TW534820B

TW534820B - Microparticulate form of a tetrahydropyridine derivative and a pharmaceutical composition containing the same

Info

Publication number: TW534820B
Application number: TW086119619A
Authority: TW
Inventors: Antoine Caron; Jean-Pierre Chambon; Olivier Monnier
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1998-01-21
Publication date: 2003-06-01
Also published as: SI0950051T1; JP2001507013A; CN1088698C; DE69724999T2; IL129937A0; CO4920213A1; HU224348B1; HK1024000A1; YU28899A; CZ229199A3; AR009673A1; DK0950051T3; NO311569B1; RU2193031C2; JP2009280581A; TR199901362T2; US20020192292A1; CN1241179A; EE04112B1; ES2207758T3

Description

534820 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種^[2-(茬基）乙基]_4_(3_三氟甲基苯基）_1，2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽的微粒形式。 1-[2-(萘_2_基）乙基卜4气3-三氟甲基苯基卜込^卜四氫"比淀，下文以其代號SR 57746稱之，和其醫藥上可接受的鹽最先記载於EP 〇 101 381中做爲食慾控制劑，其後做爲抗焦慮抑鬱劑（US 5,026,716)，抗便秘劑（XJS 5，109,005)，親神經劑（US 5,270,320)，自由基清除劑（us 5,292,745)和保護心臟劑（US 5,378,709)。

EP 0 101 381中敘述鹽酸鹽形式的sr 57746，下文稱爲SR 57746 A ’而且健康志願者利用此鹽於臨床前和臨床試驗 (相I)上。根據該文獻，SR 57746是由乙醇，尤其是無水乙醇中結晶作用分離出來的。在臨床前的試驗中，尤其在動物藥理學和毒理學試驗上，SR 57746顯示出不變的活性和行爲。同樣地，在動物藥理動力學研究上會產生不變和可重現的結果。相反地’健康志願者口服投予SR 57746 A完成的臨床試驗中，發現活性要素在血漿濃度和藥效效力上會出現高度的變化性。在罹患非常嚴重疾病，尤其是肌萎縮性侧索硬化症之病人的取初臨床試驗中’ SR 57746 A的劑量必須維持非常低，即2毫克/天，而經證實該劑量下的產物是有助益的 (W.G.Bradley，文獻標題爲：「肌萎縮性側索硬化症的新藥」，美國神經學學會會議，3月23-30曰，1996年；第 240-23/240-28 頁）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之•注意事項再填寫本頁)

534820 A7 ____B7 五、發明説明（2 ) 另外也發現，由EP 0 101 381記載之分離方法製備大量SR 57746 A時無法成功地獲得具有不變特性，且使其能克服相工臨床試驗中矚目之缺點的產物。更特別的是，也發現由EP 0 101 381記載之分離方法獲得的SR 57746 A含有結晶，其大小不一定而且尤其大於i 5 〇微米；更特殊的是至少約7 5 %的結晶是150-600微米。目前已發現’當由無水乙醇中一邊授拌再結晶分離出 SR57746 A時’所獲得之結晶形SR 57746 A，至少5 5 %的顆粒大小低於5 0微米，而且生成的產物在人體臨床試驗口服投藥時會有較高活性。也發現在使SR 57746 A溶液溶於視情況含有水的乙醇溶液霧化時，獲得之活性要素基本上爲多形態，在人體内的吸收量恆定而且活性非常高，因而使得該活性要素能以非常低的劑量投藥。也發現該霧化作用會以不變和可重現的方法生成直徑低於1 5微米之小球狀顆粒，因此使得能緩和如Ep 〇 1〇ι 381敘述由於分離出之SR 57746 A的變化特性缺點。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之·注意事項再填寫本頁) 最後，已發現根據EP 0 101 381記载，由無水乙醇中結晶獲得之SR 57746 A經微粒化作用後會得到相同結果，生成大小低於5 0微米的結晶。因此，根據本發明各方面來看，其中一方面係關於一種由一群至少5 5 %爲直徑低於5 0微米的顆粒組成之[2 _(蕃 -2-基）乙基]-4_(3 -三氟甲基苯基）_ι，2,3,6 -四氫峨淀鹽酸鹽的微粒形式。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534820 A7 __ B7 五、發明説明（3 ) 根據本發明之微粒可以是經霧化作用獲得的微球體或由篩選或微粒化獲得之微晶。「直徑低於5 0微米」的説法指的是微球體和微晶兩者中，後者可比得上微球體。根據本發明之微粒大小以直徑低於25微米較有利，最好低於1 5微米。該些微粒中以大多數（8 〇 _ 8 5 % )直徑低於i 〇微米者尤佳。細微顆粒大小的SR 57746 A，即由至少55%的結晶大小低於5 0微米形式的產物，能以根據Ep 〇 ι〇1 381獲得之產物再結晶製備而成，其中該產物在無水乙醇中加熱，一邊揽拌，當完全溶解時即停止加熱，而且當溫度到達約4〇χ：時停止攪拌，將混合物靜置於室溫1 6至6 〇小時，然後在i 〇 _ 18 °C下激烈地攪摔，過濾出產物及乾燥。另外也能依照EP 0 101 381記載之步驟，利用4-(3-三氟甲基苯基）-1，2,3,6·四氫吡啶與2_(2_氣乙基）莕在三乙胺存在下反應，或藉由氫化鋁鋰還原〗·（莕_2_乙醯基）_4_(3_三氟甲基苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶，但然後取出含有ι_[2_ (萘_2_基）乙基]·4-(3_三氟甲基苯基^^夂^四氫吡啶驗之殘餘物’直接於回流下在無水乙醇中與鹽酸反應後，然後依照上述説明之步驟，獲得相同細微顆粒大小的SR 57746 A。根據本發明之微粒也可以由霧化SR 57746 a溶液，溶於 (C 1 - C3)鏈:fe醇、（c3 - C 6)鏈烷酮或乙酸乙酯中較有利；視情況在有水存在下，及最好在含有〇至4 〇 %水之乙醇中霧化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之洼意事項再填寫本頁)

534820 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（4 ) SR 57746 A溶液；於傳統的霧化器中，例如Biichi小噴霧乾燥器，調整幫浦容量、吸力、加熱和流速以制定入口管溫度在150和190°C間，出口溫度在5〇至12〇。〇間，及3〇至 70毫巴的部份眞空下製備。這些溶液的霧化作用會生成大小低於5 〇微米的小球形顆粒，其中的80-8 5 %，直徑特別能低於1〇微米，而且於差示掃描里熱法（D S C )中利用Perkin Elmer DSC7裝置完成與鉅I 和環己烷相對之校正，顯示由〗3 0至j 6 〇 t間有單寬峰，而在146±3〇C時有最大値。根據本發明之微粒以EP0 1〇1 381記載獲得之SR 57746八微粒化作用製備較有利。此微粒化作用可以在傳統裝置中完成獲得大小低於5 0微米之微晶，例如於ALPINE 200 AS粉碎機’以15至50公斤/小時速率及1至65巴的工作壓力下，將SR 57746 A倒入微粒化作用室内（直徑2 〇〇毫米），而且在過濾袋中回收產物。特別有利的由於操作條件，能獲得一群平均大小低於2 5 微米的顆粒，或最好低於丨5微米。最好操作條件能獲得之一群粒子中，80_ 8 5 %微晶大小低於1〇微米。如果由此步驟獲得的微晶容易聚集，則可於製備醫藥組合物前篩出該聚集物。然而，如同以下之CACO-2細胞試驗説明顯示’微晶的任何聚集作用不會改變活性要素的吸收。爲了避免此種聚集作用，SR 57746 A能視情況，在甘露糖醇’例如最好是D ·甘露糖醇存在下進行微粒化。 (請先閱讀背面之-注意事項再填寫本頁)

1T

本紙張尺度適财祕縣（CNS) 534820 A7 B7 五、發明説明（5) 如上所示，根據本發明之微粒具有能使該微粒特別有利於製備其所在之醫藥組合物的性質。更特別的是，據顯示微晶形式不僅能降低醫藥組合物中存在的劑量，而且尤其也能使口服時吸收均勻，因此對每個病人有恆定的治療反應。此外，該吸收與飲食狀況無利用CAC0-2單層模式完成關於測定根據本發明之微粒的體外吸收研究。此試驗係廣泛用於預測腸上皮細胞對藥物吸收的模式上（P· Artusson，Crit. Rev. Ther. Drug，1991，8 : 305-330)，因而能使其顯示出微粒化之SR 57746 A與未經微粒化且未經霧化之SR 57746 A間溶解和滲透速率之明顯差異。由獲得的結果顯示，在所用的培養基中（添加1 0 %胎牛血清和牛磺膽酸之漢克斯（Hank's)溶液），微粒化或霧化後之 SR 57746 A與未經微粒化且未經霧化之SR 57746 A間溶解和滲透速率明顯不同。更特別的是，據顯示微粒化或霧化後之溶解和滲透速率是正常的，即變得均勻。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之·注意事項再填寫本頁) 藉由在體内比較兩種健康志願者於臨床試驗中確認體外獲得的結果，第一種試驗評估在口服吸收食物含有根據EP 0 101 381獲得之SR 57746 A的效果，和第二種試驗評估口服吸收食物含有以下實施例5之SR 57746 A的效果。在這兩種試驗中，吸收的評估標準是血漿SR 57746濃度與時間之函數曲線下的面積。結果分析顯TF :

-當在飲食中投予產物時，爲了獲得相同的吸收量，根據EP -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534820 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 0 101 381製備之SR 57746 A的所需劑量爲以下實施例5之產物的3至4倍多。 -當空腹投予產物時，爲了獲得相同的吸收量，根據EP 0 101 381製備之SR 57746 A的所需劑量約爲以下實施例5之產物的9倍多。這些試驗也意外地發現，在投予根據EP 0 101 381製備之 SR 5：7746 A的情況下，其吸收量比在飲食中投予該產物多2 至3倍；而在投予實施例5之產物的情況下，不論是空腹或在食物中投予產物其吸收量皆相同。這些結果顯示本發明的價値在於能提供具有較佳吸收量而不受食物攝取影響的產物。因此’根據本發明各方面來看，另一方面係關於一種醫藥組合物，其含有1-[2·(莕-2-基）乙基]_4-(3·三氟甲基苯基）-1，2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽之微粒形式做爲活性要素，由一群至少5 5 %顆粒大小低於5 〇微米的微粒，以低於2 5微米較有利，而最好8 0 - 8 5 %的顆粒低於1 〇微米所組成。欲投予之活性要素量依照待治療之疾病性質和嚴重程度及病人體重而定。不過，以劑量單位存在的活性要素量可以疋0.1至5毫克’由〇·5至3毫克最有利，而最好是2亳克 (以游離鹼來計算）。較佳的單位劑量通常含有〇 · 5，i， 1 · 5，2，2 · 5或3毫克（以游離鹼來計算）經微粒化之產物。這些單位劑量正常時爲以一天投予一次或多次，例如一天一次或兩次，人體内的全部劑量變化爲每天02和1〇毫克間，每天1和6亳克間最有利（以游離鹼來計算）。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨〇'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

534820 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 本發明之醫藥組合物中，以單位劑量形式的活性要素能對動物或人類投藥，與傳統的醫藥載劑混合後，可以治療美國專利第 5 026 716,5 109 005,5 270 320,5 292 745和5 378 709 號中所指的疾病，及特別是治療神經變性。投藥的適當單位形式包括可分散的藥片，凝膠膠囊、粉末和顆粒。奂製備藥片形式之固態組合物時，活性要素係與醫藥賦形劑，例如凝膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠或其類似物混合。該藥片能塗上蔗糖或其它適當的物質，或是其它經處理後能有延長或延緩活性而以至於能持續釋出預定量之活性要素的物質。藉由混合活性成份與稀釋劑後，將生成的混合物灌入軟或硬凝膠膠囊内，以製備出凝膠膠囊型態。活性要素也能視情況與一種或多種載劑或添加物配成微膠囊。在根據本發明之醫藥組合物中，活性要素也是環糊精、其醚或其酯的包含複合物形式。本發明之組合物也能藉由擠壓-球化作用之方法製備，使其能獲得所需大小的球狀體。在此方法中，SR 57746 A微粒最好經霧化或微粒化後，與賦形劑和軟化水混合，生成的塊狀物呈顆粒狀，而經擠壓生成會自由流經所需直徑之小孔的塊狀擠出物，該擠出物經球化生成與子孔直徑相同之球狀體’而且所生成的球狀體經乾燥並最好倒入凝膠膠囊内。在此方法中，SR 57746 A和賦形劑混合以生成現成可使用之醫藥組合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公麓） ^---- (請先閱讀背面之·注意事項再填寫本頁}

534820 A7 ___ _ B7 五、發明説明（8 ) ^ ~ - 以下實例係説明本發明。實例1 在ΕΡ0 101 381<實例1記載的條件下操作，4_(3 •三氟甲基苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶與溶於乙醇中的2_(2 -氯乙基）奈’於二乙胺存在下反應’回流2 4小時。濃縮混合物至乾，以乙醚取出殘餘物，而且過濾醚溶液並以水沖洗，乾燥及蒸發。接著以以下方法分離出1-[2-(莕_2基）乙基]_4-(3_三氟甲基苯基）_1，2,3,6_四氫吡啶鹽酸鹽：於1〇〇乙醇中以鹽酸取出殘餘物，而且回流混合物，並一邊攪拌。當完全溶解時，停止加熱，而且一邊攪拌使溶液冷卻。約分鐘後，停止攪拌，使混合物靜置於室溫下4 8小時。過濾出沉澱物，並以無水乙醇沖洗，並再次於無水乙醇中使濾餅成爲糊狀’利用氣動攪拌，在4〇 °C眞空下過濾、及乾燥。由此生成全部產量爲1 〇 %的SR 57746 A，其顯粒大小分佈於表I。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張又度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 534820 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9)

表I 以微米表示大小百分比率 4.0-6.0 0.8 6.0-8.0 2。6 8.0-10.0 3.8 10.0-14.0 6.3 14.0-20.0 6.4 20.0-30.0 13。9 30.0-40.0 15.8 40.0-50.0 9.6 50.0-60.0 4。9 60.0-70.0 3.4 70.0-80.0 1.8 80.0-90.0 1.9 90.0-100.0 1.8 100.0-150.0 8.1 150.0-200.0 6.2 200.0-300.0 7.5 300.0-400.0 3。6 400.0-500.0 1.6 500.0-600.0 0·1 生成之SR 57746 A微粒形式中，含有59.2%的顆粒大小低於5 0微米。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之-注意事項再填寫本頁)

534820 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（1〇) xm 將獲自依照EP Ο 101 381：|己载之6 3 6克SR 57746 a混合物，和其中77%大小介於15 0和600微米間的結晶形式，與5體知之典水乙醇回流，一邊攪拌，直到產物完全溶解，然後 V止加熱，當溫度達4 〇 C時，停止擾拌，並將混合物靜置於室溫下1 6小時。一邊激烈攪拌使溫度回到t 6 〇c，而且在這些條件下10-20分鐘後，過濾出產物且於眞空下4〇。〇時乾燥24小時。因而生成415克由一群其中6〇3%大小低於 5 0微米之微粒組成之SR 57746 A。實例3 將落有3克SR 57746 A之300毫升乙醇溶液於Biichi小喷霧乾燥機裝置中，依照平行流動噴嘴霧化作用原理霧化，調整幫浦容量、吸力、加熱和流速以使入口管溫度達i 7 2 °C，出口管溫度達107 °C及40毫巴的部份眞空。在這些條件下，產物在DSC中並於最大145 °C時獲得單寬峰。所獲得的顆粒爲球狀，而且該非常均勻粒子之平均大小不超過5微米0 實例4 將溶有3克SR 57746 A之210毫升乙醇溶液和9〇毫升水於實施例3敘述之裝置中，依照平行流動噴嘴霧化作用原理霧化，調整幫浦容量、吸力、加熱和流速以使入口管溫度達 172 °C，出口管溫度達63 Ό及60毫巴的部份眞空。在這些條件下，獲得基本上爲多形態霧化之SR 57746 A，於DSC差示熱分析圖上顯示在147.6 °C時有最大的單寬峰。獲得的 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁j

534820 A7 B7 五、發明説明（11) 顆粒爲球狀’而且其粒子非常均句，平均大小不超過5微米。實例5 將24公斤SR 57746 A以25公斤/小時的速率和6.5巴的工作壓力下，倒入ALPINE 200 AS粉碎機内微粒化作用室中 (直徑200毫米），並在過濾袋内回收微粒化的產物。因此生成顆粒大小分佈爲所有顆粒大小皆低於2 〇微米，且8 5 % 之顆粒大小低於1 0微米的SR 57746 A微粒。實例6 含有根據以上實例5之SR 57746 A微粒做爲活性要素的醫藥組合物：活性要素 2.192毫克玉米澱粉 141.218毫克無水膠態矽石 0.200毫克硬脂酸鎂 0.400毫克經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之•注意事項再填寫本頁) 在0 · 2毫米下篩出活性要素，然後預先與賦形劑混合。以 0.315毫米篩出此混合物，再次混合，接著於〇.315毫米下再次篩選。最終混合後：以1 7 0毫克含有SR 57746 A微粒：相當於2毫克1·[2·(審·2·基）乙基]-4-(3-三氣甲基苯基）_ 1，2，3，6 -四氫ρ比啶驗之組合物的速度，將該組合物倒入3號凝膠膠囊内。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

A8 B8

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 534820 • 一種ht2·(萘_2_基）乙基]_4_(3_三氟甲基苯基卜四氫吡啶鹽酸鹽之微粒形式，其包含至少55% 的顆粒直徑低於5 0微米。〇 2. 根據中請專利範園第！項之微粒形式，其中該低於25微米。工 3. 根據申請專利範園第2項之微粒形式，其中該顆粒直徑低於15微米。 & 4. 根據申請專利範圍第3項之微粒形式，其中8〇_85%的顆粒族群直徑低於1 〇微米。 5·根據申請專利範圍第1至4項其中一項之微粒形式，其中遠顆粒是微球形。 6·根據申請專利範圍第5項之微粒形式，其中該微粒含有基本上爲多形態之1-[2_(莕_2_基）乙基]_4气3_三氟甲基苯基）·1，2,3,6 -四氫吡啶鹽酸鹽。 7·根據申請專利範圍第1至4項其中一項之微粒形式，其中 #亥顆粒是結晶微粒。 8 · 一種醫藥組合物，其中存在著根據申請專利範園第i至7 項其中一項之微粒形式做爲活性要素。 9β根據申請專利範圍第8項之組合物，其係以劑量單位的形式。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之組合物，其中每種劑量單位含有0 · 1至5毫克的活性要素（以游離鹼來計算）。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 0項之組合物，其中每種劑量單位含有0 · 5至3毫克的活性要素（以游離鹼來計算）。 -JS娜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事喂再填寫本頁}

534820 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 2 ·根據申請專利範圍第1 1項之組合物，其中每種劑量單位含有2毫克的活性要素（以游離鹼來計算）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） Λ.: ㈣· ^ }f l * -y J-- 申請曰期 87. 1. 21 案號 86119619 類別 A4 C4 534820 中文說明書修正頁(89年2月）以上各欄由本局填註）經濟部工W骨合作社印製專利説明書發明一、辆[名稱中文四氫吡啶衍生物之微粒形式及含彼等之醫藥組合物英文 MICROPARTICULATE FORM OF A TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVE AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME 姓名 1. 安東尼卡隆 2. 傑恩-皮爾雪蒙 - 3. 奥利佛蒙尼爾一、發明一 *#4# 人國籍皆法國住、居所 1. 法國蒙特巴金市卡迷達通格瑞路2號 2. 法國法蘭茲雷利斯市貝爾維斯特路775號 3. 法國維利維拉克市保山路20號姓名 (名稱）法商沙諾費一辛龙拉保公司國籍法國三、申請人住、居所 (事務所）法國巴黎市第174大道代表人姓名南登*萊特 -1 - 裝訂線本纸張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X 297公釐）