CZ294272B6 - Mikročásticová forma tetrahydropyridinového derivátu a farmaceutický prostředek obsahující tuto mikročásticovou formu - Google Patents
Mikročásticová forma tetrahydropyridinového derivátu a farmaceutický prostředek obsahující tuto mikročásticovou formu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294272B6 CZ294272B6 CZ19992291A CZ229199A CZ294272B6 CZ 294272 B6 CZ294272 B6 CZ 294272B6 CZ 19992291 A CZ19992291 A CZ 19992291A CZ 229199 A CZ229199 A CZ 229199A CZ 294272 B6 CZ294272 B6 CZ 294272B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- microns
- product
- pharmaceutical composition
- micro
- less
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 25
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims description 6
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCl)=CC=C21 FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000009602 toxicology test Methods 0.000 description 2
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Řešení se týká mikročásticové formy hydrochloridu 1-[2-(2-naftyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, která je tvořena souborem částic, ve kterém přinejmenším 55 % částic vykazuje průměr nižší než 50 mikrometrů a dále se týká farmaceutického prostředku, ve kterém je tato mikročásticová forma přítomna.ŕ
Description
Mikročásticová forma tetrahydropyridinového derivátu a farmaceutický prostředek obsahující tuto mikročásticovou formu
Oblast vynálezu
Vynález se týká mikročásticové formy hydrochloridu l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Dosavadní stav vynálezu
-[2A2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid, který j e v dalším označován kódovým číslem SR 57746, a jeho farmaceuticky přijatelné soli byly poprvé popsány v evropském patentu EP 0 101 381 jako anorexigenní činidla a následně jako činidla pro potlačování úzkostlivých stavů (patent Spojených států amerických US 5 026 716), antikonstipační činidla (patent Spojených států amerických US 5 109 005), neurotropní činidla (patent Spojených států amerických US 5 270 320), akceptory volných radikálů (patent Spojených států amerických US 5 292 745) a kardioprotektivní činidla (patent Spojených států amerických US 5 378 709).
Patent EP 0 101 381 popisuje látku SR 57746 ve formě hydrochloridu, který je v dalším označován jako SR 57748 A, přičemž tato sůl byla použita v rámci předklinických a klinických zkoušek na zdravých dobrovolnících (fáze I). Podle tohoto dokumentu byla látka SR 57746 izolována krystalizací z ethanolu, ve výhodném provedení z absolutního ethanolu.
V rámci předklinických testů, zejména při farmakologických zkouškách na zvířatecha při toxikologických zkouškách na zvířatech a při toxikologických zkouškách vykazovala tato látka SR 57746 konstantní aktivitu a chování. Obdobně farmakokinetické studie prováděné na zvířatech poskytly konstantní a reprodukovatelné výsledky.
Naproti tomu při klinických testech prováděných na zdravých dobrovolnících byla při orální aplikaci látky SR 57746 A zjištěna vysoká proměnlivost koncentrací v plazmě a také vysoká proměnlivost farmakodynamických účinků aktivní látky.
Při prvních klinických testech prováděných na pacientech trpících velmi vážnými chorobami, zejména amyotrofní laterální sklerózou, byla dávka SR 57746 A udržována na velmi nízké úrovni, konkrétně 2 mg/den, při které se tento produkt prokázal jako slibný (W. G. Bradley, publikace s názvem „New drugs for amyotrophic lateral sclerosis“, Američan Academy of Neurology meeting, 23 - 30. březen, 1996, strany 240 - 23/240 - 28).
Dále bylo zjištěno, že příprava větších množství látky SR 57746 A s pomocí izolačního postupu popsaného v patentu EP 0 101381 nedokáže uspokojivým způsobem poskytnout produkt s konstantními charakteristikami, které by umožnily překonat nevýhody zmíněné v souvislosti s fází I klinických testů.
Rovněž bylo zjištěno, že s pomocí izolačního postupu popsaného v evropském patentu EP 0 101 381 byl získán produkt SR 57746 A, který je tvořen krystaly, jejichž velikost není konstantní a převyšuje 150 mikrometrů, přičemž přinejmenším 75 % krystalů vykazuje velikost pohybující se v rozmezí od 150 mikrometrů do 600 mikrometrů.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že v případě, kdy je látka SR 57746 A izolována rekrystalizací provedenou za míchání z absolutního ethanolu, je možno získat produkt SR
-1 CZ 294272 B6
57746 A, který je tvořen krystaly, z nichž přinejmenším 55 % vykazuje velikost menší nežli 50 mikrometrů a dále bylo zjištěno, že výsledný produkt vykazuje při klinických zkouškách prováděných na lidech vyšší aktivitu při orálním způsobu aplikace.
Rovněž bylo podle předmětného vynálezu zjištěno, že atomizací roztoku látky SR 57746 A v ethanolu, který může případně obsahovat vodu, je získána aktivní látka v zásadě v amorfní formě, která vykazuje v lidském těle konstantní úroveň absorpce a velmi vysokou aktivitu, což umožňuje provádět aplikaci aktivní látky ve velmi nízkých dávkách.
Dále bylo podle předmětného vynálezu zjištěno, že tato atomizace konstantním areprodukovatelným způsobem vede ke vzniku malých kulovitých částic, jejichž průměr je menší nežli 15 mikrometrů, což umožňuje překonat nevýhody vyplývající z proměnlivosti charakteristik produktu SR 577467 A izolovaného podle postupu popsaného v evropském patentu ΕΡ0 101 381.
Konečně bylo zjištěno, že identický výsledek je dosažen mikronizací produktu SR 57746 A získaného krystalizaci z absolutního ethanolu, v souladu s postupem popsaným v patentu EP 0 101 381, přičemž dochází ke vzniku krystalů, jejichž velikost je nižší nežli 50 mikrometrů.
Jeden aspekt vynálezu se tedy týká mikročásticové formy hydrochloridu l-[2-(2-naftyl)ethyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, který je tvořen částicemi, z nichž přinejmenším 55 % vykazuje průměr menší nežli 50 mikrometrů.
Mikročástice získané v provedení podle vynálezu mohou být představovány kulovitými mikročásticemi, které lze vytvořit atomizací, nebo mikrokiystaly získanými třídicím postupem nebo mikronizací.
Výraz „průměr menší nežli 50 mikrometrů“ se týká jak kulovitých mikročástic, tak také mikrokrystalů, přičemž tyto mikrokiystaly jsou srovnatelné stěmito kulovitými mikročásticemi.
Velikost mikročástic získaných v provedení podle vynálezu ve výhodném provedení odpovídá průměru, který je menší nežli 25 mikrometrů, ve zvlášť výhodném provedení menší nežli 15 mikrometrů. Ve výhodném provedení většina částic (80 % až 85 %) vykazuje průměr menší než 10 mikrometrů.
Produkt SR 57746 A s částicemi o malé velikosti, konkrétně produkt tvořený souborem částic, z nichž přinejmenším 55 % vykazuje velikost menší než 50 mikrometrů, může být připraven rekrystalizací produktu získaného postupem podle evropského patentu EP 0 101 381, kde tento produkt je zahříván za míchání v absolutním ethanolu, zahřívání je ukončeno při dosažení úplného rozpuštění a míchání je ukončeno při dosažení teploty přibližně 40 °C, poté je směs ponechána v klidu po dobu pohybující se v rozmezí od 16 hodin do 60 hodin při pokojové teplotě a poté je intenzivně míchána při teplotě pohybující se v rozmezí od 10 °C do 18 °C a následně je provedeno odfiltrování a vysušení produktu.
Produkt SR 57746 A s částicemi o stejně jemné velikosti může být podle alternativního postupu také získán s pomocí postupu popsaného v evropském patentu EP 0 101 381, který spočívá v reakci 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu s 2-(2-chlorethyl)naftalenem v přítomnosti triethylaminu nebo s pomocí postupu, který spočívá v redukci l-(2-naftylacetyl)4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu prováděné s pomocí hydridu hlinitolithného, přičemž potom se zpracuje zbytkový podíl produktu tvořeného l-[2-(2-naftyl)ethyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinovou bází přímo s pomocí kyseliny chlorovodíkové v absolutním ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež následuje postup popsaný výše.
Mikročástice podle vynálezu mohou být rovněž připraveny atomizací roztoků produktu SR 57746 A, která ve výhodném provedení je uskutečněna v přítomnosti alkanolů obsahujících od
-2CZ 294272 B6 jednoho do tří uhlíkových atomů, alkanonů obsahujících od tří do šesti uhlíkových atomů nebo ethylacetátu, případně v přítomnosti vody, přičemž ve zvlášť výhodném provedení jsou tyto mikročástice připraveny atomizací roztoku látky SR 57746 A v ethanolu obsahujícím od 0 % do 40 % vody, kde tato atomizace je provedena v konvenčním atomizéru, jako například v minirozstřikovacím sušicím zařízení typu Biichi mini spray, u kterého je nastavení kapacity čerpadla, sání, ohřevu a průtokové rychlosti provedeno tak, aby byla dosažena vstupní teplota pohybující se v rozmezí od 150 °C do 190 °C a výstupní teplota pohybující se v rozmezí od 50 °C do 120 °C a parciální vakuum pohybující se v rozmezí od 30 mbar (3000 Pa) do 70 mbar (7000 Pa).
Atomizace těchto roztoků vede ke vzniku malých kulovitých částic, jejichž velikost je menší než 50 mikrometrů a z nichž 80 % až 85 % může vykazovat průměr menší než 10 mikrometrů, kde analýza těchto částic provedená technikou diferenciální rastrovací kalorimetrie (DSC) a provedená s použitím přístroje Perkin Elmer DSC7, který byl kalibrován relativně vůči indiu a cyklohexanu, ukázala jednoduchý široký pík v rozmezí teplot od 130 °C do 160 °C s maximem zjištěným při teplotě 146 °C ± 3 °C.
Mikročástice v provedení podle vynálezu jsou ve výhodném provedení připraveny mikronizací látky SR 57746 A získané postupem popsaným v patentu ΕΡ0 101 381. Tato mikronizace může být provedena v konvenčním zařízení pro získávání mikrokrystalů, jejichž velikost je menší než 50 mikrometrů, jako například v mikronizéru typu ALPÍNE 200 AS, přičemž látka SR 57746 A je přiváděna do mikronizační komory (průměr 200 milimetrů) při rychlosti pohybující se v rozmezí od 15 kg/h do 50 kg/h a při pracovním tlaku pohybujícím se v rozmezí od 1 baru (100 000 Pa) do 6,5 baru (650 000 Pa), kde získaný produkt je oddělen s pomocí filtračního pytle.
Ve výhodném provedení jsou provozní podmínky voleny tak, aby získané mikrokrystaly byly tvořeny souborem částic, jejichž průměrná velikost je menší než 25 mikrometrů nebo ve zvlášť výhodném provedení menší než 15 mikrometrů. Ve výhodném provedení jsou provozní podmínky voleny tak, aby 80 % až 85 % souboru získaných mikrokrystalů vykazovalo velikost menší než 10 mikrometrů.
Pokud mikrokrystaly získané tímto postupem vykazují tendenci vytvářet agregáty, mohou tyto agregáty být před přípravou farmaceutických kompozic podrobeny třídění. Jakákoli tvorba agregátů mikrokrystalů ovšem nemění absorpční charakteristiky aktivní látky, jak je demonstrováno v buněčném testu CACO-2, který bude popsán v dalším textu.
Aby nedocházelo k této tvorbě agregátů, může být produkt SR 57746 A případně mikronizován v přítomnosti mannitu, jako například D-mannitu, který je použit ve výhodném provedení.
Jak bylo uvedeno výše, mikročástice v provedení podle vynálezu vykazují vlastnosti, které je činí mimořádně výhodně použitelnými pro přípravu farmaceutických kompozic, ve kterých jsou tyto mikročástice přítomné.
Dále bylo demonstrováno, že mikrokrystalická forma nejenom umožňuje omezit dávkované množství přítomné ve farmaceutických kompozicích, ale zejména také umožňuje dosažení stejnoměrnosti při orálním způsobu aplikace a tak dosáhnout u každého pacienta konstantního terapeutického účinku. Tato absorpce je navíc nezávislá na stravovacích podmínkách.
Studie týkající se určení in vitro absorpce mikročástic v provedení podle vynálezu byla uskutečněna s pomocí modelu CACO na bázi 2 monovrstev. Tento test, který je široce používán jako prediktivní intestinální epiteliální model pro popis absorpce farmaceutických přípravků (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8:305 - 330), umožnil prokázat významné rozdíly z hlediska rozpouštění a permeability mezi mikronizovaným produktem SR 57746 A a nemikronizovaným neatomizovaným produktem SR 57746 A.
-3CZ 294272 B6
Získané výsledky ukázaly, že v použitém médiu (Hanksův roztok doplněný 10 % fetálního telecího séra a kyseliny taurocholové) jsou rychlosti rozpouštění a permeability výrazně odlišné pro mikronizovaný nebo atomizovaný produkt SR 57746 A a pro nemikronizovaný nebo neatomizovaný produkt SR 57746 A. Dále bylo demonstrováno, že rozpouštění a permeabilita jsou po mikronizaci nebo atomizaci normalizovány, to znamená udržovány na jednotné úrovni.
Výsledky získané při testech in vitro byly potvrzeny pří testech in vivo tím, že bylo provedeno srovnání pozorování získaných v rámci dvou klinických testů na zdravých dobrovolnících, kde při prvním testu byl sledován vliv potravy na orální absorpci produktu SR 57746 A získaného podle evropského patentu EP0 101381, zatímco při druhém testu byl sledován vliv potravy na orální absorpci produktu SR 57746 A získaného podle příkladu 5, který je uveden v dalším. V obou testech byla jako kritérium pro vyhodnocení absorpce zvolena plocha pod křivkou koncentrace produktu SR 57746 A v plazmě, která byla vynesena jako funkce času.
Analýza získaných výsledků ukázala, že:
- je-li produkt aplikován spolu s potravou a má-li být dosažena stejná úroveň absorpce, potřebná dávka látky SR 57746 A připravené podle patentu EP 0 101 381 je třikrát až čtyřikrát větší než potřebná dávka produktu podle dále uvedeného příkladu 5;
- je-li produkt aplikován do prázdného žaludku a má-li být dosažena stejná úroveň absorpce, potřebná dávka látky SR 57746 A připravené podle evropského patentu EP 0101381 je přibližně devětkrát větší než potřebná dávka produktu podle dále uvedeného příkladu 5.
Při těchto testech bylo překvapivě zjištěno, že v případě aplikace produktu SR 57746 A připraveného podle evropského patentu EP 0 101 381 je úroveň absorpce dvakrát až třikrát vyšší pokud je tento produkt aplikován spolu s potravou, zatímco v případě aplikace produktu podle příkladu 5 je úroveň absorpce stejná bez ohledu na to, zdali je tento produkt aplikován spolu s potravou nebo do prázdného žaludku.
Tyto výsledky demonstrovaly význam vynálezu, který tedy umožňuje vytvořit produkt vykazující výhodnější absorpční charakteristiky, které nejsou ovlivněny přijímáním potravy.
Další aspekt vynálezu se tedy týká farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní látku mikročásticovou formu hydrochloridu l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu skládající se z mikročástic, z nichž přinejmenším 55 % vykazuje velikost menší než 50 mikrometrů, ve výhodném provedení menší než 25 mikrometrů, přičemž 80 % až 85 % částic vykazuje velikost menší než 10 mikrometrů.
Množství aktivní látky, které má být aplikováno, závisí na charakteru a závažnosti nemocí, které mají být léčeny a na tělesné hmotnosti pacientů. Bez ohledu na tuto skutečnosti se může množství aktivní látky přítomné v jednotkové dávce pohybovat v rozmezí od 0,1 miligramu do 5 miligramů, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,5 miligramu do 3 miligramů, ve zvlášť výhodném provedení do 2 miligramy (počítáno jako volná báze). Ve výhodném provedení tyto jednotkové dávky všeobecně obsahují 0,5 miligramu, 1 miligram, 1,5 miligramu, 2 miligramy, 2,5 miligramu nebo 3 miligramy (počítáno jako volná báze) mikronizovaného produktu.
Tyto jednotkové dávky budou zpravidla aplikovány jednou nebo vícekrát za den, například jednou nebo dvakrát za den, přičemž celková dávka v lidském těle se může pohybovat v rozmezí od 0,2 mg/den do 10 mg/den, ve výhodném provedení v rozmezí od 1 mg/den do 6 mg/den (počítáno jako volná báze).
Ve farmaceutických kompozicích v provedení podle vynálezu může být aktivní látka podávána zvířatům a lidem v jednotkových dávkovačích formách, smísena s konvenčními farmaceutickými nosičovými materiály a tyto kompozice je možno použít pro léčení onemocnění indikovaných v patentech Spojených států amerických US 5 026 716, 5 109 005, 5 270 320, 5 292 745 a
-4CZ 294272 B6
378 709, přičemž ve výhodném provedení je tato aktivní látka použita pro léčbu neurodegenerativních poruch. Vhodnými jednotkovými formami aplikace jsou tablety, které mohou být dělitelné, želatinové kapsle, práškovité formy aplikace a granule.
Při přípravě tuhé kompozice ve formě tablet je aktivní látka smíchána s farmaceutickým vehikulem, jako například s želatinou, škrobem, laktózou, stearátem hořečnatým, talkem, arabskou gumou nebo podobnými látkami. Tyto tablety mohou být potaženy sacharózou nebo jinými vhodnými látkami, nebo mohou být upraveny jiným způsobem, aby tak získaly prodlouženou nebo časově posunutou aktivitu a aby tak docházelo ke kontinuálnímu uvolňování předem určeného množství aktivní látky.
Přípravek ve formě želatinových kapslí se získá smícháním aktivní látky s ředidlem a nalitím výsledné směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Tato aktivní látka může rovněž být začleněna do formy mikrokapslí, které případně mohou obsahovat jednu nebo více nosičových látek nebo přísad.
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu může být aktivní látka rovněž přítomna ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech, jejich etherech nebo jejich esterech.
Kompozice v provedení podle vynálezu může být rovněž připravena metodou extruzní sférodizace, která umožňuje získat kulovité částice požadované velikosti. Při provedení tohoto postupuje mikročásticový produkt SR 57746 A, ve výhodném provedení atomizovaný nebo mikronizovaný, smíchán s excipienty a s demineralizovanou vodou, výsledná hmota je granulována a extrudována, čímž se získá extrudovaná hmota, která volně prochází přes otvory požadovaného průměru, tento extrudát je podroben sféroidizaci, aby tak vznikly kulovité částice stejného průměru jaký vykazovaly protlačovací otvory a výsledné kulovité částice jsou vysušeny a ve výhodném provedení naplněny do želatinových kapslí. Tímto způsobem dochází ke smíchání produktu SR 57746 A a excipientů, aby tak vznikla farmaceutická kompozice připravená k okamžitému použití.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším popsán s pomocí konkrétních příkladů, které jsou však pouze ilustrativní a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
Při zachování podmínek popsaných v příkladu 1 evropského patentu EP 0 101 381 byl 4—(3—trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin podroben reakci s 2-(2-chlorethyl)naftalenem v ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti triethylaminu po dobu 24 hodin. Tato směs byla zkoncentrována do sucha a zbytkový produkt byl odebrán s pomocí ethyletheru a tento etherový roztok, který byl zfiltrován a opláchnut vodou, byl vysušen a podroben odpařování.
Takto připravený hydrochlorid l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu byl v další fázi izolován následujícím způsobem: zbytkový produkt byl odebrán s pomocí kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml ethanolu a tato směs byla za míchání zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po dosažení kompletního rozpuštění byl zastaven ohřev a roztok byl za míchání ponechán k ochlazení. Přibližně po deseti minutách bylo míchání zastaveno a směs byla ponechána v klidu po dobu 48 hodin při pokojové teplotě. Vytvořená sraženina byla odfiltrována a opláchnuta absolutním ethanolem a filtrační koláč byl s pomocí absolutního ethanolu za pneumatického míchání opět převeden do pastovité formy, poté byl znovu odfiltrován a vysušen za vakua při teplotě 40 °C.
-5CZ 294272 B6
Tímto způsobem byl s celkovým výtěžkem 10 % získán produkt SR 57746 A, jehož distribuce velikosti částic je uvedena v tabulce I.
Tabulka I
| Velikost v mikrometrech | Procent |
| 4,0 - 6,0 | 0,8 |
| 6,0 - 8,0 | 2,6 |
| 8,0- 10,0 | 3,8 |
| 10,0- 14,0 | 6,3 |
| 14,0- 20,0 | 6,4 |
| 20,0- 30,0 | 13,9 |
| 30,0- 40,0 | 15,8 |
| 40,0- 50,0 | 9,6 |
| 50,0- 60,0 | 4,9 |
| 60,0- 70,0 | 3,4 |
| 70,0- 80,0 | 1,8 |
| 80,0- 90,0 | 1,9 |
| 90,0-100,0 | 1,8 |
| 100,0- 150,0 | 8,1 |
| 150,0-200,0 | 6,2 |
| 200,0 - 300,0 | 7,5 |
| 300,0 - 400,0 | 3,6 |
| 400,0 - 500,0 | 1,6 |
| 500,0 - 600,0 | 0,1 |
Výsledná mikročásticová forma produktu SR 57746 A obsahovala 59,2 % částic, jejichž velikost byla menší než 50 mikrometrů.
Příklad 2
Směs obsahující 636 gramů produktu SR 57746 A, který byl získán podle postupu popsaného v evropském patentu EP 0 101 381 a který vytvářel krystaly, mezi kterými 77 % vykazovalo velikost pohybující se v rozmezí od 150 mikrometrů do 600 mikrometrů, a 5 objemů absolutního ethanolu byla za míchání zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebyl tento produkt zcela rozpuštěn, poté bylo ukončeno ohřívání a při dosažení teploty 40 °C bylo zastaveno míchání a vytvořená směs byla ponechána v klidu po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Poté byla tato směs za intenzivního míchání přivedena na teplotu 16 °C a po 10 až 20 minutách za těchto podmínek byl produkt odfiltrován a vysoušen po dobu 24 hodin za vakua při teplotě 40 °C. Tímto způsobem bylo získáno 415 gramů produktu SR 57746 A, který byl tvořen souborem mikročástic, z nichž 60,3 % vykazovalo velikost menší než 50 mkrometrů.
Příklad 3
Roztok obsahující 3 gramy produktu SR 57746 A ve 300 mililitrech ethanolu byl atomizován v minirozstřikovacím sušicím zařízení typu Buchi pracujícím na principu atomizace v paralelní trysce, přičemž nastavení kapacity čerpadla, sání, ohřevu a průtokové rychlosti bylo provedeno tak, aby byla dosažena vstupní teplota 172 °C, výstupní teplota 107 °C a parciální vakuum 40 mbar (4000 Pa). Za těchto podmínek byl získán produkt vykazující jednoduchý široký pík v DSC, jehož maximu bylo zjištěno při teplotě 145 °C. Takto získané částice vykazovaly kulovitý charakter a průměrná velikost velmi homogenního souboru částic nepřevyšovala 5 mikrometrů.
-6CZ 294272 B6
Příklad 4
Roztok obsahující 3 gramy produktu SR 57746 A ve 210 mililitrech ethanolu a 90 mililitrech vody byl atomizován v zařízení, které bylo popsáno výše v příkladu 3 a které pracovalo na principu atomizace v paralelní trysce, přičemž nastavení kapacity čerpadla, sání, ohřevu a průtokové rychlosti bylo provedeno tak, aby byla dosažena vstupní teplota 172 °C, výstupní teplota 63 °C a parciální vakuum 60 mbar (6000 Pa). Za těchto podmínek byl získán v zásadě amorfní, atomizovaný produkt SR 57746 A vykazující jednoduchý široký pík v DSC termogramu, jehož maximum bylo zjištěno při teplotě 147,6 °C. Takto získané částice vykazovaly kulovitý charakter a průměrná velikost velmi homogenního souboru částic nepřevyšovala 5 mikrometrů.
Příklad 5
Podle tohoto příkladu bylo 24 kilogramů produktu SR 57746 A přivedeno do mikronizační komory (průměr 200 mm) mikronizéru typu ALPÍNE 200 AS při rychlosti 25 kg/h a při pracovním tlaku 6,5 bar (650 000 Pa) a takto mikronizovaný produkt byl oddělen s pomocí filtračního pytle. Tímto způsobem byl získán mikronizovaný produkt SR 57746 A s distribucí velikosti částic, při které všechny částice vykazovaly velikost menší než 20 mikrometrů a 85 % částic vykazovalo velikost menší než 10 mikrometrů.
Příklad 6
Farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní látku mikronizovaný produkt SR 57746 A získaný podle výše popsaného příkladu 5 :
aktivní látka kukuřičný škrob bezvodý koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý
2,192mg
141,218 mg
0,200 mg
0,400 mg
Tato aktivní látka byla vytříděna na velikost 0,2 mm a poté předmíchána s nosičem. Takto vytvořená směs byla vytříděna na velikosti 0,315 mm, znovu smíchána a poté opět vytříděna na velikosti 0,315 mm. Následně po konečném míchání byla tato kompozice přivedena do želatinových kapslí č. 3 v množství 170 mg kompozice obsahující množství mikronizovaného produktu SR 57746 A, které odpovídalo 2 mg l-[2-(2-naftyl)ethyl]^l-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinové báze.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Mikročásticová forma hydrochloridu l-[2-(2-naftyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu, vyznačující se tím, že je tvořena souborem částic, ve kterém přinejmenším 55 % částic vykazuje průměr nižší než 50 mikrometrů.
- 2. Mikročásticová forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že průměr částic je menší než 25 mikrometrů.
- 3. Mikročásticová forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že průměr částic je menší než 15 mikrometrů.
- 4. Mikročásticová forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že 80% až 85% souboru částic vykazuje průměr menší než 10 mikrometrů.
- 5. Mikročásticová forma podle jednoho z nároků laž 4, vyznačující se tím, že tyto částice jsou představovány mikrokulovitými částicemi.
- 6. Mikročásticová forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že tyto mikročástice jsou tvořeny hydrochloridem l-[2-(2-naftyl)ethyl]—4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, který se vyskytuje v zásadě v amorfní formě.
- 7. Mikročásticová forma podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že tyto
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku mikročásticovou formu podle jednoho z nároků 1 až 7.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že každá jednotková dávka obsahuje aktivní látku v množství, které se pohybuje v rozmezí od 0,1 miligramu do 5 miligramů, počítáno jako volná báze.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vy z n a č uj í c í se t í m , že každá jednotková dávka obsahuje aktivní látku v množství, které se pohybuje v rozmezí od 0,5 miligramu do 3 miligramů, počítáno jako volná báze.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že každá jednotková dávka obsahuje aktivní látku v množství 2 miligramy, počítáno jako volná báze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615905A FR2757510B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ229199A3 CZ229199A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ294272B6 true CZ294272B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=9499044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992291A CZ294272B6 (cs) | 1996-12-23 | 1997-12-23 | Mikročásticová forma tetrahydropyridinového derivátu a farmaceutický prostředek obsahující tuto mikročásticovou formu |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020028247A1 (cs) |
| EP (1) | EP0950051B1 (cs) |
| JP (2) | JP4422214B2 (cs) |
| KR (1) | KR100455797B1 (cs) |
| CN (1) | CN1088698C (cs) |
| AR (1) | AR009673A1 (cs) |
| AT (1) | ATE250032T1 (cs) |
| AU (1) | AU730302B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714177A (cs) |
| CA (1) | CA2275593C (cs) |
| CO (1) | CO4920213A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294272B6 (cs) |
| DE (1) | DE69724999T2 (cs) |
| DK (1) | DK0950051T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2386A1 (cs) |
| EE (1) | EE04112B1 (cs) |
| EG (1) | EG24749A (cs) |
| ES (1) | ES2207758T3 (cs) |
| FR (1) | FR2757510B1 (cs) |
| HK (1) | HK1024000A1 (cs) |
| HU (1) | HU224348B1 (cs) |
| IL (1) | IL129937A (cs) |
| IN (1) | IN186977B (cs) |
| IS (1) | IS2064B (cs) |
| MY (1) | MY126298A (cs) |
| NO (1) | NO311569B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336129A (cs) |
| PL (1) | PL190098B1 (cs) |
| PT (1) | PT950051E (cs) |
| RU (1) | RU2193031C2 (cs) |
| SI (1) | SI0950051T1 (cs) |
| SK (1) | SK283917B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901362T2 (cs) |
| TW (1) | TW534820B (cs) |
| UA (1) | UA66776C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998028272A1 (cs) |
| YU (1) | YU49427B (cs) |
| ZA (1) | ZA9711579B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4570357B2 (ja) * | 2001-07-06 | 2010-10-27 | ライフサイクル ファーマ エー／エス | 制御された凝集 |
| BE1015641A4 (fr) * | 2003-05-26 | 2005-07-05 | Mariani Jean Paul | Micronisation 70. |
| RU2472490C1 (ru) * | 2011-08-05 | 2013-01-20 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Средство для лечения кожных гнойных инфекций, составы и способы получения |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US562883A (en) * | 1896-06-30 | Thill-coupling | ||
| FR2531707A1 (fr) * | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| FR2639226B1 (fr) * | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| CA2126685C (en) * | 1992-10-26 | 2002-07-23 | Bruno Gander | Process for the production of microcapsules |
| US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US6489334B2 (en) * | 1996-12-23 | 2002-12-03 | Sanofi-Synthelabo | Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms |
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| US20020147216A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-10-10 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615905A patent/FR2757510B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-19 AR ARP970106030A patent/AR009673A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 MY MYPI97006232A patent/MY126298A/en unknown
- 1997-12-22 DZ DZ970236A patent/DZ2386A1/xx active
- 1997-12-23 EP EP97952987A patent/EP0950051B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 JP JP52848298A patent/JP4422214B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 SI SI9730592T patent/SI0950051T1/xx unknown
- 1997-12-23 DE DE69724999T patent/DE69724999T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 UA UA99063520A patent/UA66776C2/uk unknown
- 1997-12-23 CA CA002275593A patent/CA2275593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 TR TR1999/01362T patent/TR199901362T2/xx unknown
- 1997-12-23 PL PL97334276A patent/PL190098B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 BR BR9714177-1A patent/BR9714177A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-23 ZA ZA9711579A patent/ZA9711579B/xx unknown
- 1997-12-23 EG EG138497A patent/EG24749A/xx active
- 1997-12-23 CZ CZ19992291A patent/CZ294272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 IN IN3767DE1997 patent/IN186977B/en unknown
- 1997-12-23 IL IL12993797A patent/IL129937A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 AU AU56685/98A patent/AU730302B2/en not_active Ceased
- 1997-12-23 DK DK97952987T patent/DK0950051T3/da active
- 1997-12-23 KR KR10-1999-7005372A patent/KR100455797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 CO CO97074790A patent/CO4920213A1/es unknown
- 1997-12-23 HU HU0001181A patent/HU224348B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 NZ NZ336129A patent/NZ336129A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 WO PCT/FR1997/002394 patent/WO1998028272A1/fr active IP Right Grant
- 1997-12-23 SK SK829-99A patent/SK283917B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 ES ES97952987T patent/ES2207758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 YU YU28899A patent/YU49427B/sh unknown
- 1997-12-23 CN CN97180862A patent/CN1088698C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 US US09/331,514 patent/US20020028247A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-23 PT PT97952987T patent/PT950051E/pt unknown
- 1997-12-23 AT AT97952987T patent/ATE250032T1/de active
- 1997-12-23 EE EEP199900263A patent/EE04112B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 RU RU99116321/04A patent/RU2193031C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-21 TW TW086119619A patent/TW534820B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-10 IS IS5077A patent/IS2064B/xx unknown
- 1999-06-22 NO NO19993077A patent/NO311569B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-30 HK HK00103194A patent/HK1024000A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,384 patent/US20020192292A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-13 US US12/138,582 patent/US20080255365A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-10 JP JP2009139083A patent/JP2009280581A/ja active Pending
- 2009-10-05 US US12/573,455 patent/US20100021541A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2582767C (en) | Solid formulation with improved solubility and stability and method for producing said formulation | |
| BG1639U1 (bg) | Състав на солифенацин или негова сол за използване в твърда формула | |
| SK279813B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a | |
| CN101616910A (zh) | 作为白细胞介素-1受体相关激酶调节剂的吲唑衍生物 | |
| HU218278B (en) | 4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ577179A (en) | Powder formulation for valganciclovir | |
| HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
| WO2021088672A1 (zh) | 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 | |
| WO1999017771A1 (en) | Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2h-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine | |
| US20100021541A1 (en) | Microparticulate form of a Tetrahydropyridine derivative | |
| MXPA99005621A (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
| CZ296689B6 (cs) | Zpusob krystalizace 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridu, smes formy I a formy III 1-[2-(naft-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinchloridu a farmaceutický prostredek obsahu | |
| HRP970701A2 (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
| US6489334B2 (en) | Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms | |
| CS276842B6 (en) | Pharmaceutical | |
| SK94593A3 (en) | Farmaceutical agent | |
| SA98180973B1 (ar) | شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine | |
| EP0623616A1 (en) | Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof | |
| CZ20001102A3 (cs) | Tabletová formulace pro trvalé uvolňování látky k léčbě Parkinsouovy nemoci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111223 |