IT202100024464A1 - N-palmitoil-etanolamide e acido docosaesaenoico per l’uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico e di altre sindromi depressive - Google Patents

N-palmitoil-etanolamide e acido docosaesaenoico per l’uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico e di altre sindromi depressive Download PDF

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Description

Titolo: ?N-PALMITOIL-ETANOLAMIDE E ACIDO DOCOSAESAENOICO PER L?USO NEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO DELLO SPETTRO AUTISTICO E DI ALTRE SINDROMI DEPRESSIVE?
Descrizione
Campo della tecnica dell?invenzione
Forma oggetto della presente invenzione l?uso di N-palmitoiletanolamide (PEA) in associazione con acido docosaesaenoico (DHA) nell?ambito del trattamento del disturbo dello spettro autistico e di altre sindromi depressive.
Stato dell?arte
Il disturbo dello spettro autistico (ASD) ? un disturbo del neurosviluppo ad eziologia multifattoriale che si manifesta attraverso la compromissione dell?interazione sociale, della comunicazione verbale e non verbale, delle attivit? e dell?interesse (definizione dell?American Psychiatric Association). La sintomatologia esordisce entro i primi tre anni di vita a seguito di un evento specifico e la diagnosi tempestiva risulta essere molto importante per poter intervenire in maniera adeguata sulle diverse aree compromesse.
Le stereotipie sono una delle principali caratteristiche diagnostiche dell?ASD e possono comprendere comportamenti autostimolatori e autolesionistici, eccitazione, stimolazione, stress, ansia, noia, affaticamento ed isolamento sociale.
Sebbene non sia nota la causa, la comparsa dell?ASD ? dovuta anche ad uno squilibrio tra le sinapsi inibitorie ed eccitatorie, nonch? alla neuroinfiammazione responsabile dell?attivazione e della proliferazione patologica delle cellule non neuronali che, rilasciando citochine (IL-1?, l?IL-1?, l?IL-6 ed il TNF-?) e chemochine (MCP-1 e RANTES) pro-infiammatorie nel cervello e nel fluido cerebrospinale dei pazienti autistici, esacerbano il processo neuroinfiammatorio.
? noto inoltre che una classe di ormoni endogeni, conosciuti come neurosteroidi, risultano coinvolti nell?ASD: il pi? importante ? l?allopregnanolone (ALLO), un potente metabolita del progesterone e modulatore dei recettori GABAA sintetizzato dagli enzimi 5?-reduttasi di tipo 1 e dalla 3?-idrossisteroide deidrogenasi. ALLO possiede propriet? antidepressive, ansiolitiche, antistress, sedative, antiaggressive e analgesiche e previene la formazione ed il rilascio di citochine proinfiammatorie, come NFkB, HMGB1, MCP-1 e TNF-a coinvolte in molteplici condizioni neuroinfiammatorie.
La riduzione dei livelli plasmatici e cerebrali di ALLO, riscontrata nei pazienti con ASD, ? fortemente correlata alla gravit? della sintomatologia autistica.
I farmaci autorizzati e somministrati ai pazienti con ASD sono il risperidone ed il metilfenidato, che tuttavia, pur essendo utili per il trattamento dei sintomi autistici, non agiscono sulla modulazione della neuroinfiammazione e sull?innalzamento dei livelli endogeni di ALLO.
Una drastica riduzione dei livelli endogeni di ALLO ? stata riscontrata anche in patologie psichiatriche come il disturbo depressivo maggiore (DDM), lo stress post traumatico (PTSD) e soprattutto nella depressione post-partum.
Solo nel 2019, l?ALLO, noto come Brexanolone, ? stato introdotto in commercio negli Stati Uniti con il nome di Zulresso<TM >sotto forma di infusione endovenosa da somministrare nell?arco di 2,5 giorni. Zulresso<TM >? il primo farmaco approvato dalla FDA (Federal Drug Administration) per il suo utilizzo esclusivo nel trattamento della depressione post-partum. Nel 2016, l?EMA ha inserito il Brexanolone in un programma di studio prima della sua commercializzazione in Europa.
Sebbene venga dichiarato un farmaco efficace e sicuro, Zulresso<TM >deve essere somministrato solo presso strutture sanitarie certificate a causa del rischio di una sedazione eccessiva, perdita improvvisa di coscienza o vertigini durante le 60 ore di somministrazione.
Ad oggi, non esistono studi clinici in cui l?ALLO viene somministrato come terapia per i pazienti autistici: risulta quindi di notevole importanza individuare un trattamento anti-neuroinfiammatorio facile da somministrare per via orale, sicuro e privo di effetti collaterali di rilievo nel lungo periodo capace di normalizzare anche i livelli endogeni di ALLO.
Un naturale meccanismo di modulazione della neuroinfiammazione ? la molecola endogena Palmitoiletanolamide (PEA). In pre-clinica e in clinica, la somministrazione di PEA, soprattutto se in forma ultramicronizzata (PEA-um), ? in grado di determinare attivit? di normalizzazione della neuroinfiammazione; in particolare ? stato dimostrato come PEA-um sia in grado di sotto-modulare significativamente lo stato neuroinfiammatorio generale dei topi con fenotipo similautistico riducendo l'espressione delle citochine proinfiammatorie IL-6, IL-1b e TNF-a ippocampali e sieriche e modulando lo stato comportamentale alterato. A livello clinico, il trattamento per 3 mesi di bambini autistici con PEA-um 600 mg/die migliora l?aggressivit?, le capacit? cognitive e comportamentali e la comunicazione senza presentare effetti avversi.
Il DHA (C22:6 n-3) ? uno degli acidi grassi polinsaturi a lunga catena (PUFA) pi? abbondanti nell?organismo. ? un componente fondamentale di tutte le membrane cellulari, comprese le cellule del sistema nervoso. La sua diminuzione pu? scatenare un malfunzionamento del tessuto nervoso influenzando negativamente i processi di apprendimento e di comportamento nonch? aggravare la patologia autistica.
Sono stati condotti studi clinici in pazienti affetti da ASD mediante somministrazione di PUFA, tipicamente una miscela di EPA e DHA, a dosi elevate (generalmente superiori ad 1 g al giorno), ma i risultati sono stati scarsi e poco significativi.
Esiste quindi l?esigenza di mettere a disposizione una terapia per l?ASD che risulti efficace, non invasiva e sicura e che, possibilmente, non preveda la somministrazione di dosi elevate di principi attivi. Infatti, tenendo conto che tale terapia sarebbe in primo luogo dedicata ad una popolazione infantile, una somministrazione ripetuta e/o in forme di dosaggio di grandi dimensioni (ad esempio, compresse di grandi dimensioni per la somministrazione orale di elevate dosi di principi attivi) sarebbe difficilmente accettata dal paziente.
Sommario dell?invenzione
La presente invenzione deriva dalla sorprendente scoperta che la palmitoiletanolamide (PEA), preferibilmente se utilizzata in forma ultramicronizzata, quando somministrata in associazione con acido docosaesaenoico (DHA), esibisce un effetto sinergicamente rilevante nel migliorare i parametri comportamentali di soggetti autistici e nell?elevare i livelli endogeni di allopregnanolone (ALLO).
Un oggetto della presente invenzione ? quindi la palmitoiletanolamide per l?uso nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD), in cui la palmitoiletanolammide ? somministrata in associazione ad acido docosaesaenoico, in cui detta somministrazione ? separata, congiunta o simultanea.
Un ulteriore oggetto dell?invenzione ? una composizione contenente palmitoiletanolammide e acido docosaesaenoico, in particolare quando utilizzabile per l?uso nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD).
Ancora un altro oggetto dell?invenzione ? la palmitoiletanolamide per l?uso nel trattamento di patologie caratterizzate da diminuzione dei livelli endogeni di allopregnanolone, in cui la palmitoiletanolammide ? somministrata in associazione ad acido docosaesaenoico, in cui detta somministrazione ? separata, congiunta o simultanea.
Questi ed ulteriori oggetti, come delineati nelle annesse rivendicazioni, verranno descritti nel seguito della descrizione. Il testo delle rivendicazioni deve considerarsi incluso nella descrizione ai fini della valutazione di sufficienza di descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell?invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure
Figura 1 mostra un grafico di distribuzione granulometrica di palmitoiletanolamide in forma ultramicronizzata (PEA-um);
Figura 2 mostra l?effetto della sinergia della PEA-um associata al DHA sul comportamento ripetitivo/ossessivo dei topi BTBR. (A) Numero delle biglie sepolte in 15 min; (B) tempo di auto-pulizia speso dai topi C57 e BTBR. Tutti i valori sono riportati come media SEM di 8 animali per ogni gruppo. ****p <0.0001 vs C57 CTR; <#>p <0.05 vs BTBR CTR; <##>p <0.01 vs BTBR CTR;
Figura 3 mostra l?effetto di tutti i trattamenti sulla sociabilit? dei topi. (A) Tempo trascorso dai topi C57 nella stanza vuota o occupata da un topo; (B) stessa valutazione per i topi BTBR: solo il trattamento con PEA+DHA ? in grado di migliorare la sociabilit? dei topi. Tutti i valori sono riportati come media SEM di 8 animali per ogni gruppo. *p <0.05 vs C57 CTR; **p <0.01 vs C57 CTR; ***p <0.001 vs C57 CTR; ****p <0.0001 vs C57 CTR;
Figura 4 mostra l?effetto neurosteroidogeno della sinergia tra PEA-um e DHA. PEA-um associata al DHA aumenta i livelli di ALLO nel plasma dei topi BTBR. PEA+DHA non aumenta i livelli plasmatici di ALLO nei topi C57. Tutti i valori sono riportati come media SEM di 8 animali per ogni gruppo. **p <0.01 vs C57 CTR; <(#)>p <0.05 vs BTBR CTR.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
La presente invenzione riguarda in un primo aspetto la palmitoiletanolamide (PEA) per l?uso nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD), in cui la palmitoiletanolammide ? somministrata in associazione ad acido docosaesaenoico (DHA), in cui detta somministrazione ? separata, congiunta o simultanea.
Con il termine ?in associazione? si intende sia una terapia di combinazione che una terapia in cui PEA e DHA sono contenute in un?unica forma di dosaggio.
Con somministrazione ?separata? si intende una somministrazione di PEA e DHA in forme di dosaggio separate, somministrate in tempi differenti che possono andare da 1 minuto a svariate ore, ad esempio ad 8, 12 o 14 ore di distanza una dall?altra.
Con somministrazione ?congiunta? si intende una somministrazione di PEA e DHA contenute in un?unica forma di dosaggio, cio? una composizione o una formulazione farmaceutica o veterinaria, un integratore, una composizione dietetica o un alimento a fini medici speciali.
Con somministrazione ?simultanea? si intende una somministrazione di PEA e DHA in forme di dosaggio separate, ma somministrate simultaneamente, ovvero entro un tempo di separazione tra la somministrazione di PEA e quella di DHA, o viceversa, non superiore a 1 minuto.
La palmitoiletanolammide pu? essere somministrata sotto qualsiasi forma, ad esempio in forma nonmicronizzata, in forma micronizzata o in forma ultramicronizzata.
Con il termine ?palmitoiletanolamide (o PEA) in forma non micronizzata? si intende PEA avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione (?scattering?) della luce laser, rappresentata da una curva di distribuzione avente la moda al di sopra di 10 micron, preferibilmente al di sopra di 20 micron.
Con il termine ?palmitoiletanolamide (o PEA) in forma micronizzata? si intende PEA avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione (?scattering?) della luce laser, rappresentata da una curva di distribuzione avente la moda compresa tra 6 micron e 10 micron.
Con il termine ?palmitoiletanolamide (o PEA) in forma ultra-micronizzata? si intende PEA avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione (?scattering?) della luce laser, rappresentata da una curva di distribuzione avente la moda al di sotto dei 6 micron e al di sopra di 0,5 micron.
Preferibilmente, la PEA ? in forma ultramicronizzata.
In una forma di realizzazione, la PEA in forma ultra-micronizzata ha una distribuzione granulometrica come sopra definita, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, in cui almeno il 95% in volume, pi? preferibilmente almeno il 99% in volume, di particelle ha una granulometria inferiore a 6 micron.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, la PEA in forma ultra-micronizzata ha una distribuzione granulometrica come sopra definita, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, avente una moda tra 2 e 4 micron ed avente il 100% in volume di particelle minori di 10 micron e almeno 60% in volume di particelle minori di 3 micron.
La micronizzazione pu? essere effettuata in un impianto a getto fluido (ad esempio, impianto modello Jetmill?) che opera con tecnologia ?spiral technology? a getto di aria compressa o di azoto in grado di sfruttare energia cinetica ? in luogo della energia meccanica ? per frantumare le particelle. Tali apparecchiature sono convenzionali e non verranno pertanto ulteriormente descritte, se non relativamente alle seguenti caratteristiche:
- Diametro interno della camera di micronizzazione circa 300 mm;
- Pressione del getto fluido 10-12 bar;
- Alimentazione del prodotto 9-12 kg/hr.
L?acido docosaesaenoico (DHA) appartiene ai cosiddetti PUFA o acidi grassi polinsaturi a lunga catena ed ha la seguente formula di struttura:
L'acido docosaesaenoico (DHA), detto anche acido cervonico, ? un acido grasso omega-3 o PUFA n-3. Sono ricchi di DHA i pesci oceanici di acque fredde. La maggior parte del DHA presente nei pesci e negli organismi complessi, che vivono nelle fredde acque oceaniche, proviene dalle alghe fotosintetiche. Il DHA ? anche prodotto commercialmente da microalghe, Crypthecodinium cohnii che ? un microrganismo del genere Schizochytrium. Il DHA prodotto utilizzando microalghe ? di origine vegetale.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione ? una composizione comprendente palmitoiletanolammide e acido docosaesanoico. Preferibilmente, la composizione dell?invenzione ? consistente in una miscela di palmitoiletanolammide e acido docosaesanoico e eccipienti farmaceuticamente accettabili. Pi? preferibilmente, la palmitoiletanolamide ? in forma ultra-micronizzata (PEA-um).
Sia che siano somministrati separatamente o congiuntamente in un?unica formulazione, la PEA e il DHA sono somministrati in rapporto ponderale compreso tra 1:7 e 7:1.
Pi? in particolare, quando la PEA ? in forma ultramicronizzata, il rapporto ponderale PEA/DHA sar? preferibilmente compreso tra 1:7 e 1:1, pi? preferibilmente tra 1:5 e 1:2.
Quando la PEA ? in forma micronizzata o non micronizzata, il rapporto ponderale PEA/DHA sar? preferibilmente compreso tra 1:1 e 7:1, pi? preferibilmente tra 2:1 e 5:1.
Per gli scopi dell?invenzione, la PEA da sola, il DHA da solo o la composizione contenente PEA e DHA possono essere incluse in formulazioni farmaceutiche o veterinarie e possono essere formulate in forme di dosaggio per una somministrazione orale, buccale, parenterale, rettale o transdermica.
Per la somministrazione orale, i composti dell?invenzione si possono trovare, per esempio, sotto forma di compresse o capsule, dure o molli, preparate nel modo convenzionale con gli eccipienti farmaceuticamente accettabili quali agenti leganti (ad esempio amido di mais pregelatinizzato, polivinilpirrolidone o metilcellulosa idrossipropil); agenti di riempimento (ad esempio lattosio, cellulosa microcristallina o idrogeno fosfato di calcio); lubrificanti (ad esempio stearato di magnesio, talco o silice); disintegranti (ad esempio amido di patata o glicolato amido di sodio); o agenti inibenti (ad esempio lauril-solfato di sodio). Le compresse possono essere ricoperte con i metodi ben noti nell?arte. Le preparazioni liquide per la somministrazione orale possono presentarsi, per esempio, sotto forma di soluzioni, sciroppi o sospensioni oppure si possono presentare come prodotti liofilizzati o granulati da ricostituire, prima dell?uso, con acqua o altri opportuni veicoli. Tali preparazioni liquide possono essere preparate attraverso i metodi convenzionali con gli additivi farmaceuticamente accettabili quali agenti di sospensione (ad esempio sciroppo di sorbitolo, derivati della cellulosa o grassi idrogenati commestibili); agenti emulsionanti (ad esempio lecitina o acacia); veicoli non acquosi (ad esempio olio di mandorle, esteri oleosi, alcool etilico o oli vegetali frazionati); e conservanti (ad esempio metil- o propilp-idrossibenzoati o acido sorbico). La preparazione pu? anche opportunamente contenere aromi, coloranti e agenti dolcificanti.
Le preparazioni per la somministrazione orale possono essere formulate in modo opportuno per permettere il rilascio controllato del principio attivo.
Per la somministrazione buccale, i composti dell?invenzione possono trovarsi sotto forma di compresse o pastiglie formulate nel modo convenzionale, adatte ad un assorbimento a livello della mucosa buccale. Formulazioni buccali tipiche sono le compresse per somministrazione sub-linguale.
I composti dell?invenzione possono essere formulati per una somministrazione parenterale mediante iniezione. Le formulazioni per le iniezioni possono essere presentate in forma di un?unica dose, ad esempio in fiale, con un conservante aggiunto. Le composizioni possono presentarsi sotto tale forma come sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli oleosi o acquosi e possono contenere agenti del formulario quali agenti di sospensione, stabilizzanti e/o disperdenti. In alternativa, il principio attivo o la miscela di principi attivi si pu? trovare sotto forma di polvere per essere ricostituito, prima dell?uso, con un opportuno veicolo, ad esempio con acqua sterile.
I composti dell?invenzione possono anche essere formulati secondo formulazioni rettali quali supposte o clistere da ritenzione, ad esempio contenenti i componenti base delle comuni supposte come burro di cacao o altri gliceridi.
In aggiunta alle formulazioni descritte precedentemente, i composti dell?invenzione possono anche essere formulati come preparazione di deposito. Tali formulazioni a lunga azione possono essere somministrate per impianto (ad esempio in modo sottocutaneo, transcutaneo o intramuscolare) o per iniezione intramuscolare. Quindi, per esempio, la composizione pu? essere formulata con appropriati materiali polimerici o idrofobici (per esempio sotto forma di un?emulsione in un olio adatto) o resine a scambio ionico o come derivati minimamente solubili.
Secondo la presente invenzione la dose giornaliera di PEA proposta per la somministrazione ad un uomo (con peso corporeo di circa 70 Kg) va da 10 mg a 1500 mg oppure, se si usa PEA in forma ultra-micronizzata, da 10 mg a 500 mg di PEA. Tale dose giornaliera pu? essere suddivisa in unit? di dose per una somministrazione, per esempio, da 1 a 4 volte al giorno. La dose dipender? dalla forma in cui viene somministrata la PEA, cio? se viene somministrata PEA non micronizzata, PEA micronizzata o PEA ultra-micronizzata. La dose dipender? anche dalla via prescelta per la somministrazione. Si dovr? considerare che potrebbe essere necessario fare continue variazioni del dosaggio a seconda dell?et? e del peso del paziente ed anche della gravit? della condizione clinica da trattare. L?esatta dose e la via di somministrazione saranno infine a discrezione del medico curante o del veterinario.
Un ulteriore oggetto dell?invenzione sono anche composizioni dietetiche, integratori alimentari e alimenti a fini medici speciali (AFMS) comprendenti PEA, preferibilmente PEA ultra-micronizzata, e DHA per l?uso nel trattamento di ASD.
Con il termine ?alimenti a fini medici speciali? si intendono i prodotti autorizzati secondo il regolamento (UE) 2016/128. Tale termine si riferisce ad un prodotto da somministrare sotto controllo medico, assimilando quindi tale AFMS ad un farmaco.
Le formulazioni secondo l?invenzione possono essere preparate secondo metodiche convenzionali, quali quelle descritte in Remington's Pharmaceutical Sciences
PARTE SPERIMENTALE
Procedimento di micronizzazione
La PEA ? stata micronizzata come descritto in precedenza.
La ultra-micronizzazione ? stata effettuata in un impianto a getto fluido (in particolare, impianto modello Jetmill?) che opera con tecnologia ?spiral technology? a getto di aria compressa.
Condizioni ottimali di micronizzazione:
- diametro interno camera di micronizzazione 300 mm;
- pressione getto fluido 8 bar;
- alimentazione prodotto 9-12 kg/h.
Determinazione della distribuzione granulometrica
La determinazione della distribuzione granulometrica ? stata condotta su un campione ad umido, dopo sonicazione di 1 minuto.
E' stato utilizzato uno strumento Malvern Mastersizer 3000 operante con la tecnica LALLS (Low Angle Laser Light Scattering) ed un algoritmo di calcolo Fraunhofer.
Il grafico di distribuzione granulometrica ? riportato in figura 1.
Sperimentazione biologica
Nella sperimentazione in vivo sono stati utilizzati topi maschi C57BL/6J (C57) sani e topi BTBR T+tf/J (BTBR) di 90 giorni nutriti ad libitum e alloggiati in gabbie con ciclo sonno/veglia controllato. Prima dell?inizio della sperimentazione, gli animali sono stati sottoposti ad un periodo di acclimatazione di 1 settimana considerando tutte le procedure ed i protocolli sperimentali conformi ai principi della cura e del benessere degli animali da laboratorio approvati dal Ministero della Salute Italiano (D.Lgs 2014/26) e dalle direttive europee (EU Directive 2010/63).
I topi BTBR presentano un fenotipo simil-autistico in grado di riprodurre i principali sintomi dell?ASD con comparsa di deficit comportamentali in un periodo paragonabile alla prima infanzia del bambino. Grazie ai numerosi polimorfismi dovuti alle mutazioni di singoli nucleotidi implicati nello sviluppo del sistema nervoso e delle sinapsi, i topi BTBR sono completamente privi del corpo calloso e soggetti ad una commissura ippocampale gravemente ridotta (Wahlsten D. et al., Survey of 21 inbred mouse strains in two laboratories reveals that BTBR T/+ tf/tf has severely reduced hippocampal commissure and absent corpus callosum, Brain Res. 2003, 971: 47-54). Questo ceppo presenta diversi sintomi di autismo tra cui ridotte interazioni sociali, espressioni di gioco alterate, ridotto comportamento esplorativo, vocalizzazioni inusuali ed ansia (McFarlane HG et al., Autism-like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice, Genes Brain Behav. 2008, 7: 152-63; Scattoni ML et al., Unusual repertoire of vocalizations in the BTBR T+tf/J mouse model of autism, PLoS One 2008, 3: e3067); presenta inoltre livelli di ALLO particolarmente ridotti (Ebihara K. et al., Decrease in endogenous brain allopregnanolone induces autism spectrum disorder (ASD)-like behavior in mice: A novel animal model of ASD, Behav Brain Res. 2017, 334: 6-15; Chew L. et al., Association of serum allopregnanolone with restricted and repetitive behaviors in adult males with autism Psychoneuroendocrinology, 2021, 123: 105039).
Metodiche sperimentali e risultati
Gli animali sani C57 e gli animali BTBR sono stati randomizzati in 8 gruppi da 8 topi ciascuno e trattati per os, a partire dal quarto mese di vita, con carbossimetilcellulosa (CMC) 1.5% (veicolo usato per sospendere le molecole), con PEA ultramicronizzata (PEA-um) 1 mg/kg da sola, con DHA 5 mg/kg da solo (30 mg/kg di DHA a titolo 17%) e con PEA-um 1 mg/kg associata a DHA 5 mg/kg (30 mg/kg di DHA a titolo 17%), ogni giorno per 10 giorni:
- Gruppo 1: topi C57 trattati con CMC 1.5% come controllo (CTR);
- Gruppo 2: topi C57 trattati con PEA-um 1 mg/kg sospesa in CMC 1.5% (PEA);
- Gruppo 3: topi C57 trattati con DHA 5 mg/kg (30 mg/kg di DHA a titolo 17%) sospeso in CMC 1.5% (DHA);
- Gruppo 4: topi C57 trattati con PEA-um 1 mg/kg e DHA 5 mg/Kg (30 mg/kg di DHA a titolo 17%) sospesi in CMC 1.5% (composizione PEA+DHA);
- Gruppo 5: topi BTBR trattati con CMC 1.5% (CTR); - Gruppo 6: topi BTBR trattati con PEA-um 1 mg/kg sospesa in CMC 1.5% (PEA);
- Gruppo 7: topi BTBR trattati con DHA 5 mg/Kg (30 mg/kg di DHA a titolo 17%) sospeso in CMC 1.5% (DHA);
- Gruppo 8: topi BTBR trattati con PEA-um 1 mg/kg e DHA 5 mg/Kg (30 mg/kg di DHA a titolo 17%) sospesi in CMC 1.5% (composizione PEA+DHA).
Gli animali sono stati sottoposti ad eutanasia dopo 10 giorni dall?inizio della somministrazione dei trattamenti. Il plasma ? stato raccolto per il dosaggio con la metodica HLPC (Agilent) del neurosteroide ALLO. Gli animali, prima di essere sacrificati, sono stati sottoposti a test comportamentali per studiare il fenotipo ripetitivo/ossessivo (Marble Burying test e Self Grooming test) e la sociabilit?.
Tutti i test comportamentali sono stati condotti dagli stessi topi con un intervallo di tempo sufficiente tra un test e l?altro e partendo da quello meno stressante (Paylor R. et al., The use of behavioral test batteries, II: effect of test interval, Physiol. Behav.
2006, 87: 95?102).
Analisi statistica
Tutti i valori riportati nei risultati sono espressi come media ? errore standard della media (SEM) di N osservazioni (N = numero di animali). Le differenze statistiche nel dosaggio dell?ALLO e nello score comportamentale sono state analizzate con ANOVA one-way, seguito da Sidak's multiple comparisons. Il p-value <0,05 ? considerato significativo.
Rilevazione del comportamento ossessivo e ripetitivo Nel Marble Burying test, 20 biglie sono state disposte in una griglia all?interno di una gabbia di plexiglas riempita con 5 cm di lettiera pulita. Ogni topo ? stato posizionato nella gabbietta e, dopo 15 minuti di sessione, rimosso delicatamente per contare il numero di biglie sepolte. I topi BTBR trattati con solo veicolo (CTR), sola PEA-um 1 mg/kg (PEA) e solo DHA 30 mg/kg (DHA), sotterrano in maniera ossessiva le biglie. Viceversa, il trattamento con PEA-um 1 mg/kg somministrata in associazione al DHA 30 mg/kg riduce significativamente l?atteggiamento ossessivo dei topi nel nascondere le biglie. A riprova di quanto sopra, tutti gli animali C57 (animali sani) sottoposti ai trattamenti, non hanno mostrato significative variazioni nel numero di biglie sotterrate (Fig. 2A).
Nel Self Grooming test, i topi sono stati collocati in una gabbia di plexiglas vuota (30x40 cm) e lasciati liberamente esplorare l'arena. Dopo 10 minuti di ambientamento, l'attivit? di self grooming ? stata monitorata per 20 minuti. Sono stati presi in considerazione l?atteggiamento ripetitivo nel lavare la testa, il corpo, la zona genitale e la coda e nel leccare le zampe e le gambe.
Solo il trattamento con PEA+DHA somministrati in associazione ? in grado di ridurre i secondi spesi dai topi BTBR nel self-grooming. Gli animali con ASD dei gruppi CTR, PEA e DHA, non hanno dimostrato alcuna riduzione del tempo (s) speso nell?auto-pulizia (Fig. 2B). Anche in questo caso, nei topi C57 (animali sani) non si notano differenze tra controlli ed animali trattati.
Sociabilit? degli animali
L'interazione sociale ? stata esaminata utilizzando uno strumento a tre camere. Questo test consiste in 3 fasi: nella prima fase l?animale viene acclimatato per 5 minuti nell'arena vuota (centro). Nella sessione successiva, di 10 minuti, l?animale viene esposto ad una camera vuota posta nel lato sinistro dello strumento o ad un topo sconosciuto posto nella camera di destra.
Nell?ultima fase di 10 minuti, ? stata valutata la preferenza del topo nello stare nella stanza vuota o in presenza del topo (Crawley JN, Designing mouse behavioral tasks relevant to autistic-like behaviors, Ment. Retard Dev. Disabil. Res. Rev. 2004, 10: 248?258). Il tempo trascorso in ciascuna camera, ? stato rilevato da una videocamera accoppiata ad un software di tracciamento del video.
I topi sani C57 presentano un potenziamento della sociabilit? nei confronti di un altro topo anche a seguito dei trattamenti con sola PEA-um o con solo DHA alle concentrazioni non attive di 1 mg/kg e 30 mg/kg (Fig. 3A). Viceversa, nei topi BTBR, la cui sociabilit? ? ridotta, solo la sinergia tra PEA-um associata al DHA migliora la sociabilit? degli animali autistici portando i topi a trascorrere pi? tempo in compagnia di un loro simile. Gli animali BTBR trattati con veicolo, PEA-um 1 mg/kg da sola e DHA 30 mg/kg da solo non hanno dimostrato miglioramenti sociali continuando a trascorrere il loro tempo nel lato vuoto dello strumento (Fig. 3B).
La sinergia tra PEA-um associata al DHA incrementa i livelli endogeni del neurosteroide ALLO nei topi con ASD I topi BTBR presentano una significativa riduzione dei livelli plasmatici di ALLO; questo andamento ? riscontrabile anche negli animali BTBR trattati con PEA-um 1 mg/kg e DHA 30 mg/kg. Solo il gruppo di animali BTBR trattati con l?associazione PEA-um 1 mg/kg DHA 30 mg/kg presenta un significativo aumento dei livelli plasmatici del neurosteroide ALLO. Tutti i trattamenti effettuati nei topi sani C57 non hanno indotto alcun incremento plasmatico di ALLO (Fig. 4).
Da quanto qui sopra dimostrato, l?effetto sinergico derivante dall?associazione tra PEA e DHA permette di utilizzare dosaggi di entrambi i principi attivi pi? bassi di quelli normalmente utilizzati quando tali principi attivi sono somministrati da soli o, nel caso di DHA, con altri PUFA, quale ad esempio EPA.
La presente invenzione mette quindi a disposizione un metodo di trattamento di disturbi dello spettro autistico (ASD) che comprende o consiste nella somministrazione, ad un soggetto affetto da ASD, di PEA, preferibilmente in forma ultra-micronizzata, e DHA, in cui detta somministrazione ? separata, congiunta (cio? in un?unica forma di dosaggio) o simultanea ed in cui PEA e DHA sono somministrati ad un dosaggio a cui, quando somministrati da soli, PEA e DHA sono inattivi.
Preferibilmente, i dosaggi di PEA-um e di DHA somministrati ad una paziente in et? infantile o adolescenziale sono, rispettivamente, uguali o inferiori a 500 mg/die ed a 700 mg/die, o pi? preferibilmente uguali o inferiori a 300 mg/die ed a 500 mg/die.
Inoltre, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per aumentare i livelli endogeni di allopregnanolone in un soggetto in cui detti livelli endogeni sono inferiori ai livelli normali (cio? preferibilmente inferiori a 0,7 nmol/L), che comprende o consiste nella somministrazione, a detto soggetto, di PEA, preferibilmente in forma ultra-micronizzata, e DHA, in cui detta somministrazione ? separata, congiunta (cio? in un?unica forma di dosaggio) o simultanea ed in cui PEA e DHA sono somministrati ad un dosaggio a cui, quando somministrati da soli, PEA e DHA sono inattivi.
Tale metodo permette quindi il trattamento non solo di soggetti affetti da ASD, ma anche di soggetti affetti da sindromi depressive, in particolare da depressione post-partum.
L?invenzione sar? ora ulteriormente descritta per mezzo dei seguenti esempi di formulazioni.
Esempi di formulazione
PEA-um = Palmitoiletanolamide ultra-micronizzata Esempio 1 - Capsule di gelatina molle
Contenuto della capsula 12-Twist-off:
PEA-um mg 150,00
DHA (titolo55%) mg 435,00
Olio di arachidi mg 40,00 Lecitina di soja mg 20,00
Alfa-tocoferolo mg 10,00 Glicerile monostearato mg 10,00 Composizione della capsula:
Gelatina bovina mg 237,00 glicerolo mg 130,00
Acqua mg 19,00 Pigmenti mg 0,07 Esempio 2 - Sciroppo
Composizione per 100 ml:
Saccarosio g 25,0 Palmitoiletanolamide-m g 12,0 DHA con titolo 55% g 5,0 Cellulosa microcristallina g 1,35 Tocoferolo naturale (1000UI/g) g 1,0 Sodio Carbossimetilcellulosa g 0,65 Sorbitano monooleato g 0,40 Polisorbato 80 g 0,10 Aroma naturale g 0,10 Potassio sorbato g 0,09 Acido benzoico g 0,07 Acido citrico g 0,05 Acqua q.b. a 100ml Esempio 3 - Granulato dispersibile Contenuto della bustina monodose:
Palmitoiletanolamide mg 250 DHA polvere con titolo 17% mg 1400 Maltodestrine mg 500 Fruttosio mg 300 Destrosio mg 200 Tocoferolo acetato 50% mg 200 (polvere su silice)
Acido citrico mg 50 Pluronic F-68 mg 50 Aroma naturale mg 50 Magnesio Stearato mg 10 Polisorbato 80 mg 10

Claims (15)

RIVENDICAZIONI
1. Palmitoiletanolamide per l?uso nel trattamento dei disturbi dello spettro autistico (ASD), in cui la palmitoiletanolammide ? somministrata in associazione ad acido docosaesaenoico (DHA), in cui detta somministrazione ? separata, congiunta o simultanea.
2. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui la palmitoiletanolammide ? in forma non micronizzata, avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione della luce laser, rappresentata da una curva di distribuzione avente la moda al di sopra di 10 micron, preferibilmente al di sopra di 20 micron.
3. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui la palmitoiletanolammide ? in forma micronizzata, avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione della luce laser, rappresentata da una curva di distribuzione avente la moda compresa tra 6 micron e 10 micron.
4. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui la palmitoiletanolamide ? in forma ultra-micronizzata, avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione della luce laser, rappresentata da una curva di distribuzione avente la moda al di sotto dei 6 micron e al di sopra di 0,5 micron.
5. Palimtoiletanolamide per l?uso secondo la rivendicazione 4, avente una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione della luce laser, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, in cui almeno il 95% in volume, preferibilmente almeno il 99% in volume, di particelle ha una granulometria inferiore a 6 micron.
6. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo la rivendicazione 4, in cui la palmitoiletanolamide ha una distribuzione granulometrica delle particelle, definita come percentuale in volume e misurata con il metodo della diffusione della luce laser, misurata con uno strumento Malvern Mastersizer 3000 con algoritmo di calcolo Fraunhofer, avente una moda tra 2 e 4 micron ed avente il 100% in volume di particelle minori di 10 micron e almeno 60% in volume di particelle minori di 3 micron.
7. Palmitoiletanolammide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui la PEA e il DHA sono somministrati in rapporto ponderale compreso tra 1:7 e 7:1.
8. Palmitoiletanolammide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 6, in cui il rapporto ponderale PEA/DHA ? compreso tra 1:7 e 1:1, preferibilmente tra 1:5 e 1:2.
9. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui la dose giornaliera di PEA per la somministrazione ad un soggetto va da 10 mg a 1500 mg oppure, se si usa PEA in forma ultra-micronizzata, da 10 mg a 500 mg di PEA, oppure i dosaggi di PEA e DHA per un soggetto in et? infantile o adolescenziale sono uguali o inferiori rispettivamente a 500 mg/die ed a 700 mg/die, o preferibilmente uguali o inferiori a 300 mg/die ed a 500 mg/die.
10. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui la palmitoiletanolamide ed il DHA sono contenuti in formulazioni farmaceutiche o veterinarie e sono formulati in forme di dosaggio per una somministrazione orale, buccale, parenterale, rettale o transdermica.
11. Palmitoiletanolamide per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui la palmitoiletanolamide ed il DHA sono contenuti in composizioni dietetiche, integratori alimentari o alimenti a fini medici speciali (AFMS).
12. Palmitoiletanolammide per l?uso nel trattamento di soggetti aventi livelli endogeni di allopregnanolone inferiori ai livelli normali, preferibilmente inferiori a 0,7 nmol/L, che comprende o consiste nella somministrazione, a detti soggetti, di PEA, preferibilmente in forma ultra-micronizzata, e DHA, in cui detta somministrazione ? separata, congiunta o simultanea.
13. Palmitoiletanolammide secondo la rivendicazione 12, per l?uso nel trattamento di sindromi depressive, preferibilmente di depressione post-partum.
14. Composizione comprendente o consistente in una miscela di palmitoiletanolammide, preferibilmente palmitoiletanolammide ultra-micronizzata, e acido docosaesanoico e eccipienti farmaceuticamente accettabili, in cui la palmitoiletanolammide e l?acido docosaesanoico sono contenuti in rapporto ponderale compreso tra 1:7 e 7:1 oppure, quando la palmitoiletaolammide ? in forma ultra-micronizzata, in rapporto ponderale compreso tra 1:7 e 1:1, preferibilmente tra 1:5 e 1:2.
15. Formulazione farmaceutica o veterinaria, composizioni dietetiche, integratori alimentari o alimenti a fini medici speciali comprendenti la composizione secondo la rivendicazione 14.
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