DE69724999T2

DE69724999T2 - Mikropartikularform eines tetrahydropyridinderivates

Info

Publication number: DE69724999T2
Application number: DE69724999T
Authority: DE
Inventors: Antoine Caron; Jean-Pierre Chambon; Olivier Monnier
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: EE04112B1; DK0950051T3; SI0950051T1; PT950051E; CA2275593A1; KR100455797B1; US20080255365A1; BR9714177A; HUP0001181A3; IS2064B; EG24749A; PL334276A1; IL129937A; MY126298A; NO993077L; CN1088698C; EP0950051A1; KR20000069503A; IS5077A; ATE250032T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine mikropartikulare Form des 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
Das 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das im Folgenden mit seiner Kennziffer SR 57746 bezeichnet wird, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze wurden erstmals in EP 0 101 381 aus Appetitzügler und danach als Wirkstoffe zur Behandlung von anxio-depressiven Erkrankungen ( US 5 026 716 ), Wirkstoffe zur Behandlung von Verstopfung ( US 5 109 005 ), neurotropische Wirkstoffe ( US 5 270 320 ), Radikalfänger für freie Radikale ( US 5 292 745 ) und Kardioprotektoren ( US 5 378 709 ) beschrieben.
In der Druckschrift EP 0 101 381 wurde das SR 57746 in der Form des Hydrochlorids beschrieben, das im Folgenden als SR 57746 A bezeichnet wird; dieses Salz wurde in vorklinischen und klinischen Versuchen an gesunden Probanden (Phase I) eingesetzt. Nach diesem Dokument wird das SR 57746 durch Kristallisieren in Ethanol und insbesondere absolutem Ethanol isoliert.
In den vorklinischen Versuchen und insbesondere den Tests zur Pharmakologie am Tier und zur Toxikologie zeigte das SR 57746 eine konstante Aktivität und ein konstantes Verhalten. Auch die pharmakokinetischen Untersuchungen am Tier ergaben konstante und reproduzierbare Ergebnisse.
Bei den an gesunden Probanden durchgeführten klinischen Untersuchungen hat sich dagegen herausgestellt, dass das auf oralem Weg verabreichte SR 57746 A eine große Variabilität in den Plasmakonzentrationen und den pharmakodynamischen Wirkungen des Wirkstoffs zeigte.
In den ersten klinischen Versuchen an kranken Probanden, die sehr schwer erkrankt waren, insbesondere an amyotrophischer Lateralsklerose, konnte die Dosis des SR 57746 A sehr niedrig gehalten werden, nämlich bei 2 mg pro Tag; bei dieser Dosis erwies sich das Produkt als vielversprechend (W. G. Bradley, Präsentation zu "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", American Academy of Neurology meeting, March 23–30, 1996, S. 240–23/240–28).
Im Übrigen hat sich gezeigt, dass es bei der Herstellung von großen Mengen von SR 57746 A nach dem in EP 0 101 381 beschriebenen Abtrennverfahren nicht gelingt, ein Produkt mit konstanten Eigenschaften zu erhalten, mit dem den in den klinischen Studien der Phase I aufgetretenen Nachteilen abgeholfen werden kann.
Es hat sich insbesondere herausgestellt, dass nach dem in EP 0 101 381 beschriebenen Trennverfahren ein SR 57746 A erhalten wird, das aus Kristallen besteht, deren Größe nicht konstant ist und insbesondere über 150 μm und genauer bei wenigstens etwa 75% d. h. der Kristalle im Bereich von 150 bis 600 μm liegt.
Es wurde nun festgestellt, dass das SR 57746 A in Form von Kristallen erhalten wird, deren Größe bei mindestens 55% der Population unter 50 μm liegt, indem das SR 57746 A durch Umkristallisieren in absolutem Ethanol unter Rühren abgetrennt wird, und das auf diese Weise erhaltene Produkt eine höhere Aktivität besitzt, wenn es auf oralem Wege verabreicht wird.
Es hat sich auch herausgestellt, dass man einen Wirkstoff im Wesentlichen in amorpher Form erhält, der beim Menschen eine konstante Absorptionsrate und eine sehr hohe Aktivität hat und dadurch in sehr geringen Dosen verabreicht werden kann, indem eine Lösung von SR 57746 A in Ethanol, die gegebenenfalls Wasser enthält, einem Zerstäubungsvorgang unterzogen wird.
Es wurde außerdem festgestellt, dass das Versprühen in konstanter und reproduzierbarer Weise zu kleinen sphärischen Partikeln führt, deren Durchmesser unter 15 μm liegt, wodurch den Nachteilen abgeholfen werden kann, die mit der Variabilität der Eigenschaften des wie in EP 0 101 381 isolierten SR 57746 A zusammenhängen.
Es wurde schließlich festgestellt, dass durch Mikronisieren des durch Kristallisieren in absolutem Ethanol, wie in EP 0 101 381 beschrieben, erhaltenen SR 57746 A ein identisches Ergebnis erhalten werden kann; hierdurch gewinnt man Kristalle mit einer Größe unter 50 μm.
Nach einem ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung daher eine mikropartikulare Form des 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid, das aus Mikropartikeln besteht, wobei mindestens 55% der Population einen Durchmesser unter 50 μm aufweist.
Die erfindungsgemäßen Mikropartikel können Mikrosphären sein, die durch Zerstäuben erhältlich sind, oder Mikrokristalle, die durch Sieben oder Mikronisieren erhalten werden.
Der Ausdruck "Durchmesser unter 50 μm" bezieht sich sowohl auf Mikrosphären als auch Mikrokristalle, wobei diese vergleichbar mit den Mikrosphären sind.
Die Größe der erfindungsgemäßen Mikropartikel entspricht vorteilhaft einem Durchmesser unter 25 μm und vorzugsweise unter 15 μm. Die Mikropartikel, die größtenteils (80–85%) einen Durchmesser unter 10 μm aufweisen, werden besonders bevorzugt.
Ein SR 57746 A mit feiner Korngröße, d. h. ein Produkt, bei dem mindestens 55% der Kristallpopulation eine Größe unter 50 μm aufweist, kann durch Umkristallisieren des gemäß EP 0 101 381 erhaltenen Produkts hergestellt werden, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass das Produkt in absolutem Ethanol unter Rühren erwärmt wird, nicht mehr weiter erwärmt wird, wenn das Produkt vollständig gelöst ist, nicht mehr weiter gerührt wird, wenn die Temperatur etwa 40°C erreicht hat, das Gemisch 16 bis 60 Stunden bei Raumtemperatur belassen wird und dann bei 10 bis 18°C kräftig gerührt, filtriert und getrocknet wird.
Alternativ hierzu kann ein SR 57746 A mit der gleichen feinen Krongröße erhalten werden, indem wie in EP 0 101 381 beschrieben verfahren wird, indem das 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit 2-(2-Chlorethyl)naphthalin in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wird oder indem das 1-(2-Naphthylacetyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, wobei jedoch anschließend der Rückstand, der aus 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base besteht, direkt mit Salzsäure in absolutem Ethanol bei Rückflusstemperatur aufgenommen wird und anschließend wie oben erläutert verfahren wird.
Die erfindungsgemäßen Mikropartikel können auch durch Zerstäuben von Lösungen des SR 57746 A vorteilhaft in C_1-3-Alkanolen, in C_3-6-Alkanonen oder in Ethylacetat gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser und vorzugsweise durch Zerstäuben einer Lösung des SR 57746 A in Ethanol mit 0 bis 40% Wasser in einem herkömmlichen Zerstäuber, beispielsweise einem Mini Spray Dryer Buchi, hergestellt werden, wobei der Durchsatz der Pumpe, das Ansaugen, das Erwärmen und der Durchfluss so geregelt werden, dass am Einlass eine Temperatur von 150 bis 190°C, am Auslass eine Temperatur von 50 bis 120°C und ein Unterdruck von 30 bis 70 mbar eingestellt werden.
Durch Zerstäuben dieser Lösungen erhält man kleine sphärische Partikel mit einer Größe unter 50 μm, wobei insbesondere 80 bis 85% einen Durchmesser unter 10 μm aufweisen können, die bei der Analyse durch dynamische Differenzkalorimetrie (DSC, Differential Scanning Calorimetry), die unter Verwendung einer mit Indium und Cyclohexan geeichten Apparatur DSC7 Perkin Elmer durchgeführt wird, einen Peak von 130 bis 160°C aufweisen, dessen Maximum bei 146 ± 3°C liegt.
Vorteilhaft werden die erfindungsgemäßen Mikropartikel durch Mikronisieren des nach dem in EP 0 101 381 beschriebenen Verfahren hergestellten SR 57746 A hergestellt. Die Mikronisierung kann in einer herkömmlichen Vorrichtung erfolgen, mit der Mikrokristalle mit einer Größe unter 50 μm erhalten werden können, beispielsweise einem Micronizer ALPINE 200 AS, wobei das SR 57746 A mit einer Geschwindigkeit von 15 bis 50 kg/h und einem Arbeitsdruck von 1 bis 6,5 bar in die Mikronisierungskammer (Durchmesser 200 mm) eingebracht und das Produkt in einem Filtersack aufgefangen wird.
Besonders vorteilhaft wird unter Bedingungen verfahren, die es ermöglichen, Mikrokristalle zu erhalten, deren Partikelpopulation eine mittlere Größe unter 25 μm oder noch besser unter 15 μm besitzt. Vorzugsweise wird so verfahren, dass eine Population von Mikrokristallen erhalten wird, von denen 80 bis 85% eine Größe unter 10 μm aufweisen.
Falls die so hergestellten Mikrokristalle die Tendenz zeigen, zu aggregieren, können die Aggregate gesiebt werden, bevor die pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden. Eine mögliche Aggregation der Mikrokristalle verändert jedoch die Absorption des Wirkstoffs nicht, wie dies in dem nachstehend erläuterten Test mit Zellen CACO-2 gezeigt wurde.
Um eine solche Aggregation zu vermeiden, kann das SR 57746 A gegebenenfalls beispielsweise in Gegenwart von Mannit und vorzugsweise D-Mannit mikronisiert werden.
Wie oben gezeigt wurde, besitzen die erfindungsgemäßen Mikropartikel Eigenschaften, die sie für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten, besonders vorteilhaft machen.
Es hat sich insbesondere herausgestellt, dass durch die mikrokristalline Form nicht nur die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegende Dosierungsmenge vermindert, sondern vor allem die Absorption auf oralem Wege gleichförmig gemacht werden kann, sodass bei jedem Patienten eine konstante therapeutische Antwort erhalten wird. Außerdem ist die Absorption unabhängig von der Ernährung.
Eine Untersuchung zur Bestimmung der in-vitro-Absorption von erfindungsgemäßen Mikropartikeln wurde unter Anwendung des CACO-2 Monolayer-Modells durchgeführt. Dieser Test, der häufig als prädiktives, epitheliales Darmmodell für die Absorption von Arzneimitteln eingesetzt wird (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8:305–330) ermöglicht es, die signifikanten Unterschiede im Hinblick auf das Lösen und die Permeabilität von mikronisiertem SR 57746 A im Vergleich mit SR 57746 A, das weder mikronisiert noch zerstäubt wurde, zu zeigen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Auflösungsgeschwindigkeit und die Permeabilitätsgeschwindigkeit in dem verwendeten Medium (Hank-Lösung mit fetalem Kälberserum von 10% und Taurocholsäure) für mikronisiertes oder zerstäubtes SR 57746 A im Vergleich mit weder mikronisiertem noch zerstäubtem SR 57746 A signifikant verschieden sind. Es hat sich insbesondere herausgestellt, dass das Auflösen und die Permeabilität nach dem Mikronisieren oder Zerstäuben normalisiert sind, d. h. einheitlich gemacht wurden.
Die in-vitro erhaltenen Ergebnisse wurden in-vitro bestätigt, wobei die in zwei klinischen Versuchen an gesunden Probanden erhaltenen Beobachtungen verglichen wurden: In der ersten Studie wird die Wirkung der Ernährung auf die Absorption des gemäß EP 0 101 381 hergestellten SR 57746 A nach oraler Verabreichung ermittelt, in der zweiten Untersuchung wird der Effekt der Ernährung auf die Absorption des SR 57746 A gemäß dem nachstehenden Beispiel 5 auf oralem Wege ermittelt. In den beiden Untersuchungen ist das Kriterium für die Bestimmung der Absorption die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentrationen von SR 57746 in Abhängigkeit von der Zeit.
Aus der Analyse der Ergebnisse geht hervor:

– für den Erhalt der gleichen Absorption ist eine Dosis des gemäß EP 0 141 381 hergestellten SR 57746 A erforderlich, die drei- bis viermal über der Dosis des Produkts des nachstehenden Beispiels 5 liegt, wenn die Verabreichung mit der Mahlzeit erfolgt;
– für die gleiche Absorption ist im Vergleich mit der Dosis des Produkts des nachstehenden Beispiel 5 eine etwa neunmal größere Dosis des gemäß EP 0 101 381 hergestellten SR 57746 A erforderlich, wenn die Verabreichung auf nüchternen Magen erfolgt.

Es hat sich in diesen Untersuchungen überraschend herausgestellt, dass im Falle der Verabreichung des gemäß EP 0 101 381 hergestellten SR 57746 A die Absorption zwei- bis dreimal größer ist, wenn das Produkt mit den Mahlzeiten eingenommen wird, wohingegen im Falle der Verabreichung des Produkts des Beispiels 5 die Absorption gleich bleibt, unabhängig davon, ob das Produkt nüchtern oder mit der Nahrung eingenommen wird.
Die Ergebnisse zeigen, warum die vorliegende Erfindung so interessant ist; es wird ein Produkt mit einer besseren Absorption angegeben, die nicht durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst wird.
Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine mikropartikulare Form des 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid enthalten, die aus Mikropartikeln besteht, wobei mindestens 55% der Population der Partikel eine Größe unter 50 μm und vorteilhaft unter 25 μm aufweist, wobei vorzugsweise 80 bis 85% der Partikel eine Größe unter 10 μm besitzen.
Die Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs hängt von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen sowie dem Gewicht der erkrankten Personen ab. Die Menge des Wirkstoffs in der Dosiereinheit kann jedoch im Bereich von 0,1 bis 5 mg und vorteilhaft 0,5 bis 3 mg liegen und vorzugsweise 2 mg betragen (berechnet als freie Base). Bevorzugte Einzeldosierungen enthalten im Allgemeinen 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 oder 3 mg (berechnet als freie Base) des mikronisierten Produkts.
Die Dosiereinheiten werden gewöhnlich ein- oder mehrmals täglich beispielsweise ein- oder zweimal täglich verabreicht, wobei die Ge- samtdosis beim Menschen im Bereich von 0,2 bis 10 mg pro Tag und vorteilhaft im Bereich von 1 bis 6 mg pro Tag liegen kann (berechnet als freie Base).
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff in einzelnen Verabreichungsformen im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen für die Behandlung der in den Patenten US 5 026 716 , 5 109 005, 5 270 320, 5 292 745 und 5 378 709 angegebenen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, verabreicht werden. Geeignete einzelne Verabreichungsformen umfassen Tabletten, die gegebenenfalls teilbar sind, Gelatinekapseln, Pulver und Granulate.
Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder analogen Produkten vermischt. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien überzogen werden oder sie können so behandelt werden, dass sie eine anhaltende oder protrahierte Aktivität besitzen und kontinuierlich eine vorgegebene Wirkstoffmenge freisetzen.
Ein Präparat in Form von Gelatinekapseln wird hergestellt, indem der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel vermischt und das erhaltene Gemisch in weiche oder harte Gelatinekapseln gegossen wird.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen formuliert werden.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff auch als Einschlusskomplex in Cyclodextrinen, ihren Ethern oder ihren Estern vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner durch Extrusion-Sphäronisation hergestellt werden, wodurch Sphäroide mit der gewünschten Größe erhalten werden können. Gemäß diesem Verfahren wird das mikropartikulare SR 57746 A, das vorzugsweise zerstäubt oder mikronisiert wurde, mit den Excipientien und entmineralisiertem Wasser vermischt, die auf diese Weise erhaltene Masse wird so granuliert und extrudiert, dass eine Extrusionsmasse erhalten wird, die frei durch die Öffnungen mit dem gewünschten Durchmesser fließt, das Extrudat wird so sphäronisiert, dass Sphäroide erhalten werden, deren Durchmesser dem Durchmesser der Öffnungen entspricht, die so erhaltenen Sphäroide werden getrocknet und die Sphäroide werden vorzugsweise in Gelatinekapseln eingebracht. Auf diese Weise werden das SR 57746 A und die Excipientien so vermischt, dass eine gebrauchsfertige pharmazeutische Zusammensetzung erhalten wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
BEISPIEL 1
Es wird unter den in Beispiel 1 der Druckschrift EP 0 101 381 beschriebenen Bedingungen verfahren, wobei 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Gegenwart von Triethylamin mit 2-(2-Chlorethyl)naphthalin in Ethanol bei Rückflusstemperatur 24 h reagieren gelassen wird. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen und die Etherlösung wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Danach wird das 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin folgendermaßen abgetrennt: Der Rückstand wird mit Salzsäure in Ethanol 100 aufgenommen, und man erwärmt unter Rühren auf Rückflusstemperatur. Nach vollständigem Auflösen wird nicht mehr weiter geheizt und man lässt unter Rühren abkühlen. Nach 10 min wird nicht mehr weiter gerührt und das Gemisch wird 48 h bei Raumtemperatur belassen. Man filtriert, wäscht den Niederschlag mit absolutem Ethanol, teigt den Filterkuchen unter pneumatischem Rühren in absolutem Ethanol an, filtriert und trocknet bei 40°C unter Vakuum.
Man erhält auf diese Weise mit einer Gesamtausbeute von 10% ein SR 57746 A, dessen Teilchengrößenverteilung in der Tabelle I angegeben ist.

TABELLE I

Größe in Mikrometern	Prozentualer Anteil
4,6–6,0	0,8
6,0–8,0	2,6
8,0–10,0	3,8
10,0–14,0	6,3
14,0–20,0	6,4
20,0–30,0	13,9
30,0–40,0	15,8
40,0–50,0	9,6
50,0–60,0	4,9
60,0–70,0	3,4
70,0–80,0	1,8
80,0–90,0	1,9
90,0–100,0	1,8
100,0–150,0	8,1
150,0–200,0	6,2
200,0–300,0	7,5
300,0–400,0	3,6
400,0–500,0	1,6
500,0–600,0	0,1

Die so erhaltene mikropartikulare Form von SR 57746 A enthält 59,2% Partikel mit einer Größe unter 50 μm.
BEISPIEL 2
Ein Gemisch von 636 g SR 57746 A, das gemäß EP 0 101 381 hergestellt wurde und aus Kristallen besteht, von denen 77% eine Größe im Bereich von 150 bis 600 μm aufweisen, in 5 Volumenanteilen absolutem Ethanol wird unter Rühren bis zum vollständigen Auflösen des Produkts auf Rückflusstemperatur erwärmt; sobald die Temperatur 40°C erreicht hat, wird nicht mehr weiter erwärmt, man beendet das Rühren und belässt das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren auf 16°C gebracht und nach 10 bis 20 min unter diesen Bedingungen filtriert und unter Vakuum bei 40°C 24 h getrocknet. Man erhält so 415 g SR 57746 A, das aus einer Population von Mikropartikeln besteht, von denen 60,3% eine Größe unter 50 μm aufweisen.
BEISPIEL 3
Eine Lösung von 3 g SR 57746 A in 300 ml Ethanol wird in einer Vorrichtung "Mini Spray Dryer Buchi" nach dem Prinzip des Sprühens durch eine Düse im Gleichstrom zerstäubt, wobei der Durchsatz der Pumpe, das Ansaugen, das Erwärmen und der Durchfluss so eingestellt werden, dass am Einlass eine Temperatur von 172°C, am Auslass eine Temperatur von 107°C und ein Unterdruck von 40 mbar erhalten werden. Unter diesen Bedingungen erhält man ein Produkt, das im DSC einen Peak aufweist, dessen Maximum bei 145°C liegt. Die erhaltenen Partikel sind sphärisch und die homogene Population weicht keine 5 μm von der mittleren Größe ab.
BEISPIEL 4
Eine Lösung von 3 g SR 57746 A in 210 ml Ethanol und 90 ml Wasser wird mit Hilfe der in Beispiel 3 beschriebenen Vorrichtung nach dem Prinzip des Sprühens durch eine Düse im Parallelstrom zerstäubt, wobei der Durchsatz der Pumpe, das Ansaugen, das Erwärmen und der Durchfluss so geregelt werden, dass am Einlass eine Temperatur von 172°C, am Auslass eine Temperatur von 63°C und ein Unterdruck von 60 mbar erhalten werden. Unter diesen Bedingungen erhält man ein zerstäubtes SR 57746 A, das im Wesentlichen amorph ist und das im DSC-Thermogramm einen einzigen Peak mit einem Maximum bei 147,6°C zeigt. Die erhaltenen Partikel sind sphärisch und die sehr homogene Population weicht keine 5 μm von der mittleren Größe ab.
BEISPIEL 5
In die Mikronisierungskammer (Durchmesser 200 mm) eines Mikronizer ALPINE 200 AS werden mit einer Geschwindigkeit von 25 kg/h und einem Arbeitsdruck von 6,5 bar 24 kg SR 57746 A eingebracht und man gewinnt das auf diese Weise mikronisierte Produkt in einem Filtersack zurück. Man erhält auf diese Weise ein mikronisiertes SR 57746 A mit einer Partikelverteilung, in der alle Partikel eine Größe unter 20 μm besitzen und 85% der Partikel eine Größe unter 10 μm aufweisen.
BEISPIEL 6
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff das gemäß Beispiel 5 mikronisierte SR 57746 A enthält:

Wirkstoff 2,192 mg

Maisstärke 141,218 mg

wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,200 mg

Magnesiumstearat 0,400 mg
Der Wirkstoff wird auf 0,2 mm gesiebt und dann mit den Excipientien vorgemischt. Dieses Gemisch wird auf 0,315 mm gesiebt, nochmals vermischt, dann von Neuem auf 0,315 mm gesiebt. Nach dem letzten Mischen wird die Zusammensetzung in einer Menge von 170 mg Zusammensetzung, die eine Menge des mikronisierten SR 57746 A entsprechend 2 mg 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Base enthalt, in Gelatinekapseln Nr. 3 gegeben.

Claims

Mikropartikulare Form von 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid bestehend aus Partikeln, wobei mindestens 55% der Population der Partikel einen Durchmesser unter 50 μm aufweist.
Mikropartikulare Form nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Partikel unter 25 μm liegt.
Mikropartikulare Form nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Partikel unter 15 μm liegt.
Mikropartikulare Form nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser von 80 bis 85% der Partikelpopulation unter 10 μm liegt.
Mikropartikulare Form nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Partikeln um Mikrosphären handelt.
Mikropartikulare Form nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikropartikel aus 1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid in im Wesentlichem amorpher Form bestehen.
Mikropartikulare Form nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel mikronisierte Kristalle sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine mikropartikulare Form nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Dosiereinheit vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiereinheit 0,1 bis 5 mg Wirkstoff (als freie Base berechnet) enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiereinheit 0,5 bis 3 mg Wirkstoff (als freie Base berechnet) enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiereinheit 2 mg Wirkstoff (als freie Base berechnet) enthält.