DE69924304T2

DE69924304T2 - N-palmitoylethanolamid-enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung in der veterinärmedizin

Info

Publication number: DE69924304T2
Application number: DE69924304T
Authority: DE
Inventors: Cristina Comelli; Federica Maria DELLA VALLE; Francesco Della Valle; Gabriele Marcolongo
Original assignee: Innovet Italia SRL
Current assignee: Innovet Italia SRL
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2019-08-07
Also published as: US6548550B1; ATE290858T1; EP1207870A1; DE69924304D1; EP1207870B1; DK1207870T3; ES2239453T3; WO2001010434A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die N-Palmitoylethanolamid (Palmidrol) enthalten, für die Verwendung in der Veterinärmedizin, insbesondere für die Behandlung eines eosinophilen Hautzustandes bei Katzentieren, der normalerweise bekannt ist als eosinophiler Granulom-Komplex.
Der eosinophile Hautzustand bei Katzentieren (K. Moriello et al, 1997, "Handbook of Small Animal Dermatology", Seiten 205–208, Pergamon Press) weist bestimmte klinische Merkmale auf, wie z.B. Erytheme, Pruritis und Haarausfall, und es treten Hautsymptome auf, die erkennbar sind in Form von eosinophiler Plaque (EP), eosinophilen Granulomen (EG) und einer miliaren oder papulösen Scabies-Dermatitis, die beim Tier einzeln oder gleichzeitig an verschiedenen Stellen oder zu verschiedenen Zeiten auftreten können.
Die EP ist ein umschriebener Bereich der Erosion und Exsudation, der kombiniert ist mit klinischen Merkmalen, wie z.B. Erythemen, Pruritis und auto-induziertem Haarausfall. Obgleich diese Merkmale überall an der Hautoberfläche auftreten können, sind die Läsionen (Störungen) vorzugsweise in den Leisten- oder perianalen Bereichen oder in dem mittleren Bereich des oberen hinteren Beins (Laufes) lokalisiert. Die charakteristische Histopathologie der EP zeigt eine beträchtliche Zelleninfiltration in den perivasculären Räumen in Kombination mit einer Epidermis-Hyperplasie, -Spongiose und -Geschwürbildung.
Die EG tritt auf als erythematöser, von Haarausfall befallener und erhöhter Bereich, der im Allgemeinen auf der kaudalen Fläche der hinteren Pfoten an den Extremitäten (dem Krallenbett und den Pfoten) im Mund- bzw. Maulraum oder auf dem Kinn lokalisiert ist. Die charakteristische Histopathologie der EG tritt auf als diffuse granulomatöse Dermatitis, die kombiniert ist mit Bereichen der Kollagenolyse.
Die miliare Dermatitis ist ähnlich der EP, jedoch weniger ausgedehnt und tritt auf unter Bildung von Räude.
Unabhängig davon, ob sie in Form von EP oder EG vorliegen, stellen die eosinophilen Granulome mit Läsionen einen häufig wiederkehrenden Zustand dar. Aus diesem Grund werden Tiere, die unter eosinophilen Granulomen entweder in Form der EP oder der EG leiden, lebenslang intermittierend oder kontinuierlich mit Antihistaminen und Corticosteroiden behandelt, deren Nebenwirkungen insbesondere bei der Langzeit-Behandlung bekannt und dokumentiert sind.
Die Identifizierung von aktiven Ingredientien, welche das inflammatorische Erscheinungsbild abmildern oder beseitigen können bei gleichzeitiger Gewährleistung einer maximalen Verträglichkeit und Abwesenheit von nachteiligen Reaktionen, ist ein in der veterinärmedizinischen Behandlung angestrebtes Ziel von beträchtlichem Interesse.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass N-Palmitoylethanolamid (NPE, allgemeine internationale Bezeichnung Palmidrol) wirksam ist bei der Behandlung der eosinophilen Granulome bei Katzen sowohl für EP- als auch für EG-Läsionen und bei der Behandlung von Sehnen-Keloiden bei Pferden. Insbesondere im letztgenannten Fall wurde eine vollständige Wiederherstellung des Tieres mit der Möglichkeit einer Rückkehr zu Renn-Wettbewerben bestätigt.
In EP-A-0 550 008 ist die Verwendung von NPE und verwandten Amiden für die Behandlung von Störungen beschrieben, die im Zusammenhang stehen mit einer Mastzellen-Degranulation, wie z.B. Keloid-Narben. NPE kann in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form eines Pulvers verwendet werden. Zu geeigneten Zusammensetzungen gehören Granulate und Tabletten.
In EP-A-0 550 006 ist die Verwendung von NPE und verwandten Amiden zur Behandlung von Störungen beschrieben, die im Zusammenhang stehen mit einer Mastzellen-Degranulation. Die Substanz wird auch in der Tierpathologie verwendet (vgl. S. 5, Zeile 38). NPE kann in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form eines Pulvers formuliert werden. Geeignete Zusammensetzungen umfassen Granulate und Tabletten.
In WO-A-96/18 391 ist die Verwendung von NPE und verwandten Amiden als Cannabinoid-Agonisten für die Behandlung von Störungen beschrieben, die im Zusammenhang mit TNF und der Mastzellen-Degranulation stehen. Mazzari et al, 1996, "Eur. J. Pharm.", Band 300, Nr. 3, Seiten 227–236, geben an, dass NPE oral aktiv ist in Bezug auf die Demodulierung einer Mastzellen-Aktivierung.
In WO-A-97/10712 ist angegeben, dass TNF durch Mastzellen freigesetzt wird. Übermäßig hohe TNF-Gewebe-Spiegel treten auf bei Autoimmun-Erkrankungen und Keloiden (Seite 8, Zeilen 6–26).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von N-Palmitoylethanolamid (NPE) in feinstgemahlener und/oder co-feinstgemahlener Form für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verwendung in der Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von eosinophilen Granulomen bei Katzen sowohl für EP- als auch für EG-Läsionen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die N-Palmitoylethanolamid in feinstgemahlener und/oder co-feinstgemahlener Form enthalten.
Die Behandlung von Katzen mit N-Palmitoylethanolamid erfolgt durch Verabreichung des Arzneimittels in Mengen von 1 bis 50 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 15 bis 60 Tagen. Ein bevorzugtes Behandlungsschema umfasst eine tägliche Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht an 30 aufeinanderfolgenden Tagen.
In den folgenden Beispielen werden die Erfindung und ein bevorzugtes Verfahren zur Anwendung derselben beschrieben, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist.
Biologische Beispiele
Beispiel A – Effekt einer oralen Behandlung mit N-Palmitoylethanolamid auf einen eosinophilen Hautzustand bei Katzen (Hauskatzen)
Verfahren
Beteiligt an der Untersuchung waren 15 Hauskatzen einer europäischen Rasse mit kurzen Haaren, von denen 9 weiblich und 6 männlich waren und die ein Alter zwischen 7 und 123 Monaten hatten. Alle Tiere wiesen Symptome des eosinophilen Zustandes auf, wie z.B. eine Pruritis, einen Haarausfall und Erytheme und die damit verbundenen Hautmanifestationen und insbesondere wiesen 6 Versuchstiere EP, 5 Versuchstiere EG und 4 Versuchstiere eine miliare Dermatitis (Räude) auf. Eine numerische Bewertung in Bezug auf Intensität und Anordnung der Merkmale und Symptome wurde bei jedem einzelnen Tier nach einer "P.A.S.I. (Psoriasis-Befall-Flächen-Index)-Bewertungsskala" vorgenommen" (R. Marks et al., 1989, "Arch. Dermatol.", 125: 235–240). Verbesserungen in Bezug auf die klinischen Anzeichen und die damit verbundenen Störungen wurden bewertet am 15. und 30. Tag der Behandlung. Die Behandlung bestand in einer Verabreichung eines Präparats gemäß Beispiel 3 der nachstehend angegebenen pharmazeutischen Präparate, die 120 mg feinstgemahlenes N-Palmitoylethanolamid enthielten. Der aktive Bestandteil wurde in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag 30 Tage lang verabreicht.
In der nachstehenden Tabelle 1 sind die Ergebnisse des Tests zusammengefasst (PEA = N-Palmitoylethanolamid).
Tabelle 1
Aus den vorstehend angegebenen Ergebnissen geht hervor, dass N-Palmitoylethanolamid in feinstgemahlener Form oder in mit einem Exzipienten gemeinsam feinstgemahlener Form in vorteilhafter Weise verwendet werden kann für die Behandlung von eosinophilen Granulomen bei Katzen (Hauskatzen) sowohl für EP- als auch für EG-Läsionen, sowohl dann, wenn diese Zustände akut sind als auch dann, wenn sie chronisch sind.
Die Behandlung einer Katze (Hauskatze) mit N-Palmitoylethanolamid führte zu Ergebnissen, die vergleichbar waren mit der Behandlung mit Cortisonen, wobei der wesentliche Vorteil darin besteht, dass erstere nicht die schwerwiegenden Nebenwirkungen aufweist, die für die letztgenannten Arzneimittel typisch sind.
Die Verwendung von N-Palmitoylethanolamid in feinstgemahlener und/oder co-feinstgemahlener Form (beispielsweise zusammen mit Lactose) ist besonders vorteilhaft für die Erzielung des positiven Ergebnisses bei der oben genannten Behandlung.
Es ist klar, dass die Verwendung von N-Palmitoylethanolamid in feinstgemahlener und/oder co-feinstgemahlener Form zur Behandlung der eosinophilen Granulome bei Katzen für Läsionen sowohl in den EP- als auch in den EG-Formen auf alle Tiere ausgeweitet werden kann, bei denen Zustände des gleichen Typs auftreten.
Herstellung von N-Palmitoylethanolamid (PEA)
PEA ist eine bekannte Verbindung und kann nach dem in EP 0 550 008 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt werden.
Die Feinstmahlung von PEA und seine Co-Feinstmahlung zusammen mit Exzipienten wurden durchgeführt mit einer Druckluft-Turbinen-Feinstmahlungs-Vorrichtung. Diese Vorrichtung ist bekannt und wird daher hier nicht näher beschrieben.
Das erhaltene Produkt wurde einer Analyse der Teilchen mit einem Mastersizer-μm-Versions-Apparatur der Firma Malvern Instruments Co., UK, unterworfen. Die Schlussfeinheit der PEA-Teilchen, die dabei entstanden, kann wie folgt zusammengefasst werden:

Teilchengröße Menge (%)

> 14 μm Spuren

< 10 μm etwa 96%

< 6 μm 80%
Es sei darauf hingewiesen, dass dieses Ergebnis des Feinstmahlverfahrens, das mit PEA erhalten wurde, insofern überraschend ist, als es ungewöhnlich ist für ein Molekül mit einer Lipidstruktur, Teilchen mit einer mittleren Feinheit von viel kleiner als 10 μm zu ergeben. Die extreme Feinheit der Teilchen äußert sich in einer verbesserten Absorption des Arzneimittels.
Beispiele für pharmazeutische Präparate
Beispiel 1 – Tabletten für Katzen (Hauskatzen)
Jede Tablette mit einem Gewicht von 350 mg enthielt

feinstgemahlenes N-Palmitoylethanolamid 120 mg

Maisstärke 30 mg

Lactose 115 mg

Carboxymethylcellulose 15 mg

mikrokristalline Cellulose 60 mg

Magnesiumstearat 10 mg
Beispiel 2 – öliges Gel für Katzen (Hauskatzen

100 mg enthielten:

N-Palmitoylethanolamid, das mit Lactose zusammen feinstgemahlen worden war	2,5 g
Lactose, die mit N-Palmitoylethanolamid zusammen feinstgemahlen worden war	1,5 g
Sojalecithin	82,5 g
Geleol	12,0 g
Vitamin E-Acetat	0,5 g

Beispiel 3 – Gel für die Verwendung auf oralen Schleimhäuten bei Katzen (Hauskatzen

100 g enthielten:

feinstgemahlenes N-Palmitoylethanolamid	300 mg
Hyaluronsäure-Natriumsalz (titriert in einem Bio-Bindungsepitop)	200 mg
Carbomer	280 mg
Methyl-p-oxybenzoat	200 mg
Ethyl-p-oxybenzoat	50 mg
Fisch-Aromastoff	800 mg
Sorbit	20 g
entmineralisiertes Wasser	ad 100 g

Im Allgemeinen enthält eine Zusammensetzung für die Verabreichung an Katzen 20 mg bis 4 g PEA pro 100 g Zusammensetzung.
Selbstverständlich können auch andere pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die eine pharmazeutisch wirksame Dosis von N-Palmitoylethanolamid zusammen mit pharmakologisch akzeptablen Exzipienten enthalten.
Diese Zusammensetzungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern und Pellets vorliegen und sie können auch als gastroresistente Formulierungen für die orale Verabreichung vorliegen und können außerdem durch Anwendung von vorübergehenden Mikroeinkapselungs-, Liposombildungs- oder Mizellenbildungs-Verfahren hergestellt werden. Für die Verabreichung auf topischem Wege, wie z.B. auf transdermalem Wege, können Formulierungen in Form von Suppositorien, Mikro-Enema, Cremes, Salben, Sprays, Gelen, Schäumen, Umschlägen verschiedener Dicken und Pflaster verwendet werden. Alle möglichen pharmazeutischen Formen, die für die verschiedenen Verabreichungswege angegeben worden sind, können auch mit Exzipienten formuliert werden, oder sie können unter Anwendung technologischer Verfahren formuliert werden, die geeignet sind für die Herstellung von Arzneimitteln mit schneller oder langsamer Freisetzung des Wirkstoffes.

Claims

Verwendung von N-Palmitoylethanolamid zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von eosinophilen Granulomen bei Katzentieren, von Läsionen sowohl in den EP- als auch EG-Formen, wobei dieser Zustand sowohl in akuter als auch in chronischer Form manifest wird, bei der das N-Palmitoylethanolamid in feinstgemahlener Form oder in einer zusammen mit einem Exzipienten feinstgemahlenen Form vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Katzentier eine Hauskatze ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die N-Palmitoylethanolamid in feinstgemahlener Form oder in einer zusammen mit einem Exzipienten feinstgemahlenen Form zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, die 20 mg bis 4 g N-Palmitoylethanolamid auf 100 g Zusammensetzung enthält, für die Verwendung bei der Hauskatze.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4 in Form eines Oralpulvers, eines Oralgranulats, von Tabletten oder eines Gels.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die N-Palmitoylethanolamid zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten enthält, wobei das Verfahren eine Stufe der Feinstmahlung von N-Palmitoylethanolamid oder der gemeinsamen Feinstmahlung von N-Palmitoylethanolamid mit einem Exzipienten umfasst.