RU2193031C2 - Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, фармацевтическая композиция на ее основе - Google Patents
Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, фармацевтическая композиция на ее основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2193031C2 RU2193031C2 RU99116321/04A RU99116321A RU2193031C2 RU 2193031 C2 RU2193031 C2 RU 2193031C2 RU 99116321/04 A RU99116321/04 A RU 99116321/04A RU 99116321 A RU99116321 A RU 99116321A RU 2193031 C2 RU2193031 C2 RU 2193031C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microparticles
- microns
- ethyl
- naphthyl
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical group Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCl)=CC=C21 FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHLMOSXCXGLMMN-CLTUNHJMSA-M [(1s,5r)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;bromide Chemical compound [Br-].C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C(C)C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-CLTUNHJMSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Описывается форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, состоящая из частиц, по крайней мере 55% которых имеют диаметр меньше 50 мкм, и имеющая широкий пик в дифференциальной сканирующей калориметрии от 145 до 147,6oС. Описывается также фармацевтическая композиция, пригодная для лечения нейродегенерации, содержащая эту форму в качестве активного ингредиента. Технический результат: микрочастицы делают возможным снижение дозированного количества, присутствующего в фармацевтической композиции, и делают возможной однородную абсорбцию при пероральном приеме. 2 с. и 10 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к форме гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина в виде микрочастиц.
1-[2-(2-Нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2, 3,6-тетрагидропиридин, далее обозначенный под кодовым номером SR 57746, и его фармацевтически приемлемые соли впервые были описаны в ЕР 0101381 как анорексигенные агенты и впоследствии как антианксиодепрессанты (US 5026716), антиконстипационные агенты (US 5109005), нейротропные агенты (US 5270320), поглотители свободных радикалов (US 5292745) и кардиопротекторы (US 5378709).
В ЕР 0101381 описан SR 57746 в виде гидрохлорида, далее обозначенного как SR 57746 А, и эту соль использовали в преклинических и клинических испытаниях на здоровых добровольцах (Фаза I). Согласно указанному документу SR 57746 А выделен кристаллизацией из этанола, особенно из абсолютного этанола.
В преклинических испытаниях, особенно в фармакологических и токсикологических тестах на животных, SR 57746 продемонстрировал неизменные активность и поведение. Таким же образом фармакокинетические исследования на животных дали постоянные и воспроизводимые результаты.
В противоположность этому в клинических исследованиях, проводимых на здоровых добровольцах, обнаружено, что SR 57746 А, вводимый перорально, демонстрировал высокую изменчивость концентрации в плазме и фармакодинамического действия активного ингредиента.
В первых клинических испытаниях, проводимых на пациентах, страдающих очень серьезными заболеваниями, особенно боковым амиотрофическим склерозом, дозу SR 57746 А сохраняли на очень низком уровне, а именно 2 мг/день, при соблюдении которой данный продукт оказался перспективным (W.G.Bradley, доклад, озаглавленный "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", материалы собрания Американской академии неврологии, 23-30 марта, 1996, страницы 240-23/240-28).
Более того, было обнаружено, что при получении больших количеств SR 57746 А по методике выделения, описанной в ЕР 0101381, невозможно достичь хорошего выхода продукта с постоянными характеристиками, которые делают возможным преодоление недостатков, отмеченных в фазе I клинических исследований.
Более конкретно, обнаружено, что по методике выделения, описанной в ЕР 0101381, получают SR 57746 А, состоящий из кристаллов, размер которых не постоянен и определенно больше 150 мкм; более конкретно, по крайней мере, около 75% кристаллов имеют размер 150-600 мкм.
В настоящее время обнаружено, что при выделении SR 57746 А перекристаллизацией из абсолютного этанола при перемешивании полученный SR 57746 А состоит из кристаллов, по крайней мере, 55% которых имеют размер менее 50 мкм, и что полученный продукт демонстрирует высокую активность при пероральном введении при клинических испытаниях на человеке.
Также было обнаружено, что атомизацией раствора SR 57746 А в этаноле, необязательно содержащем воду, получают активный ингредиент в, по существу, аморфной форме, которая имеет постоянный уровень абсорбции у человека и очень высокую активность, что позволяет вводить активный ингредиент в очень малых дозах.
Также было обнаружено, что указанная атомизация дает маленькие сферические частицы с диаметром менее 15 мкм постоянным и воспроизводимым образом, что делает возможным преодолеть недостатки, вызываемые изменчивостью характеристик SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381.
В конце концов, было обнаружено, что идентичный результат получают при микронизации SR 57746 А, полученного кристаллизацией из абсолютного этанола, как описано в ЕР 0101381, с получением кристаллов, имеющих размер меньше 50 мкм.
Таким образом, согласно одному из аспектов данное изобретение относится к форме гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, состоящей из микрочастиц, по крайней мере, 55% которых имеют диаметр менее 50 мкм.
Микрочастицы по данному изобретению могут быть микросферами, получаемыми атомизацией или микрокристаллами, полученными просеиванием или микронизацией.
Выражение "диаметр меньше 50 мкм" относится как к микросферам, так и к микрокристаллам, причем последние сопоставимы с микросферами.
Размер микрочастиц по данному изобретению преимущественно соответствует диаметру менее 25 мкм, предпочтительно менее 15 мкм. Особенно предпочтительны микрочастицы, большинство которых (80-85%) имеют диаметр менее 10 мкм.
SR 57746 А, имеющий мелкий размер частиц, а именно продукт, образованный совокупностью кристаллов, из которых, по крайней мере, 55% имеют размер менее 50 мкм, может быть получен перекристаллизацией продукта, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381, которую проводят нагреванием указанного продукта в абсолютном этаноле, при перемешивании, далее нагревание прекращают после полного растворения продукта и перемешивание прекращают, когда температура достигнет около 40oС, смеси дают отстояться в течение от 16 до 60 часов при комнатной температуре и затем энергично перемешивают при температуре 10-18oС и продукт отфильтровывают и сушат.
Альтернативно SR 57746 А с такими же мелкими частицами может быть получен по следующей методике, описанной в ЕР 0101381, взаимодействием 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина с 2-(2-хлорэтил) нафталином в присутствии триэтиламина или восстановлением 1-(2-нафтилацетил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина с литий алюмогидридом и далее помещением остатка, содержащего основание 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина непосредственно с соляной кислотой в абсолютный этанол при кипячении с обратным холодильником и затем использованием методики, описанной выше.
Микрочастицы по данному изобретению могут быть также получены атомизацией растворов SR 57746 А, преимущественно в (C1-С3) алканолах, (С3-С6) алканонах или этилацетате, необязательно в присутствии воды, и предпочтительно атомизацией раствора SR 57746 А в этаноле, содержащем от 0 до 40% воды, в подходящем атомизаторе, например в сушке с мини-распылителем 
, причем производительность насоса, степень всасывания, скорости нагревания и потока устанавливают такими, чтобы температура на входе составляла от 150 до 190oС, а температура на выходе - от 50 до 120oС, и парциальный вакуум составлял от 30 до 70 мбар.
Атомизация этих растворов дает маленькие сферические частицы с размером ниже 50 мкм, 80-85% которых, в частности, могут иметь диаметр ниже 10 мкм и которые по результатам дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), проводимой с использованием аппарата Perkin Elmer DSC7, калиброванного по отношению к индию и циклогексану, демонстрируют единственный широкий пик при значениях от 130 до 160oС с максимальным значением при (146±3)oС.
Микрочастицы по данному изобретению преимущественно получают микронизацией SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381. Эта микронизация может быть проведена на обычном аппарате для получения микрокристаллов с размером менее 50 мкм, например на микронной коллоидной мельнице ALPINE 200 AS, помещением SR 57746 А в камеру микронизации (диаметр 200 мм) со скоростью 15 - 50 кг/час и при рабочем давлении 1 - 6,5 бар, и улавливанием продукта в мешочный фильтр.
Особенно предпочтительными условиями проведения процесса являются такие, при которых получаемые микрокристаллы имеют частицы со средним размером менее 25 мкм или предпочтительно менее 15 мкм. Предпочтительно условия проведения процесса таковы, что 80-85% полученных микрокристаллов имеют размер менее 10 мкм.
Если микрокристаллы, полученные по данной методике, имеют тенденцию к агрегации, агрегаты могут быть просеяны перед получением фармацевтической композиции. Однако любое агрегирование микрокристаллов не меняет степень абсорбции активного ингредиента, что продемонстрировано в клеточном тесте САСО-2, проиллюстрированном ниже.
Для того чтобы избежать подобной агрегации, SR 57746 А необязательно может быть микронизирован в присутствии маннита, например предпочтительно D-маннита.
Как отмечено выше, микрочастицы по данному изобретению обладают свойствами, которые делают их особенно предпочтительными для приготовления фармацевтических композиций, в которых они присутствуют.
Более конкретно, было продемонстрировано, что микрокристаллическая форма не только делает возможным снижение дозированного количества, присутствующего в фармацевтической композиции, но также, в частности, делает возможной однородную абсорбцию при пероральном приеме и, таким образом, имеет постоянный терапевтический отклик у каждого пациента. Более того, указанная абсорбция не зависит от режима принятия пищи.
Исследования, относящиеся к определению in vitro абсорбции микрочастиц по данному изобретению, проводили с использованием однослойной модели САСО-2. Этот тест, который широко используется в качестве прогнозной кишечной эпителиальной модели абсорбции лекарственного средства (Р. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8: 305-330), дает возможность продемонстрировать значительные различия в сроках растворения и проницаемости между микронизированным SR 57746 А и немикронизированным, неатомизированным SR 57746 А.
Полученные результаты показали, что в используемой среде (раствор Ханка с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки и таурохолевой кислоты) скорости растворения и проницаемости значительно различаются для микронизированного или атомизированного SR 57746 А и для немикронизированного, неатомизированного SR 57746 А. Более конкретно, было продемонстрировано, что растворение и проницаемость нормализуются - то есть становятся однородными - после микронизации или атомизации.
Результаты, полученные in vitro, подтверждались результатами, полученными in vivo при сопоставлении наблюдений, сделанных в двух клинических испытаниях на здоровых добровольцах, в первом испытании, в котором оценивалось влияние пищи на пероральную абсорбцию SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381, и во втором испытании, в котором оценивалось влияние пищи на пероральную абсорбцию SR 57746 А, полученного по методике примера 5, представленного ниже. В обоих испытаниях критерием оценки абсорбции служила площадь под кривой концентрации SR 57746 А в плазме относительно времени.
Анализ результатов показал, что:
- если продукт принимается вместе с пищей, требуемая доза SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381 в три-четыре раза больше, чем доза продукта, полученного по методике примера 5, представленного ниже, для достижения одинаковой абсорбции;
- если продукт принимается на пустой желудок, требуемая доза SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381 почти в девять раз больше, чем доза продукта, полученного по методике примера 5, представленного ниже, для достижения одинаковой абсорбции.
- если продукт принимается вместе с пищей, требуемая доза SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381 в три-четыре раза больше, чем доза продукта, полученного по методике примера 5, представленного ниже, для достижения одинаковой абсорбции;
- если продукт принимается на пустой желудок, требуемая доза SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381 почти в девять раз больше, чем доза продукта, полученного по методике примера 5, представленного ниже, для достижения одинаковой абсорбции.
В данных испытаниях неожиданно было обнаружено, что в случае введения SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381, абсорбция повышается в два или три раза при приеме продукта с пищей, в то время как при введении продукта, полученного по методике примера 5, абсорбция одинакова независимо от того, принимается ли продукт на пустой желудок или вместе с пищей.
Эти результаты демонстрируют ценность данного изобретения, которое делает возможным получение продукта, имеющего лучшую абсорбцию, на которую не влияет режим принятия пищи.
Таким образом, согласно другому аспекту данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента форму гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина в виде микрочастиц, причем, по крайней мере, 55% составляющих микрочастиц имеют размер менее 50 мкм, преимущественно менее 25 мкм и предпочтительно 80-85% частиц менее 10 мкм.
Количество вводимого активного ингредиента зависит от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению и веса пациента. Тем не менее, количество активного ингредиента, присутствующего в единичной дозированной форме, может изменяться от 0,1 до 5 мг, преимущественно от 0,5 до 3 мг и предпочтительно 2 мг (рассчитано для свободного основания). Предпочтительные единичные дозы обычно содержат 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5 или 3 мг (рассчитано для свободного основания) микронизированного продукта.
Эти единичные дозы обычно вводят один или более раз в день, например, один или два раза в день, причем общая доза для человека варьируется от 0,2 до 10 мг в день, преимущественно от 1 до 6 мг в день (рассчитано для свободного основания).
В фармацевтических композициях данного изобретения активный ингредиент вводят животным и человеку в единичных дозированных формах, в смеси с обычными фармацевтическими носителями, для лечения заболеваний, упомянутых в патентах US 5026716, US 5109005, US 5270320, US 5292745 и US 5378709, и особенно для лечения нейродегенерации. Подходящие единичные дозированные формы для введения включают таблетки, которые могут быть разделяемыми, желатиновые капсулы, порошки и гранулы.
При получении твердой композиции в форме таблеток активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь и так далее. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими веществами, кроме того, они могут быть обработаны таким образом, чтобы иметь пролонгированное или замедленное действие и, таким образом, непрерывно высвобождать определенное количество активного ингредиента.
Препаративная форма в виде желатиновых капсул может быть получена смешиванием активного ингредиента и разбавителем и вливанием полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
Активный ингредиент может также быть введен в микрокапсулы, необязательно с одним или более носителями и добавками.
В фармацевтических композициях данного изобретения активный ингредиент также может быть в виде комплекса включения в циклодекстрины, их простые и сложные эфиры.
Композиции данного изобретения могут также быть получены способом экструзии-образования сфероидов, который позволяет получать сфероиды желаемого размера. В данном способе SR 57746 А в виде микрочастиц, предпочтительно атомизированный или микронизированный, смешивают с наполнителями и деминерализованной водой, полученную массу гранулируют и экструдируют с получением экструзионной массы, которая свободно протекает через отверстия желаемого диаметра, экструдат сфероидизируют с получением сфероидов того же диаметра, что и отверстия, и полученный сфероиды сушат и предпочтительно помещают в желатиновые капсулы. Таким образом, SR 57746 А и наполнители смешивают с получением готовой к использованию фармацевтической композиции.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
ПРИМЕР 1
Используя условия процесса, описанные в примере 1 ЕР 0101381, 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин подвергают взаимодействию с 2-(2-хлорэтил)нафталином в этаноле при кипячении с обратным холодильником в присутствии триэтиламина в течение 24 часов. Смесь концентрируют досуха, остаток помещают в этиловый эфир и эфирный раствор фильтруют и промывают водой, сушат и выпаривают.
Используя условия процесса, описанные в примере 1 ЕР 0101381, 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин подвергают взаимодействию с 2-(2-хлорэтил)нафталином в этаноле при кипячении с обратным холодильником в присутствии триэтиламина в течение 24 часов. Смесь концентрируют досуха, остаток помещают в этиловый эфир и эфирный раствор фильтруют и промывают водой, сушат и выпаривают.
Гидрохлорид 1-[2-(2-нафтил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина далее выделяют по следующей методике: остаток помещают с соляной кислотой в 100 мл этанола и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. После полного растворения нагревание прекращают и раствор охлаждают при перемешивании. Приблизительно через 10 минут перемешивание прекращают и смеси дают отстояться при комнатной температуре в течение 48 часов. Осадок отфильтровывают и промывают абсолютным этанолом и сырую лепешку превращают в пасту с использованием абсолютного этанола при пневматическом перемешивании, фильтруют и сушат при температуре 40oС в вакууме.
Получают SR 57746 А с общим выходом 10%, распределение размера частиц которого следующее:
мкм - %
4 - 6 - 0,8
6 - 8 - 2,6
8 -10 - 3,8
10 - 14 - 6,3
14 - 20 - 6,4
20 - 30 - 13,9
30 - 40 - 15,8
40 - 50 - 9,6
50 - 60 - 4,9
60 - 70 - 3,4
70 -80 - 1,8
80 - 90 - 1,9
90 - 100 - 1,8
100 -150 - 8,1
150 -200 - 6,2
200 -300 - 7,5
300 - 400 - 3,6
400 - 500 - 1,6
500 - 600 - 0,1
Полученная форма SR 57746 А в виде микрочастиц содержит 59,2% частиц с размером менее 50 мкм.
мкм - %
4 - 6 - 0,8
6 - 8 - 2,6
8 -10 - 3,8
10 - 14 - 6,3
14 - 20 - 6,4
20 - 30 - 13,9
30 - 40 - 15,8
40 - 50 - 9,6
50 - 60 - 4,9
60 - 70 - 3,4
70 -80 - 1,8
80 - 90 - 1,9
90 - 100 - 1,8
100 -150 - 8,1
150 -200 - 6,2
200 -300 - 7,5
300 - 400 - 3,6
400 - 500 - 1,6
500 - 600 - 0,1
Полученная форма SR 57746 А в виде микрочастиц содержит 59,2% частиц с размером менее 50 мкм.
ПРИМЕР 2
Смесь 636 г SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381, и содержащего кристаллы, 77% которых имеют размер между 150 и 600 мкм, с 5 объемами абсолютного этанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании, до полного растворения продукта, нагревание прекращают и, когда температура достигнет 40oС, перемешивание прекращают и смеси дают отстояться в течение 16 часов при комнатной температуре. Энергичным перемешиванием смесь доводят до температуры 16oС и через 10-20 минут в данных условиях продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 40oС в течение 24 часов. Получают 415 г SR 57746 А, состоящего из совокупности микрочастиц, 60,3% которых имеют размер менее 50 мкм.
Смесь 636 г SR 57746 А, полученного по методике, описанной в ЕР 0101381, и содержащего кристаллы, 77% которых имеют размер между 150 и 600 мкм, с 5 объемами абсолютного этанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании, до полного растворения продукта, нагревание прекращают и, когда температура достигнет 40oС, перемешивание прекращают и смеси дают отстояться в течение 16 часов при комнатной температуре. Энергичным перемешиванием смесь доводят до температуры 16oС и через 10-20 минут в данных условиях продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 40oС в течение 24 часов. Получают 415 г SR 57746 А, состоящего из совокупности микрочастиц, 60,3% которых имеют размер менее 50 мкм.
ПРИМЕР 3
Раствор 3 г SR 57746 А в 300 мл этанола атомизируют в сушке с мини-распылителем
, по принципу распыления с насадкой для параллельного потока, причем производительность насоса, степень всасывания, скорости нагревания и потока устанавливают такими, чтобы температура на входе составляла 172oС, а температура на выходе - 107oС и парциальный вакуум составлял 40 мбар. При этих условиях получают продукт, имеющий один широкий пик в ДСК с максимумом при 145oС. Полученные частицы являются сферическими и имеют средний размер очень гомогенной совокупности, не превышающий 5 мкм.
Раствор 3 г SR 57746 А в 300 мл этанола атомизируют в сушке с мини-распылителем
ПРИМЕР 4
Раствор 3 г SR 57746 А в 210 мл этанола и 90 мл воды атомизируют в аппарате, описанном в примере 3, по принципу распыления с насадкой для параллельного потока, причем производительность насоса, степень всасывания, скорости нагревания и потока устанавливают такими, чтобы температура на входе составляла 172oС, а температура на выходе - 63oС и парциальный вакуум составлял 60 мбар. При этих условиях получают практически аморфный атомизированный SR 57746 А, который по данным термограммы ДСК имеет один широкий пик с максимумом при 147,6oС. Полученные частицы являются сферическими и имеют средний размер очень гомогенной совокупности, не превышающий 5 мкм.
Раствор 3 г SR 57746 А в 210 мл этанола и 90 мл воды атомизируют в аппарате, описанном в примере 3, по принципу распыления с насадкой для параллельного потока, причем производительность насоса, степень всасывания, скорости нагревания и потока устанавливают такими, чтобы температура на входе составляла 172oС, а температура на выходе - 63oС и парциальный вакуум составлял 60 мбар. При этих условиях получают практически аморфный атомизированный SR 57746 А, который по данным термограммы ДСК имеет один широкий пик с максимумом при 147,6oС. Полученные частицы являются сферическими и имеют средний размер очень гомогенной совокупности, не превышающий 5 мкм.
ПРИМЕР 5
24 кг SR 57746 А помещают в камеру для микронизации (диаметр 200 мм) микронной коллоидной мельницы ALPINE 200 AS со скоростью 25 кг/час и при рабочем давлении 6,5 бар, и затем микронизированный таким образом продукт улавливают в мешочный фильтр. Этот процесс дает микронизированный SR 57746 А с таким распределением размера частиц, что все частицы имеют размер меньше 20 мкм и 85% частиц имеют размер частиц менее 10 мкм.
24 кг SR 57746 А помещают в камеру для микронизации (диаметр 200 мм) микронной коллоидной мельницы ALPINE 200 AS со скоростью 25 кг/час и при рабочем давлении 6,5 бар, и затем микронизированный таким образом продукт улавливают в мешочный фильтр. Этот процесс дает микронизированный SR 57746 А с таким распределением размера частиц, что все частицы имеют размер меньше 20 мкм и 85% частиц имеют размер частиц менее 10 мкм.
ПРИМЕР 6
Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента микронизированный SR 57746 А из примера 5, мг:
Активный ингредиент - 2,192
Кукурузный крахмал - 141,218
Безводный коллоидный диоксид кремния - 0,200
Стеарат магния - 0,400
Активный ингредиент просеивают через сито с ячейками 0,2 мм и затем смешивают с наполнителями. Эту смесь просеивают через сито с ячейками 0,315 мм, повторно перемешивают и затем просеивают снова через сито с ячейками 0,315 мм. После окончательного перемешивания композицию помещают в желатиновые капсулы 3 по 170 мг композиции, содержащей микронизированный SR 57746 А в количестве, соответствующем 2 мг основания 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетра-гидропиридина.
Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента микронизированный SR 57746 А из примера 5, мг:
Активный ингредиент - 2,192
Кукурузный крахмал - 141,218
Безводный коллоидный диоксид кремния - 0,200
Стеарат магния - 0,400
Активный ингредиент просеивают через сито с ячейками 0,2 мм и затем смешивают с наполнителями. Эту смесь просеивают через сито с ячейками 0,315 мм, повторно перемешивают и затем просеивают снова через сито с ячейками 0,315 мм. После окончательного перемешивания композицию помещают в желатиновые капсулы 3 по 170 мг композиции, содержащей микронизированный SR 57746 А в количестве, соответствующем 2 мг основания 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетра-гидропиридина.
Claims (12)
1. Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, состоящая из частиц, по крайней мере 55% которых имеют диаметр меньше 50 мкм и имеющая широкий пик в ДСК 145 - 147,6oС.
2. Форма по п. 1 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что диаметр частиц меньше 25 мкм.
3. Форма по п. 2 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что диаметр частиц меньше 15 мкм.
4. Форма по п. 3 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что диаметр 80-85% совокупности частиц меньше 10 мкм.
5. Форма по любому из пп. 1-4 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что частицы являются микросферами.
6. Форма по п. 5 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что микрочастицы состоят из гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил] -4-(3-тифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, по существу, в аморфной форме.
7. Форма по любому из пп. 1-4 в виде микрочастиц, отличающаяся тем, что частицы являются микронизированными кристаллами.
8. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения нейродегенерации, содержащая форму по любому из пп. 1-7 в виде микрочастиц в качестве активного ингредиента.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она представляет собой единичную дозированную форму.
10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что каждая единичная дозированная форма содержит от 0,1 до 5,0 мг активного ингредиента (рассчитано для свободного основания).
11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что каждая единичная дозированная форма содержит от 0,5 до 3,0 мг активного ингредиента (рассчитано для свободного основания).
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что каждая единичная дозированная форма содержит 2 мг активного ингредиента (рассчитано для свободного основания).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615905A FR2757510B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
| FR96/15905 | 1996-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99116321A RU99116321A (ru) | 2001-05-27 |
| RU2193031C2 true RU2193031C2 (ru) | 2002-11-20 |
Family
ID=9499044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99116321/04A RU2193031C2 (ru) | 1996-12-23 | 1997-12-23 | Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, фармацевтическая композиция на ее основе |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020028247A1 (ru) |
| EP (1) | EP0950051B1 (ru) |
| JP (2) | JP4422214B2 (ru) |
| KR (1) | KR100455797B1 (ru) |
| CN (1) | CN1088698C (ru) |
| AR (1) | AR009673A1 (ru) |
| AT (1) | ATE250032T1 (ru) |
| AU (1) | AU730302B2 (ru) |
| BR (1) | BR9714177A (ru) |
| CA (1) | CA2275593C (ru) |
| CO (1) | CO4920213A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ294272B6 (ru) |
| DE (1) | DE69724999T2 (ru) |
| DK (1) | DK0950051T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2386A1 (ru) |
| EE (1) | EE04112B1 (ru) |
| EG (1) | EG24749A (ru) |
| ES (1) | ES2207758T3 (ru) |
| FR (1) | FR2757510B1 (ru) |
| HK (1) | HK1024000A1 (ru) |
| HU (1) | HU224348B1 (ru) |
| IL (1) | IL129937A (ru) |
| IN (1) | IN186977B (ru) |
| IS (1) | IS2064B (ru) |
| MY (1) | MY126298A (ru) |
| NO (1) | NO311569B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ336129A (ru) |
| PL (1) | PL190098B1 (ru) |
| PT (1) | PT950051E (ru) |
| RU (1) | RU2193031C2 (ru) |
| SI (1) | SI0950051T1 (ru) |
| SK (1) | SK283917B6 (ru) |
| TR (1) | TR199901362T2 (ru) |
| TW (1) | TW534820B (ru) |
| UA (1) | UA66776C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998028272A1 (ru) |
| YU (1) | YU49427B (ru) |
| ZA (1) | ZA9711579B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2472490C1 (ru) * | 2011-08-05 | 2013-01-20 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Средство для лечения кожных гнойных инфекций, составы и способы получения |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4570357B2 (ja) * | 2001-07-06 | 2010-10-27 | ライフサイクル ファーマ エー／エス | 制御された凝集 |
| BE1015641A4 (fr) * | 2003-05-26 | 2005-07-05 | Mariani Jean Paul | Micronisation 70. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US562883A (en) * | 1896-06-30 | Thill-coupling | ||
| FR2531707A1 (fr) * | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| FR2639226B1 (fr) * | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| CA2126685C (en) * | 1992-10-26 | 2002-07-23 | Bruno Gander | Process for the production of microcapsules |
| US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US6489334B2 (en) * | 1996-12-23 | 2002-12-03 | Sanofi-Synthelabo | Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms |
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| US20020147216A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-10-10 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615905A patent/FR2757510B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-19 AR ARP970106030A patent/AR009673A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 MY MYPI97006232A patent/MY126298A/en unknown
- 1997-12-22 DZ DZ970236A patent/DZ2386A1/xx active
- 1997-12-23 EP EP97952987A patent/EP0950051B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 JP JP52848298A patent/JP4422214B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 SI SI9730592T patent/SI0950051T1/xx unknown
- 1997-12-23 DE DE69724999T patent/DE69724999T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 UA UA99063520A patent/UA66776C2/ru unknown
- 1997-12-23 CA CA002275593A patent/CA2275593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 TR TR1999/01362T patent/TR199901362T2/xx unknown
- 1997-12-23 PL PL97334276A patent/PL190098B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 BR BR9714177-1A patent/BR9714177A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-23 ZA ZA9711579A patent/ZA9711579B/xx unknown
- 1997-12-23 EG EG138497A patent/EG24749A/xx active
- 1997-12-23 CZ CZ19992291A patent/CZ294272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 IN IN3767DE1997 patent/IN186977B/en unknown
- 1997-12-23 IL IL12993797A patent/IL129937A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 AU AU56685/98A patent/AU730302B2/en not_active Ceased
- 1997-12-23 DK DK97952987T patent/DK0950051T3/da active
- 1997-12-23 KR KR10-1999-7005372A patent/KR100455797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 CO CO97074790A patent/CO4920213A1/es unknown
- 1997-12-23 HU HU0001181A patent/HU224348B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 NZ NZ336129A patent/NZ336129A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 WO PCT/FR1997/002394 patent/WO1998028272A1/fr active IP Right Grant
- 1997-12-23 SK SK829-99A patent/SK283917B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 ES ES97952987T patent/ES2207758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 YU YU28899A patent/YU49427B/sh unknown
- 1997-12-23 CN CN97180862A patent/CN1088698C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 US US09/331,514 patent/US20020028247A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-23 PT PT97952987T patent/PT950051E/pt unknown
- 1997-12-23 AT AT97952987T patent/ATE250032T1/de active
- 1997-12-23 EE EEP199900263A patent/EE04112B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 RU RU99116321/04A patent/RU2193031C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-21 TW TW086119619A patent/TW534820B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-10 IS IS5077A patent/IS2064B/xx unknown
- 1999-06-22 NO NO19993077A patent/NO311569B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-30 HK HK00103194A patent/HK1024000A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,384 patent/US20020192292A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-13 US US12/138,582 patent/US20080255365A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-10 JP JP2009139083A patent/JP2009280581A/ja active Pending
- 2009-10-05 US US12/573,455 patent/US20100021541A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - Киев.: Здоровье, 1989, с.320. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2472490C1 (ru) * | 2011-08-05 | 2013-01-20 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Средство для лечения кожных гнойных инфекций, составы и способы получения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2585495B2 (ja) | 医薬品 | |
| TWI389691B (zh) | 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型 | |
| JP5072364B2 (ja) | カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法 | |
| JP2012140440A5 (ru) | ||
| JP2007512375A5 (ru) | ||
| TWI380829B (zh) | 具有改良的生物可利用率之普侖斯特（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）固態分散物組成物及製備該固態分散物之方法 | |
| SK7662002A3 (en) | Comminuted form of (s)-2-ethoxy -3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid | |
| WO2021088672A1 (zh) | 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 | |
| RU2193031C2 (ru) | Форма гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде микрочастиц, фармацевтическая композиция на ее основе | |
| JP2020528881A (ja) | フェノラミンｇ型結晶、その製造方法並びにその組成物及び用途 | |
| JP3547010B1 (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法およびその製剤 | |
| JP3547009B1 (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬 | |
| HRP970701A2 (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| JPWO2002069932A1 (ja) | 発泡性組成物 | |
| MXPA99005621A (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
| SA98180973B1 (ar) | شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine | |
| JP2004210766A (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶の製造方法 | |
| JP2004210775A (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121224 |