DE69535644T2 - Extrakt aus chinesischen Kräutern - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Stoffe aus traditionellen chinesischen Kräutern und diese Stoffe enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung atopischer Erkrankungen, insbesondere von atopischen Ekzemen, und zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, wie beispielsweise nicht-atopischen Ekzemen und Psoriasis, geeignet sind.
  • Es versteht sich, dass mit dem Begriff „chinesische Kräuter" alle Kräuter gemeint sind, die in der traditionellen Medizin verwendet werden, in der Regel, jedoch nicht ausschließlich, in der traditionellen, chinesischen Medizin.
  • Praktizierende Ärzte der traditionellen, chinesischen Medizin behandeln Erkrankungen, indem sie ein Anatomie- und Diagnosesystem verwenden, das sich von dem im Westen Verwendeten grundlegend unterscheidet. Bei den verschriebenen Heilmitteln handelt es sich in der Regel um eine Vielzahl von chinesischen Kräutern, die durch das traditionelle Verfahren des Herstellens eines Suds, d.h. das Kochen der Kräuter in Wasser, zum Zwecke der Verabreichung zubereitet werden. Die Kräuter werden entfernt und das Wasser wird je nach Bedarf zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung an den Patienten verwendet.
  • Rezepturen zur Anwendung bei dieser Art von Therapie können die Verwendung einer Kombination von zehn oder mehr Kräutern erfordern, und die traditionelle, chinesische Medizin lehrt, dass alle diese Kräuter benötigt werden, um eine ausgewogene Rezeptur zu erhalten. Eine Rezeptur gilt als eine ausgewogene Einheit, in der Kräuter aufeinander abgestimmt sind, denen unterschiedliche Funktionen beim Behandeln unterschiedlicher Manifestationen und Symptome einer Erkrankung zugeschrieben werden.
  • Durch Beobachtung und durch Versuch und Irrtum gelang im Verlauf von sehr vielen Jahren die Identifizierung von Kräutern mit zulässiger klinischer Wirksamkeit bei allen möglichen spezifischen Erkrankungen des Menschen und gleichzeitig geringer Toxizität. In manchen Fällen können Rezepturen mit traditionellen chinesischen Kräutern Erkrankungen wirksam behandeln, bei denen die westliche Monotherapie wenig Erfolg zeigt.
  • Auf die Verwendung einer Vielzahl chinesischer Kräuter sprechen anscheinend solche Erkrankungen an, deren Ursachen unklar und komplex sind. Ein spezielles Beispiel ist das atopische Ekzem, bei dem es zu einer chronischen Entzündung der Haut kommt, welche durch eine Anzahl unterschiedlicher Vermittlerstoffe, von denen nur einige bekannt sind, ausgelöst und aufrecht erhalten wird. Manche stehen in Zusammenhang mit Antigen-Antikörper-Reaktionen. Viele andere Ursachen werden vermutet, sind jedoch noch nicht definiert worden. Einzelne therapeutische Mittel, wie nicht-steroidale Entzündungshemmer, die mit speziellen Entzündungsvermittlerstoffen, wie beispielsweise Prostaglandinen, in Wechselwirkung treten, sind bei schweren atopischen Ekzemen unwirksam. Andererseits besitzen Kortikosteroide vielfältige pharmakodynamische Wirksamkeiten und sind wirksam bei Ekzemen. Es scheint daher, dass die Behandlung eines schweren atopischen Ekzems einen gleichzeitigen Angriff auf eine Anzahl pathologischer Läsionen erfordert, die möglicherweise mit dem Immunprozess in Zellen und Körperflüssigkeiten zusammenhängen. Während Kortikosteroide und manche Immunsuppressiva das für einen derartigen Angriff erforderliche, breite Wirkungsspektrum aufweisen, sind ihre Einsatzmöglichkeiten aufgrund ihrer Toxizität jedoch begrenzt. Traditionelle chinesische Kräuterheilmittel, die zur Behandlung von Ekzemen bekannt sind, besitzen möglicherweise die erforderliche Wirkung von Kortikosteroiden und Immunsuppressiva, jedoch nicht deren Toxizität.
  • Eine Rezeptur aus chinesischen Kräutern, für die jeweils eines der folgenden Kräuter und deren Pin Yin-Äquivalent bzw. Bezeichnung nach Materia Medica ausgewählt wurde: – Radix Ledebouriella, Fructus Tribuli, Herba Potentilla chinensis, Caulis Clematis armandii, Radix Rehmannia, Radix Glycyrrhiza, Radix Paeonia rubra, Cortex Dictamni radicis, Herba Lopatheri und Spika Schizonepetae, wurde zur wirksamen Behandlung von atopischem Ekzem und Psoriasis verwendet. Die klinische Wirksamkeit einer derartigen Rezeptur bei Kindern mit atopischem Ekzem wurde beschrieben von Sheehan et al. im British Journal of Dermatology (1992) 126, S. 179-184, und bei Erwachsenen ebenfalls von Sheehan et al., in The Lancet (1992), Ausgabe vom 4. Juli, S. 13-17. Ein bestimmtes Verfahren zur Herstellung eines Extrakts derselben 10 Kräuter zur Verwendung bei der Behandlung von atopischen Ekzemen und anderen entzündlichen Hauterkrankungen ist beschrieben in der GB-A-2 254 783 .
  • Obgleich ein Sud der oben beschriebenen 10 Kräuter bekanntermaßen wirksam ist, ist die Anwendung einer komplexen Rezeptur, die eine Vielzahl von Kräutern umfasst, teuer, und es ist daher wünschenswert, die Rezeptur zu vereinfachen, sofern dies nicht mit einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit einhergeht. Es wäre ferner zu bevorzugen, alle Rezepturen auf Kräuter zu beschränken, die in Großbritannien oder Europa gezüchtet werden könnten, anstatt sich auf den Import aus China zu verlassen. Es wurden daher zahlreiche Versuche unternommen, das Wirkungsprinzip bzw. die Wirkungsprinzipien in Rezepturen traditioneller chinesischer Heilmittel zu identifizieren. Im Falle des Ekzems erwies sich dies allerdings als schwierig, da es bis heute kein validiertes tierisches Modell bzw. In-vitro-Modell für die Erkrankung gibt, welches zur Identifizierung klinischer Wirksamkeit in aus den Rohkräutern hergestellten Fraktionen oder Reinsubstanzen verwendet werden könnte.
  • Nun wurde jedoch ein In-vitro-Test entwickelt, der die klinische Wirksamkeit bei atopischen Ekzemen und anderen atopischen Erkrankungen voraussagen kann, und dies ermöglichte den vorliegenden Erfindern, wirksame Bestandteile in gefriergetrockneten Suden (im Folgenden bezeichnet als PSE222) der oben genannten 10 Kräuter nachzuweisen.
  • Obgleich die traditionelle chinesische Weisheit vorschreibt, dass eine Vielzahl von Kräutern erforderlich ist, zeigte die Anwendung dieses In-vitro-Verfahrens und die Bestätigung durch klinische In-vivo-Experimente, dass der gewünschte klinische Effekt durch eine Untergruppe der 10 Kräuter und durch einzelne Bestandteile in ihnen reproduziert werden kann. Des Weiteren erlaubte das Verfahren die Identifizierung von Bestandteilen in PSE222, die eine Verschlimmerung der atopischen Erkrankung bewirken können und die aus allen zur pharmazeutischen Verwendung bestimmten Extrakten entfernt werden sollten.
  • Der In-vitro-Test auf Wirksamkeit beruht auf der Beobachtung, dass bei einer atopischen Erkrankung, und insbesondere bei atopischem Ekzem, Hautzellen und Monozyten aus dem peripheren menschlichen Blut ein Zelloberflächen-Markerantigen CD23 ausbilden und dass die Ausbildung von CD23 bei erfolgreicher Behandlung des Ekzems gehemmt bzw. reduziert ist (siehe Takigawa et al., Clin. Exp. Immunol. (1991) 84, S. 275-282). Die CD23-Ausbildung kann auch in vitro bei menschlichen Monozyten induziert werden, indem diese dem Zytokin Interleukin 4 (IL4) ausgesetzt werden, und parallel zu der von Takigawa (siehe oben) beschriebenen In-vivo-Situation wird die Induktion durch Verbindungen gehemmt, die bekanntermaßen für die Behandlung einer atopischen Erkrankung geeignet sind. Diese Beobachtungen bilden daher die Grundlage für einen einfachen In-vitro-Test, bei dem Monozyten, die aus peripherem menschlichen Blut gewonnen wurden, gleichzeitig mit IL4 und dem zu testenden, aktiven Agens in Berührung gebracht werden. Das Ausmaß der CD23-Ausbildung wird mithilfe markierter monoklonaler Antikörper gegen CD23 gemessen und jede Wirkung wird ausgedrückt als prozentuale Hemmung der CD23-Ausbildung im Vergleich zu einem Kontrolltest, bei dem eine Salzlösung oder eine Placebozubereitung von Kräutern das Testmaterial ersetzen. Dass die signifikante Hemmung der CD23-Ausbildung bei diesem In-vitro-Test aussagekräftig für die klinische Wirksamkeit ist, ergibt sich nachweislich aufgrund der Tatsache, dass der Extrakt PSE222, der aus den 10 oben aufgelisteten Kräutern, die klinisch erfolgreich bei atopischem Ekzem eingesetzt worden sind, hergestellt wurde, in dem Test eine Hemmung der CD23-Ausbildung zwischen 50 und 60% zeigt.
  • Mithilfe des obigen Tests haben die vorliegenden Erfinder Bestandteile in PSE222 identifiziert, die sich für die klinische Anwendung bei atopischen Erkrankungen im Allgemeinen und auch für die Behandlung bestimmter Hauterkrankungen, wie beispielsweise nicht-atopischem Ekzem und Psoriasis, eignen.
  • Beispielsweise haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung einen Stoff identifiziert, der sich zur Behandlung einer atopischen Erkrankung, eines nicht-atopischen Ekzems oder von Psoriasis eignet und der aus einem gefriergetrockneten Sud einer Mischung umfassend die folgenden chinesischen Kräuter extrahiert werden kann:
    Radix Ledebouriella
    Fructus Tribuli
    Herba Potentilla chinensis
    Caulis Clematis armandii
    Radix Rehmannia
    Radix Glycyrrhiza
    Radix Paeonia rubra
    Cortex Dictamni radicis
    Herba Lopatheri
    Spika Schizonepetae
    wobei der Stoff einen oder mehrere in dem gefriergetrockneten Sud vorhandene(n) Bestandteil(e) umfasst, die Rf-Werte in den Bereichen von 0,00 bis 0,100, 0,167 bis 0,300, 0,400 bis 0,533, 0,700 bis 0,833 oder 0,900 bis 0,967 aufweisen, wenn der gefriergetrocknete Sud in wässriger Lösung verdünnt ist und 10 Stunden lang einer Chromatografie auf einem Whatman-3MM-Zellulosestreifen der Größe 2 cm × 55 cm unterzogen wird, wobei ein Lösungsmittelgemisch aus Butanol, Ethanol und Wasser im Verhältnis 4:1:1 verwendet wird.
  • Vorzugsweise umfasst der Stoff einen bzw. mehrere dieser in dem gefriergetrockneten Sud vorhandenen Bestandteile, die Rf-Werte im Bereich von 0,00 bis 0,100 aufweisen.
  • Wenn der Zellulosestreifen einer Wasserextraktion unterzogen wird, nachdem sich die Lösungsmittelfront etwa 30 cm weit bewegt hat, bewirken die mit dem Wasser extrahierten Bestandteile, die Rf-Werte aufweisen, welche ungefähr in den oben angegeben Bereichen liegen, eine signifikante Verringerung des CD23-Antigens auf menschlichen Monozyten, die in vitro mit IL4 behandelt worden sind. Wird der Zellu losestreifen danach mit Methanol extrahiert, bewirken die Methanolextrakte der Bestandteile mit Rf-Werten etwa in den Bereichen 0,700 bis 0,833 oder 0,900 bis 0,967 ebenfalls eine signifikante Verringerung der CD23-Ausbildung in vitro.
  • Darüber hinaus und überraschenderweise verstärken bzw. erhöhen diejenigen Methanolextrakte von Bestandteilen, die Rf-Werte in den Bereichen 0,067 bis 0,333 und 0,533 bis 0,700 aufweisen, nach einer Wasserextraktion und nachfolgender Methanolextraktion des Zellulosestreifens beim Testen im CD23-Test die Ausbildung des CD23-Antigens im Vergleich zu Kontrolltests. Das Vorhandensein der „Verstärker"-Wirkstoffe in einer Zubereitung zur Behandlung eines atopischen oder nicht-atopischen Ekzems bzw. einer anderen atopischen Erkrankung ist eindeutig unerwünscht und bei deren Entfernung ist eine verbesserte klinische Wirksamkeit zu erwarten. Durch Extraktion von PSE222 oder einer anderen Zubereitung der oben genannten 10 Kräuter mit einem nicht polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexan, kann eine signifikante Menge der „Verstärker"-Wirkstoffe entfernt werden.
  • Daher haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ebenfalls einen Stoff zur Behandlung von atopischen Ekzemen, nicht-atopischen Ekzemen oder von Psoriasis identifiziert, welcher einen Sud bzw. Extrakt aus einer Mischung der zehn oben genannten chinesischen Kräuter umfasst, aus dem diejenigen Bestandteile, die mit Hexan oder einem anderen nicht polaren Lösungsmittel extrahiert werden können, entfernt worden sind. Ein so behandelter Sud bzw. Extrakt zeigt eine signifikante Hemmung der CD23-Ausbildung auf menschlichen Monozyten in dem oben beschriebenen In-vitro-Test, was einen Indikator für seine potenzielle klinische Wirksamkeit darstellt.
  • Es wurden Sude aus einzelnen Kräutern der oben genannten, 10 Kräuter umfassenden Liste hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Hemmung der CD23- Ausbildung in vitro getestet, und dies führte zur Identifizierung einer Untergruppe von Kräutern, denen eine gute klinische Wirksamkeit zugeschrieben wurde.
  • Daher haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ebenfalls einen Stoff zur Behandlung von atopischen Krankheiten, nicht-atopischen Ekzemen oder von Psoriasis identifiziert, welcher einen Sud bzw. Extrakt aus einem oder mehreren der folgenden Untergruppen von chinesischen Kräutern umfasst:
    • (a) Radix Paeonia rubra Radix Glycyrrhiza Radix Rehmannia
    • (b) Cortex Dictamni Radix Paeonia rubra Radix Glycyrrhiza Radix Rehmannia Radix Ledebouriella Fructus Tribuli
    oder
    • (c) Radix Paeonia rubra Radix Glycyrrhiza Spika Schizonepetae
    wobei im Wesentlichen keine anderen chinesischen Kräuter vorhanden sind. Ein derartiger Sud bzw. Extrakt kann in der Weise behandelt werden, dass die mit Hexan oder anderen, nicht polaren Lösungsmitteln extrahierbaren Bestandteile entfernt worden sind. Die unter (a) und (c) oben spezifizierten Untergruppen von Kräutern weisen den Vorteil auf, dass alle verwendeten Kräuter in Europa gezüchtet werden können.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem ersten Aspekt einen Stoff bereit, der für die Behandlung einer atopischen Krankheit, eines nicht-atopischen Ekzems oder von Psoriasis geeignet ist und welcher einen Sud oder einen Extrakt aufweist, der aus folgenden Kräutern hergestellt ist:
    Radix Paeonia rubra
    Radix Glycyrrhiza
    Radix Rehmannia
    wobei im Wesentlichen keine anderen chinesischen Kräuter vorhanden sind.
  • Der Stoff kann beispielsweise einzelne Sude oder Extrakte der Kräuter aufweisen.
  • Solche Extrakte oder Sude können wahlweise einer Extraktion mit einem nicht polaren Lösungsmittel wie Hexan unterzogen werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt in einem zweiten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer atopischen Krankheit, eines nicht-atopischen Ekzems oder von Psoriasis bereit, welche den Stoff nach dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
  • In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Stoffes nach dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer atopischen Krankheit, eines nicht-atopischen Ekzems oder von Psoriasis bereit.
  • Die Produktion der aktiven Bestandteile von PSE222 im großtechnischen Maßstab kann erfolgen, indem ein gefriergetrockneter Sud in Berührung mit fasriger Zellulose gebracht wird, die in geeigneten Qualitäten im Handel erhältlich ist, gefolgt vom Mischen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise das oben beschriebene Gemisch aus Butanol/Ethanol/Wasser oder ein Gemisch aus Butanol/IMS/Wasser im Verhältnis 4:1:1, um Masse und inaktive Stoffe zu entfernen. Durch Zentrifugation des Gemisches wird dann ein Fällungsprodukt erhalten, der vor dem Trocknen und Mischen mit Wasser mehrere Male mit den oben genannten Lösungsmittelgemischen re-extrahiert werden kann, um die aktiven Bestandteile zur Formulierung als pharmazeutische Zubereitung zu extrahieren.
  • Unabhängig davon, ob die Stoffe gemäß erstem, zweitem, drittem und viertem Aspekt der Erfindung mittels des oben beschriebenen großtechnischen Verfahrens hergestellt wurden oder nicht, werden sie vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzungen zubereitet, indem sie mit beliebigen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln, die aus dem Stand der Technik in sehr großer Zahl bekannt sind, gemischt werden. Zur Behandlung von atopischen Krankheiten im Allgemeinen und insbesondere von atopischen Ekzemen oder von nicht-atopischen Ekzemen oder von Psoriasis geeignete Zusammensetzungen können zur oralen, topischen oder parenteralen Applikation formuliert sein. Orale Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, wie beispielsweise Tabletten, Pulvern oder Granula, hergestellt sein oder es kann sich dabei um eine trinkbare Flüssigzubereitung handeln.
  • Es versteht sich, dass der oben beschriebene In-vitro-Test als ein Indikator für jede Verbindung oder Zubereitung verwendet werden kann, die voraussichtlich zur Behandlung von atopischen Ekzemen und Dermatitis klinisch wirksam ist, unabhängig von deren geografischem oder botanischem Ursprung.
  • Die nachfolgenden Beispiele verwenden ein Verfahren, um die klinische Wirksamkeit einer Verbindung oder Zubereitung gegen atopisches Ekzem oder Dermatitis aufzuzeigen, welches folgende Schritte umfasst:
    • (a) Inkubieren von Monozyten peripheren Blutes in vitro gleichzeitig oder nacheinander mit Interleukin (IL4) und der Verbindung oder Zubereitung, deren Wirksamkeit zu testen ist,
    • (b) Messen der Ausbildung des Zelloberflächenmarkers CD23 auf den Monozyten, und
    • (c) Verwendung der in Schritt (b) erhaltenen Messwerte als Hinweis einer potenziellen klinischen Wirksamkeit der Verbindung oder Zubereitung gegen atopisches Ekzem oder Dermatitis, indem das Ausmaß der IL4-induzierten CD23-Ausbildung der Monozyten bei Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der Verbindung oder Zubereitung verglichen wird.
  • Eine Hemmung der CD23-Ausbildung von mehr als 25% ist statistisch signifikant und weist auf eine Verbindung oder Zubereitung hin, die klinisch nützlich sein könnte.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele und Zeichnungen beschrieben, in denen Folgendes dargestellt ist:
  • 1a ist ein Schaubild, in dem der prozentuale Anteil von CD14+23+-Monozyten bezogen auf die Konzentration des Teststoffs, der im Test mit PSE222 (*) und einer Mischung von Placebokräutern (o) verwendet wurde, dargestellt ist, wobei Monozyten von Patienten mit atopischem Ekzem verwendet wurden.
  • 1b zeigt dieselben Daten wie 1a, dargestellt als ein Histogramm, wobei die prozentuale Hemmung der CD23-Ausbildung auf der y-Achse dargestellt ist. Die schraffierten Balken geben PSE222-Daten wieder und die leeren Balken geben die Placebokontrolldaten wieder.
  • 1c ist ein Schaubild analog 1a, das die Wirkung von PSE222 auf die CD23-Ausbildung in Monozyten bei gesunden Personen zeigt;
  • 1d zeigt dieselben Daten wie 1c in der Form eines Histogrammes wie in 1b;
  • 2 zeigt die prozentuale Hemmung der CD23-Ausbildung in menschlichen Monozyten in vitro bezogen auf jede der 30 Fraktionen, die aus einem Zellulose-Chromatografiestreifen mit Wasser extrahiert wurden;
  • 3 zeigt die prozentuale Hemmung der CD23-Ausbildung in menschlichen Monozyten in vitro bezogen auf jede der 30 Fraktionen, die aus einem Zellulose-Chromatografiestreifen mit Methanol extrahiert wurden; und
  • 4 zeigt die Wirkung der Extraktion von PSE222 mit Hexan auf die CD23-Ausbildung in vitro.
  • Zu den Beispielen:
  • Beispiel 1 ist eine Beschreibung der Zubereitung eines gefriergetrockneten Extrakts der vollständigen Gruppe der zehn Kräuter (bezeichnet als PSE222);
  • Beispiel 2 zeigt die klinische Wirksamkeit des Stoffes der vorliegenden Erfindung („d, e, f") im Vergleich mit dem Stoff aus dem Stand der Technik („a” oder „PSE222") und Stoffen, die entsprechend aus anderen Untergruppen von Kräutern („e” und „c, d, e, f, g, h" und „d, e, k", wobei sich die Buchstaben auf die Stoffe von Tabelle I beziehen) hergestellt worden sind.
  • Die Beispiele 3, 4 und 5 sind Vergleichsbeispiele, welche die klinische Wirksamkeit von aus PSE222 erhaltenen Fraktionen zeigen.
  • BEISPIEL 1 (Vergleich)
  • Eine Gesamtmenge von 38,8 g der folgenden Kräuter wurde eineinhalb Stunden lang in 300 ml Wasser auf kleiner Flamme gekocht:
    Radix Ledebouriella
    Fructus Tribuli
    Herba Potentilla chinensis
    Caulis Clematis armandii
    Radix Rehmannia
    Radix Glycyrrhiza
    Radix Paeonia rubra
    Cortex Dictamni radicis
    Herba Lopatheri
    Spika Schizonepetae
  • Die Kräuter wurden entfernt und der Sud wurde durch Kochen auf ein Endvolumen von 50 ml konzentriert und dann gefriergetrocknet. In dem gefriergetrockneten Extrakt PSE222 enthielt ein Gramm getrockneter Extrakt den Wasserextrakt aus etwa 5 Gramm Kräutern.
  • Auf dieselbe Art und Weise wie oben beschrieben wurde ein Sud von „Placebokräutern" ohne bekannte Wirksamkeit gegen atopische Ekzeme hergestellt.
  • Die Wirkung von PSE222 und dem Placebosud wurde im CD23- Hemmungs-Test untersucht, der wie unten beschrieben durchgeführt wurde.
  • Einem Freiwilligen wurde Blut in Heparin abgenommen und auf einem Ficoll-Gradienten getrennt, um die peripheren mononuklearen Zellen (Monozyten) zu isolieren. Die Monozyten wurden dann über Nacht in RPMI mit IL4 und mit bzw. ohne PSE222 oder Placebozubereitung kultiviert. Danach wurden die Monozyten gewaschen und doppelt mit Fluorescein-markierten, monoklonalen Antikörpern gegen die Monozytenantigene CD14 und CD23 markiert. CD14 ist ein geeigneter Marker, der, falls vorhanden, das Vorliegen von Monozyten bestätigt. Die Fluoresceinintensität wurde mittels FACScan-Analyse gemessen und zeigte den Grad der CD23-Ausbildung der Monozyten an.
  • Die Ergebnisse sind in 1a bis d gezeigt. Wie aus den 1a und 1c ersichtlich ist, hemmte PSE222 die IL4-induzierte CD23-Ausbildung in Monozyten von Patienten mit atopischem Ekzem (1a) und von gesunden Personen (1c). Darüber hinaus hing der Effekt von der Dosis ab und es lag ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,001) zwischen der Behandlung mit PSE222 und mit Placebo vor. Die 1b und 1d bestätigen, dass bei Monozyten von Patienten mit atopischem Ekzem selbst bei so geringen PSE222-Konzentrationen wie 0,125 mg/ml eine statistisch signifikante Hemmung von etwa 25 bis 30% der CD23-Ausbildung auftrat. Bei den Monozyten von gesunden Personen trat eine statistisch signifikante Hemmung nicht auf, bis die PSE222-Konzentration bei etwa 0,25 mg/ml lag.
  • Ausgehend von den oben beschriebenen Ergebnissen wird für alternative Testzubereitungen eine prozentuale Hemmung der CD23-Ausbildung im Bereich zwischen 25 und 30% als Kriterium für die Bewertung und Vorhersage klinischer Wirksamkeit verwendet. In an Patienten mit schweren atopischen Ekzemen durchgeführten klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass die PSE222-Formulierung, nicht aber die Placebozubereitung, bei zwei Dritteln bis drei Vierteln der Patienten eine 60 bis 80%ige Verringerung des Schweregrades des Ekzems bewirkte. Dieses Ergebnis ist statistisch signifikant (p = 0,01).
  • BEISPIEL 2
  • Mithilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde ein Sud aus den einzelnen in Tabelle I nachstehend aufgeführten Kräutern zubereitet und für jedes der Kräuter ein Trockenextrakt hergestellt. Von jedem Extrakt wurde, ebenfalls wie in Beispiel 1 beschrieben, eine Menge von 1 mg (entspricht 5 mg rohes Kraut und verdünnt auf eine Konzentration, die derjenigen in der PSE222-Zubereitung entspricht) hinsichtlich der Hemmung der CD23-Ausbildung in vitro getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I unten gezeigt, wobei jeder angegebene Wert den Mittelwert aus 5 Experimenten wiedergibt. TABELLE I
    Konz.n mg/ml Kraut/Bestandteil % Hemmung von CD23/CD14
    IL4 (Kontrolle, Basislinie) 0
    1 (a) IL4 + PSE222 55,8
    1 (b) IL4 + Placebokräuter 3,4
    0,12 (c) Cortex Dictamni 43,6
    0,11 (d) Radix Paeonia rubra 48,0
    0,05 (e) Radix Glycyrrhiza 47,0
    0,30 (f) Radix Rehmannia 20,5
    0,07 (g) Radix Ledebouriella 3,0
    0,06 (h) Fructus Tribuli 4,6
    0,08 (i) Potentilla chinensis 6,6
    0,03 (j) Clematis armandii 16,0
    0,04 (k) Spika Schizonepetae 43,6
    0,15 (1) Herba Lopatheri 16,6
  • Die klinische Wirksamkeit bestimmter Untergruppen aus den in Tabelle I oben aufgeführten Kräutern (c) bis (1) wurde getestet, und die Ergebnisse sind in Tabelle II gezeigt. TABELLE II
    Untergruppe von Kräutern Klinische Wirksamkeit Statistische Signifikanz
    a (PSE222) ++++ p < 0,01
    e ±
    d, e, f +++
    c, d, e, f, g, h ++ p < 0,05
    d, e, k +++ p < 0,05
  • Legende:
    • ++++ > 70%ige Verringerung der Gesamtausprägung des Ekzems
    • +++ 60-70%ige Verringerung der Gesamtausprägung des Ekzems
    • ++ < 60%ige Verringerung der Gesamtausprägung des Ekzems
    • + keine durchgehende Verbesserung
  • Betreffend Kraut (e), Radix Glycyrrhiza, ist ein Bestandteil bekannt, der eine gewisse klinische Wirksamkeit besitzt, wenn er lokal aufgetragen wird, der aufgrund von nachteiligen steroidähnlichen Effekten für sich alleine jedoch nicht in hoher Dosis oral verabreicht werden kann, da er beispielsweise eine Störung des Elektrolythaushaltes verursacht.
  • Die in den Tabellen I und II aufgeführten Ergebnisse bestätigen, dass die CD23-Hemmung in vitro weitgehend aussagekräftig für die klinische Wirksamkeit bei atopischen Ekzemen ist.
  • BEISPIEL 3 (Vergleich)
  • 75 mg PSE222 wurden zu RPMI 1640-Inkubationsmedium gegeben und auf ein Volumen von 10 ml gebracht, bei 37°C unter gelegentlichem Schütteln inkubiert und zentrifugiert, um Feinstoffe und andere Abfallstoffe zu entfernen. 500 μl der im Verhältnis 1:10 verdünnten resultierenden Lösung wurden auf einen Whatman-3MM-Zellulosestreifen mit den Abmessungen 2 cm × 55 cm aufgetragen. Das beaufschlagte Ende des Streifens wurde in einem Gemisch von Butanol/Ethanol/Wasser im Verhältnis 4:1:1 platziert und das Lösungsmittel wurde durch Kapillarkraft über einen Zeitraum von 10 Stunden in Bewegung gehalten, nach dessen Ablauf sich die Lösungsmittelfront etwa 30 cm weit bewegt hatte. Der Streifen konnte über Nacht trocknen und wurde dann in Stücke der Größe 2 × 1 cm geschnitten. Diese Stücke wurden jeweils mit 20 μl/cm2 Wasser eluiert und das Eluat wurde bis zur Trockenheit verdampft und in 500 μl RPMI 1640-Inkubationsmedium zum Testen in dem CD23-Test resuspendiert. Insgesamt wurden 29 Fraktionen hergestellt, und 2 zeigt die Hemmwirkung einer jeden Fraktion sowie von PSE222 und Placebokräutern insgesamt auf CD23. Der Streifen 30, der der Lösungsmittelfront entspricht, wurde im CD23-Ausbildungs-Test als interne Kontrolle verwendet.
  • Wie aus 2 ersichtlich ist, fanden sich Spitzen der Hemmwirkung vor allem in Fraktion A0 (Ausgangsort) und dann in den Fraktionen 1, 3, 6, 7, 8, 14, 15, 21, 25 und 29, wobei die Fraktionsnummern dem Abstand in Zentimetern vom Ausgangsort entsprechen. Diese Fraktionen entsprechen jeweils Rf-Werten von 0,00, 0,033, 0,100, 0,200, 0,233, 0,267, 0,467, 0,500, 0,900, 0,833 und 0,967.
  • Nach dem Eluieren der Stücke der Größe 2 × 1 cm mit Wasser und dem Testen des Eluats wie oben beschrieben wurden die Stücke getrocknet und dann mit 20 μl/cm2 Methanol eluiert. Das Eluat wurde wiederum bis zur Trockenheit verdampft und in 500 μl RPMI 1640-Inkubationsmedium zum Testen in dem CD23-Test re-suspendiert. Der Grad der Hemmwirkung auf CD23 in jeder Fraktion nachfolgend der Methanolextraktion ist in 3 gezeigt. Es gab deutliche Spitzen von Hemmwirkung in Fraktion 25, 27 und 29, was Rf-Werten von 0,833, 0,900 und 0,967 entspricht.
  • Die Bestandteile der in den 2 und 3 gezeigten aktiven Fraktionen eignen sich zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von atopischem Ekzem und anderen atopischen Erkrankungen sowie von Psoriasis.
  • Interessanterweise verstärkten die Fraktionen 2 bis 9 und 16 bis 21, die jeweils Rf-Werten von 0,067 bis 0,300 bzw. 0,533 bis 0,700 entsprechen, nach der Extraktion mit Wasser und dann mit Methanol beim Testen in dem CD23-Test die CD23-Ausbildung deutlich, anstatt sie zu hemmen.
  • BEISPIEL 4 (Vergleich)
  • Eine Lösung von PSE222, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, wurde mit Hexan extrahiert. Die Hexanfraktion wurde bis zur Trockenheit verdampft, wie oben beschrieben re-suspendiert und in dem CD23-Test getestet. Der Hexanextrakt erhöhte die CD23-Ausbildung signifikant im Vergleich zur Kontrolle. Ein danach gewonnener Wasserextrakt des Hexanextraktes von PSE222 zeigte jedoch die erwartete Hemmung der CD23-Ausbildung. Die Ergebnisse sind in 4 gezeigt.
  • Dieses Beispiel bestätigt die Eignung der Extraktion eines jeden der 10 Kräuter von PSE222 mit einem nicht polaren Lösungsmittel zum Entfernen unerwünschter Bestandteile aus jeder potenziellen pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • BEISPIEL 5 (Vergleich)
  • 1 g fein pulverisierter, gefriergetrockneter Extrakt wie in Beispiel 1 beschrieben wurde gründlich mit 10 g fasriger Zellulose gemischt. Zellulose Nr. 6663 von Sigma ist von geeigneter Qualität. 70 ml eines Gemisches von Butanol, methyliertem Industriealkohol, Wasser (BIW) im Verhältnis 4:1:1 wurden zu der Zellulosemischung zugegeben und 10 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde zentrifugiert (5 Minuten bei 6.000 Umdrehungen pro Minute). Das Fällungsprodukt wurde mit 30 ml BIW re-suspendiert und nochmals zentrifugiert. Dieser Vorgang wurde wiederholt und das Fällungsprodukt wurde in einem Vakuumofen bei 60-70°C getrocknet.
  • Die getrocknete Zellulosemischung wurde dann in destilliertem Wasser re-suspendiert, 10 Minuten lang gerührt und zentrifugiert. Das Fällungsprodukt wurde dann mit 3 weiteren Anteilen Wasser gewaschen und zentrifugiert, wobei die Überschüsse zusammengefasst wurden. Die zusammengefassten Überschüsse wurden bis zur Trockenheit verdampft, um etwa 20 g eines braunen Feststoffes zu erhalten.
  • Dieser Stoff eignet sich, wenn er mit pharmazeutischen Trägern formuliert ist, in Kapseln abgefüllt, in Tabletten gepresst oder in einem pharmazeutisch zulässigen Vehikel gelöst ist, zur Behandlung von Patienten mit schwerem atopischen Ekzem. Das obige Beispiel stellt ein Verfahren zum Herstellen pharmazeutischer Zubereitungen der aktiven Bestandteile von PSE222 in großtechnischem Umfang zur Verfügung.

Claims (4)

  1. Zur Behandlung atopischer Krankheiten, nicht atopischer Ekzeme oder Psoriasis geeigneter Stoff, der einen Sud oder Extrakt aufweist, der aus folgenden Kräutern hergestellt ist: Radix Paeonia rubra Radix Glycyrrhiza Radix Rehmannia wobei im Wesentlichen keine anderen Kräuter vorhanden sind.
  2. Stoff nach Anspruch 1, der einzelne Sude oder Extrakte der Kräuter aufweist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung atopischer Krankheiten, nicht atopischer Ekzeme oder Psoriasis, umfassend den Stoff nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  4. Verwendung eines Stoffes nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 bei der Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln atopischer Krankheiten, nicht atopischer Ekzeme oder Psoriasis.
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