 (en) | A process for the preparation of pharmaceutical compositions of nateglinide | |
| EP0718289A1 (en) | Novel parabanic acid derivatives as aldose reductase inhibitors | |
| MXPA99005621A (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
| HRP970701A2 (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
| SA98180973B1 (ar) | شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine | |
| SK15902000A3 (sk) | 10-gáforsulfonát paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie | |
| KR20000022424A (ko) | 높은 양의 약을 함유하는, 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물제조용 과립 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050620 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |