KR102396113B1 - 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 건강기능식품, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진을 위한 복합 의약 조성물로서, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진 효과가 있는 다른 활성 물질과의 병용을 위한 혼합 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물은 자폐증(autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 말초신경증(peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 허혈(ischaemia), 뇌졸중(Stroke), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis) 등의 퇴행성 뇌 질환이나 염증성 뇌 질환에 의해 일어나는 인지 능력 장애 또는 기억력 저해를 유의적으로 개선하는 효과가 있는 것을 확인하였다.
Description
본 발명은 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 건강기능식품, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진을 위한 복합 의약 조성물로서, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진 효과가 있는 다른 활성 물질과의 병용을 위한 혼합 조성물에 관한 것이다.
세라마이드 대사(ceramide metabolism)은 다양한 퇴행성 뇌질환(neurodegenerative diseases)과 연관되어 있다. 일 예로, 자폐증 환자의 경우, 뇌 및 피부에서 세라마이드의 총량이 크게 감소된다는 결과가 발표된 바 있다(Shin et al., Phenotypic overlap between atopic dermatitis and autism, BMC Neuroscience 22:43, 2021).
또한, 여러 종류의 퇴행성 뇌질환에서 세라마이드 및 스핑고지질(sphingolipids)의 대사 이상이 나타나며, 이 때 스핑고신-1-포스페이트(sphingosine-1-phosphate)가 중요한 역할을 담당하는 것이 알려져, 알츠하이머 질병을 대상으로 치료제에 대한 연구가 진행중에 있다(Alessenko and Albi, Exploring sphingolipid implications in neurodegeneration, Frontiers in Neurology 11:437, 2020).
세라마이드 대사에 관여하는 칸나비노이드 수용체 CB1(cannabinoid receptor)에 작용제로서, N-팔미토일 에탄올 아마이드(N-palmitoyl ethanolamide, PEA) 및 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol,)은 세라마이드의 합성을 촉진하고, 스핑고신 합성 단계에 세린 팔미토일트랜스퍼라제(serine palmitoyltransferase, SPT)의 활성을 높인다는 연구 결과가 발표된 바 있다(Shin et al., N-palmitoyl serinol stimulates ceramide production through a CB1-dependent mechanism in in vitro model of skin inflammation, Int. J. Mol. Sci 22, 8302, 2021).
상기 CB1의 작용제로 작용하는 PEA를 자폐증 환자에게 경구 투여 시 효과가 있음이 발표되었으며(Nicola Antonucci, et al Beneficial Effects of Palmitoylethanolamide on Expressive Language, Cognition, and Behaviors in Autism: A Report of Two Cases, Hindawi Publishing Corporation Case Reports in Psychiatry Volume 2015, Article ID 325061, 6 pages), N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol, 상표명: 뉴로마이드(Neuromide) 또한 CB1의 작용제로 작용하여, 아토피 등의 피부 적용에 국한한 효과가 있음이 밝혀진 바 있다(박병덕 외, 등록특허 10-1983566), (Si Wen, Li Ye, Dan Liu, Bin Yang, Mao-Qiang Man, Topical N-palmitoyl serinol, a commensal bacterial metabolite, prevents the development of epidermal permeability barrier dysfunction in a murine model of atopic dermatitis-like skin, The Canadian Journal of Veterinary Research 201, 2021;85:201-204).
본 연구진은 상기 CB1 작용제인 N-팔미토일 세리놀(상표명: 뉴로마이드, Neuromide®)을 이용한 퇴행성 뇌질환에 대한 응용 가능성에 대해 연구하던 중, 뉴로마이드를 경구로 투여하였을 때, 세라마이드의 합성이 촉진되고, 퇴행성 뇌질환 환자에게서 현저히 감소되어 있는 스핑고신-1-포스페이트의 양이 증가된 것을 확인하였으며, 여러 가지 뇌 기능의 지표에서 아세틸콜린 분해 효소인 아세틸콜린 에스터라제(acetylcholinesterase)의 활성 감소, 아세틸콜린의 양 증가, 염증성 사이토카인 TNF-α 및 IL-1β의 감소를 확인하여, 퇴행성 뇌질환에 대한 개선 또는 치료의 효과를 있는 것을 새롭게 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
Cohen L. et al. Nature 549:48-53 (2017).
Holscher C. CNS Drugs 26(10):871-882 (2012).
Shin et al., Phenotypic overlap between atopic dermatitis and autism, BMC Neuroscience 22:43, 2021
Alessenko and Albi, Exploring sphingolipid implications in neurodegeneration, Frontiers in Neurology 11:437, 2020
(비특허 문헌 0005) Shin et al., N-palmitoyl serinol stimulates ceramide production through a CB1-dependent mechanism in in vitro model of skin inflammation, Int. J. Mol. Sci 22, 8302, 2021.
(비특허 문헌 0006) Nicola Antonucci, et al Beneficial Effects of Palmitoylethanolamide on
Expressive Language, Cognition, and Behaviors in Autism: A Report of Two Cases, Hindawi Publishing Corporation Case Reports in Psychiatry Volume 2015, Article ID 325061, 6 pages
(비특허 문헌 0007) Si Wen, Li Ye, Dan Liu, Bin Yang, Mao-Qiang Man, Topical N-palmitoyl serinol, a commensal bacterial metabolite, prevents the development of epidermal permeability barrier dysfunction in a murine model of atopic dermatitis-like skin, The Canadian Journal of Veterinary Research 201, 2021;85:201-204.
본 발명은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함하는 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함하는 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 의약 조성물의 투여방법을 제공한다.
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 의약 조성물은 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative disease) 또는 신경 염증성 질환(neuroinflammatory disease)의 개선 또는 치료를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 질환은 자폐증(autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 말초신경증(peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 허혈(ischaemia), 뇌졸중(Stroke), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 의약 조성물은 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제의 제형일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 경구 투여용 제제의 제형은 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 또는 엘릭서제(elixirs)일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 비경구 투여용 제제의 제형은 정맥내, 피하, 설하, 근육내 투약용 멸균성 수성 또는 오일상 용제일 수 있다.
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 건강기능식품은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 건강기능식품은 상기 건강기능식품의 제형은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료일 수 있다.
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물에 있어서, 상기 복합 의약 조성물은, N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 포함하는 제 1 입자; 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는 제 2 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물에 있어서, 상기 복합 의약 조성물은 스테롤계 화합물, 고급 지방산 및 고급 지방산 알코올을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 100 중량부에 대하여, 상기 스테롤계 화합물 10 내지 1000 중량부, 상기 고급 지방산 100 내지 3000 중량부, 상기 고급 지방산 알코올 100 내지 5000 중량부 및 상기 활성 물질 1 내지 500 중량부를 포함하도록 혼합한 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 복합 의약 조성물은 안정된 액정상(crystal lamella) MES(micro-encapsulation system) 또는 사방 결정구조(orthorhombic crystalline phase)를 형성하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 활성 물질은 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Rivastigmine), 및 갈란타민(Galantamine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 포함하는 제 1 입자를 제조하는 단계; 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는 제 2 입자를 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 활성 물질은 활성 물질 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 제 1 입자 및 제 2 입자는 100: 0.5~1.5의 중량비로 혼합되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 제 1 입자 및 제 2 입자는 상기 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 및 활성 물질을 12 시간 내지 24 시간 동안 지속적으로 방출하여, 인지 능력 장애 또는 기억력 저해 관련 질환의 개선 효과를 유지하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 인지 능력 장애 또는 기억력 저해 관련 질환은 자폐증(autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 말초신경증(peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 허혈(ischaemia), 뇌졸중(Stroke), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 제 1 입자 및 제 2 입자는 균일한 형태로 혼합되어, 안정된 액정상(crystal lamella) MES(micro-encapsulation system) 또는 사방 결정구조(orthorhombic crystalline phase)를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법은 대상체에 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물; 또는 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물; 을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법에 있어서, 상기 대상체에 투여하는 상기 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물 또는 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 용량은 대상체의 중량 기준으로 1 내지 200 mg/kg일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법에 있어서, 상기 대상체에 투여하는 상기 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물 또는 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 투여 간격은 12시간 이상 240 시간 이하일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법에 있어서, 상기 투여방법은 경구 투여, 피하 주사, 및 피하 도포를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물은 자폐증(autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 말초신경증(peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 허혈(ischaemia), 뇌졸중(Stroke), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis) 등의 퇴행성 뇌 질환이나 염증성 뇌 질환에 의해 일어나는 인지 능력 장애 또는 기억력 저해를 유의적으로 개선하는 효과가 있으며, 이를 다양한 형태의 제형을 갖는 건강기능식품으로 제조함으로써, 접근성 및 섭취가 용이한 효과를 얻었다.
또한, 본 발명에 따른 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물은 인지 능력 개선 또는 기억력 증진 효과가 있는 하나 이상의 다른 활성 물질과 본 발명의 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물의 유효성분인 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol; 상표명: 뉴로마이드, Neuromide®)을 부형제 형태로 혼합하여 병용 처리하였을 때, 유의적으로 향상된 인지 능력 개선 및 기억력 증진 효과가 있는 것을 확인하였다.
도 1은 수동 회피 시험(passive avoidance test)에서 소요된 시간(latency time)을 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: *p<0.05, **p<0.01.
도 2는 해마(hippocampus)에서 아세틸콜린 함량을 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: **p<0.01.
도 3은 전뇌에서 아세틸콜린 에스터라제(AchE) 활성을 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: *p<0.05, **p<0.01.
도 4는 해마(hippocampus)에서 TNF-α를 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: *p<0.05, **p<0.01.
도 5는 해마(hippocampus)에서 IL-1β를 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: *p<0.05, **p<0.01.
도 6은 시험 기간 동안의 개체 체중을 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
도 7은 G1, G2 및 G5 실험군 및 N-acyl 사슬 길이별 세라마이드의 분포를 나타낸 것이다.
도 8은 G1, G2 및 G5 실험군의 세라마이드 총량의 분포를 나타낸 것이다.
도 9는 G1, G2 및 G5 실험군의 스핑고이드 염기의 분포를 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: *p<0.05, **p<0.01.
도 2는 해마(hippocampus)에서 아세틸콜린 함량을 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: **p<0.01.
도 3은 전뇌에서 아세틸콜린 에스터라제(AchE) 활성을 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: *p<0.05, **p<0.01.
도 4는 해마(hippocampus)에서 TNF-α를 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: *p<0.05, **p<0.01.
도 5는 해마(hippocampus)에서 IL-1β를 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
음성 대조군과의 유의적 차이를 위한 독립 T-test: *p<0.05, **p<0.01.
도 6은 시험 기간 동안의 개체 체중을 측정한 결과를 평균±표준오차로 나타낸 것이다.
도 7은 G1, G2 및 G5 실험군 및 N-acyl 사슬 길이별 세라마이드의 분포를 나타낸 것이다.
도 8은 G1, G2 및 G5 실험군의 세라마이드 총량의 분포를 나타낸 것이다.
도 9는 G1, G2 및 G5 실험군의 스핑고이드 염기의 분포를 나타낸 것이다.
이하 첨부한 표 또는 도면들을 참조하여 본 발명의 인지 능력 개선용 조성물에 대해 상세히 설명한다.
도면이 기재되어 있을 경우, 이는 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 상기 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
또한 본 발명의 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
또한 본 발명의 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 단위는 중량을 기준으로 하며, 일 예로 % 또는 비의 단위는 중량% 또는 중량비를 의미한다.
또한 본 발명의 명세서에서, “포함한다”는 표현은 “구비한다”, “함유한다”, “가진다” 또는 “특징으로 한다” 등의 표현과 등가의 의미를 가지는 개방형 기재이며, 추가로 열거되어 있지 않은 요소, 재료 또는 공정을 배제하지 않는다. 또한 “실질적으로…로 구성된다”는 표현은 특정된 요소, 재료 또는 공정과 함께 열거되어 있지 않은 다른 요소, 재료 또는 공정이 발명의 적어도 하나의 기본적이고 신규한 기술적 사상에 허용할 수 없을 만큼의 현저한 영향을 미치지 않는 양으로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 또한 “구성된다”는 표현은 기재된 요소, 재료 또는 공정만이 존재하는 것을 의미한다.
본 발명의 명세서에서 사용된 용어, "성분", "조성물", "화합물의 조성물", "화합물", "약물", "약학적 활성제", "활성제", "치유" "치료법" "치료" 또는 "약제"는 대상체(인간 또는 동물)에 투여될 때 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물 또는 화합물(들) 또는 물질의 조성물을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 명세서에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료법"(뿐만 아니라 그의 상이한 형태)는 예방적 (예: 예방적 치료), 치유적 또는 경감성 치료를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 유해 또는 부정적 효과 또는 증상을 경감시키거나 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명에 있어 “샘플” 또는 “시료”는 분석을 위한 대상을 나타내는 것으로, 명세서에 걸쳐 동일한 의미로 사용되었다.
이하 본 발명에 대해 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함한다.
상기 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) (상표명: Neuromide)은 통상 팔미토일 클로라이드(Palmitoyl chloride)와 2-아미노-1,3-프로판디올을 반응시켜 얻을 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 의약 조성물은 유효성분에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 경구투여용 제제 또는 정맥내, 피하, 설하, 근육내 투약용 멸균성 수성 또는 오일상 용제의 비경구 투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및/또는 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 의약 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정될 수 있다. 부형제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 글리세릴모노스테라레이트, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여 등을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 의약 조성물은 유효성분이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 의약 조성물에서 유효성분의 사람을 포함하는 포유류에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 하루에 0.001 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.01 내지 300 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 의약 조성물은 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 의약 조성물은 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative disease) 또는 신경 염증성 질환(neuroinflammatory disease)의 개선 또는 치료를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 질환은 자폐증(autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 말초신경증(peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 허혈(ischaemia), 뇌졸중(Stroke), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
알츠하이머 질환(Alzhimer's disease, AD)은 만성 및 진행성 신경퇴행성 질환으로, 기억력 손실, 방향감각 상실, 인식력 기능장애 및 행동장애를 일으킨다. 알츠하이머 질환은 전뇌 기저부 및 대뇌피질에서 콜린의 손실과 관련이 있다. 콜린 신경전달의 부족이 알츠하이머 질환 환자의 학습력 및 기억력 감퇴에 결정적인 역할을 하므로 콜린에스테라아제를 저해함으로써 콜린의 기능을 활성화시키는 것이 알츠하이머 질환의 치료에 효과적일 수 있다는 사실이 보고된 바 있다. 타크린(Tacrine), 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Rivastigmine) 및 갈란타민(Galanthamine)을 포함한 합성 아세틸콜린 에스테라제 저해제가 알츠하이머 질환 치료제로 사용되어 왔다. 그러나, 이들 약물은 불충분한 활성, 간독성 및 위장관 장애 등의 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있어, 이에 대한 개선이 요구된다.
아울러, 파킨슨병, 알츠하이머 치매, 뇌졸중 등으로 대표되는 퇴행성 신경계 뇌질환은 신경세포 손상과 소실로 이어지는 세포 사멸이 그 궁극적 원인인 것으로 알려져 있다. 퇴행성 신경계 뇌질환의 신경 세포 죽음의 주요 원인으로 활성산소가 지적되고 있다. 활성산소란 호흡과정에서 체내로 들어간 산소가 산화과정에 이용되면서 여러 대사과정에서 생성되어 생체조직을 공격하고 세포를 손상시키는 산화력이 강한 산소를 말한다. 이러한 활성산소는 생체 세포 내 DNA, 세포 구성 단백질, 지질 등에 비가역적인 손상을 준다(Valko et al., Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol. 39(2007), 44-84). 특히 뇌세포에서 활성산소가 다량 생성되면 그로 인한 산화적 스트레스가 세포 내 미토콘드리아의 구조와 기능에 변화를 일으킴으로써 파킨슨병, 알츠하이머 등의 신경계 뇌질환을 일으키게 된다(Knott et al., Mitochondrial fragmentation in neurodegeneration. Nat Rev Neurosci., 9(2008), 505-18).
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물의 구체적인 제형은 다중 라멜라 에멀젼(multi lamella emulsion) 또는 사방 결정 구조(orthorhombic crystalline phase) 형태를 갖을 수 있으나, 이에 한정되는 것인 아니다.
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 건강기능식품은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 조성물 또는 상기 조성물을 포함하는 건강기능식품은 물질의 상표명 뉴로마이드(Neuromide), 실제 성분명으로는 N-파마틸 세리놀(N-parmatyl serinol)을 유효성분으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 '건강기능식품'이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 유효성분을 첨가할 수 있는 건강기능식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다. 추가로, 특수영양식품(예, 조제유류, 영·유아식 등), 건강보조식품, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 음료(예, 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상술된 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 물, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 건강기능식품은 상술된 바와 같이 다양한 제형을 갖을 수 있으며, 특히 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 등에서 어느 하나의 제형을 가질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일예로, 본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 조성물을 포함하는 건강기능식품의 구체적인 제형은 다중 라멜라 에멀젼(multi lamella emulsion) 또는 사방 결정 구조(orthorhombic crystalline phase) 형태를 갖을 수 있으나, 이에 한정되는 것인 아니다.
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물에 있어서, 상기 복합 의약 조성물은, N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 포함하는 제 1 입자; 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는 제 2 입자를 포함할 수 있다.
상기 오일상은 실리콘 오일, 에스테르계 오일, 하이드로카본계 오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 (Labrafac PG), 올레오일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M1944 CS), 라우로일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M2130 CS), 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드 (Labrafil M2125 CS), 중쇄 트리글리세리드 (Labrafac), 올레인산, 스테아르산, 글리세릴 베헤네히트 (Compritol 888), 글리세롤 모노스테아레이트 및 피마자유로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 1종 이을 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니며, 본 발명의 의약 조성물 및 의약 복합 조성물을 이용하여 인지 능력 개선 또는 기억력 증진 용도로 활용할 수 있고, 독성을 유발하는 등 문제가 없는 경우 제한되지 않는다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물에 있어서, 상기 복합 의약 조성물은 스테롤계 화합물, 고급 지방산 및 고급 지방산 알코올을 더 포함할 수 있으며, 이를 통해 매우 안정된 액정상(crystal lamella) MES(micro-encapsulation system) 또는 사방 결정구조(orthorhombic crystalline phase)를 형성할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
일 예로, 상기 스테롤계 화합물은 콜레스테롤(cholesterol), 피토스테롤(phytosterol), 3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카바밀}콜레스테롤(3b-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-cabamyl]cholesterol, DC-Chol), 스티그마스테롤(stigmasterol), 캄페스테롤(campesterol), 시토스테롤(sitosterol), 에르고스테롤(ergosterol), 라노스테롤(lanosterol), 디노스테롤(dinosterol), 고르고스테롤(gorgosterol), 아베나스테롤(avenasterol), 사린고스테롤(saringosterol), 퓨코스테롤(fucosterol), 콜레스테릴 헤미석시네이트(cholesteryl hemisuccinate), 콜레스테릴 벤조에이트(cholesteryl benzoate), 콜레스테릴 올레이트(cholesteryl oleate), 콜레스테릴 올레일 카보네이트(cholesteryl oleyl carbonate), 콜레스테릴 이소스테아레이트(cholesteryl isostearate), 콜레스테릴 리놀레이트(cholesteryl linoleate), 콜레스테릴 아세테이트(cholesteryl acetate), 콜레스테릴 팔미테이트(cholesteryl palmitate), 콜레스테릴 스테아레이트(cholesteryl stearate), 콜레스테릴 클로라이드(Cholesteryl chloride), 콜레스테릴 노나노에이트(Cholesteryl nonanoate) 및 콜레스테릴 아라키도네이트(Cholesteryl arachidonate) 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 고급 지방산은 일 예로, 탄소수 10 내지 25의 고급 지방산일 수 있으며, 구체적으로는 올레산(Oleic Acid), 리놀레산(Linoleic Acid), 베헨산(Behenic Acid), 아라키돈산(Arachidonic Acid), 스테아르산(Stearic Acid), 팔미트산(Palmitic Acid), 미리스트산(Myristic Acid) 및 라우르산(Lauric Acid) 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 또한, 상기 고급 지방산 알코올은 일 예로, 탄소수 10 내지 25의 고급 지방산 알코올일 수 있으며, 구체적으로는 세테아릴알코올(Cetearyl Alcohol), 스테아릴알코올(Stearyl alcohol), 세토스타아릴알코올(cetostearyl Alcohol) 및 베헤닐알코올(Behenyl Alcohol) 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 100 중량부에 대하여, 상기 스테롤계 화합물 10 내지 1000 중량부, 좋게는 100 내지 900 중량부, 더욱 좋게는 300 내지 500 중량부, 상기 고급 지방산 100 내지 3000 중량부, 좋게는 100 내지 2000 중량부, 더욱 좋게는 100 내지 1000 중량부, 상기 고급 지방산 알코올 100 내지 5000 중량부, 좋게는 150 내지 2500 중량부, 더욱 좋게는 1500 내지 2000 중량부 및 상기 활성 물질 1 내지 500 중량부, 좋게는 1 내지 300 중량부, 더욱 좋게는 1 내지 100 중량부를 포함하도록 혼합할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니며, 상기 범위에서 활성 물질과의 병용 효과에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진 효과가 향상될 수 있어 바람직하다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물에 있어서, 상기 활성 물질은 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Rivastigmine), 및 갈란타민(Galantamine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진 효과가 있는 물질이라면 일반적으로 도입하여 사용할 수 있다. 상기 물질 중 도네페질은 알츠하이머 치료를 위한 약물로 잘 알려져 있으며, 본 발명의 일 실시예에 따른 복합 의약 조성물이 인지 능력 개선 또는 기억력 증진에 있어 상승 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법은 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 포함하는 제 1 입자를 제조하는 단계; 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는 제 2 입자를 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 인지 능력 장애 또는 기억력 저해 관련 질환은 자폐증(autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 말초신경증(peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 허혈(ischaemia), 뇌졸중(Stroke), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 제 1 입자 및 제 2 입자의 혼합 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나, 제 2 입자가 일예로 타크린(Tacrine), 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Rivastigmine) 및 갈란타민(Galanthamine)을 포함한 합성 아세틸콜린 에스테라제 저해제에서 선택되는 물질인 경우, 일예로 100: 0.1~2, 좋게는 100: 0.3~1.7, 더욱 좋게는 100: 0.5~1.5의 중량비로 혼합되는 것일 수 있으며, 상기 비율로 혼합함으로써, 제 2 입자가 가질 수 있는 불충분한 활성, 간독성 및 위장관 장애 등의 부작용을 차단할 수 있어 매우 바람직하다.
본 발명에 따른 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법은 대상체에 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법에 있어서, 상기 대상체에 투여하는 상기 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물의 용량은 대상체의 중량 기준으로 1 내지 200 mg/kg, 좋게는 10 내지 170 mg/kg, 더욱 좋게는 25 내지 140 mg/kg일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 범위에서 의약 조성물의 인지 능력 개선 및 기억력 증진 효과가 더욱 향상될 수 있어 바람직하다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법에 있어서, 상기 대상체에 투여하는 상기 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물의 투여 간격은 12시간 이상 240 시간 이하, 좋게는 24시간 이상 240 시간 이하, 더욱 좋게는 120 시간 이상 240 시간 이하일 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니며, 투여 간격은 인지 능력 개선 및 기억력 증진 효과의 향상을 위해 조절할 수도 있다.
본 발명의 일 예에 따른 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법에 있어서, 상기 투여방법은 경구 투여, 피하 주사, 및 피하 도포를 포함하는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 건강식품의 경우 경구 투여 방식으로 투여할 수 있고, 복합 의약 조성물의 경우, 상기 투여 방식에 관계없이 투여가 가능하나, 경구 투여 또는 피하 주사를 통한 방법에 의한 약물의 병용 효과가 가장 현저하여 바람직하다.
상기 투여 방법에서, 피하 도포 등의 형태로 투여하는 경우, 본 발명의 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물은 통상적인 화장료에 포함되는 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 이에 따른 통상적인 제형을 통해 도포를 통한 투여가 이루어질 수 있음은 물론이다.
피하 도포시 본 발명의 상기 의약 조성물은 제한되지는 않으나 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형일 수 있으며, 본 발명의 유효성분 이외에 화장품에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
한편, 상기 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있다. 다만, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다. 더욱 상세하게는, 유연 화장수, 수렴 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
또한, 상기 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본,프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 사용될 수 있다.
또한, 상기 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 사용될 수 있다.
상기 조성물은 스테롤계 화합물, 고급 지방산 및 고급 지방산 알코올을 더 포함할 수 있으며, 이를 통해 매우 안정된 액정상(crystal lamella) MES(micro-encapsulation system)를 형성할 수 있다. 일 예로, 상기 스테롤계 화합물은 콜레스테롤(cholesterol), 피토스테롤(phytosterol), 3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카바밀}콜레스테롤(3b-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-cabamyl]cholesterol, DC-Chol), 스티그마스테롤(stigmasterol), 캄페스테롤(campesterol), 시토스테롤(sitosterol), 에르고스테롤(ergosterol), 라노스테롤(lanosterol), 디노스테롤(dinosterol), 고르고스테롤(gorgosterol), 아베나스테롤(avenasterol), 사린고스테롤(saringosterol), 퓨코스테롤(fucosterol), 콜레스테릴 헤미석시네이트(cholesteryl hemisuccinate), 콜레스테릴 벤조에이트(cholesteryl benzoate), 콜레스테릴 올레이트(cholesteryl oleate), 콜레스테릴 올레일 카보네이트(cholesteryl oleyl carbonate), 콜레스테릴 이소스테아레이트(cholesteryl isostearate), 콜레스테릴 리놀레이트(cholesteryl linoleate), 콜레스테릴 아세테이트(cholesteryl acetate), 콜레스테릴 팔미테이트(cholesteryl palmitate), 콜레스테릴 스테아레이트(cholesteryl stearate), 콜레스테릴 클로라이드(Cholesteryl chloride), 콜레스테릴 노나노에이트(Cholesteryl nonanoate) 및 콜레스테릴 아라키도네이트(Cholesteryl arachidonate) 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 고급 지방산은 일 예로, 탄소수 10 내지 25의 고급 지방산일 수 있으며, 구체적으로는 올레산(Oleic Acid), 리놀레산(Linoleic Acid), 베헨산(Behenic Acid), 아라키돈산(Arachidonic Acid), 스테아르산(Stearic Acid), 팔미트산(Palmitic Acid), 미리스트산(Myristic Acid) 및 라우르산(Lauric Acid) 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 또한, 상기 고급 지방산 알코올은 일 예로, 탄소수 10 내지 25의 고급 지방산 알코올일 수 있으며, 구체적으로는 세테아릴알코올(Cetearyl Alcohol), 스테아릴알코올(Stearyl alcohol), 세토스타아릴알코올(cetostearyl Alcohol) 및 베헤닐알코올(Behenyl Alcohol) 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 조성물은 액정의 안정성 강화를 위해, 세라마이드를 더 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 세라마이드는 천연 세라마이드, 합성 세라마이드 및 유사 세사마이드에서 선택되는 것일 수 있으며, 구체적으로는 세라마이드1, 세라마이드3, 세라마이드3B, 세라마이드4, 세라마이드6, 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이(Myristoyl/palmitoyl oxostearamide/arachamide MEA, 상품명:PC-9S), 하이드록시프로필비스팔미타마이드엠이에이(상품명:PC-104), 하이드록시프로필비스팔미타마이드엠이에이(상품명:PC-102) 및 디하이드록시이소프로필파모일팜아마이드 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 내용을 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실험재료, 시약 및 장비]
- ICR 마우스 CrljOri:CD1 수컷 7주령 29.7~33.8 g: 오리엔트바이오, 한국
- 상품명 뉴로마이드(Neuromide®): 성분명 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl Serinol): 경인 합성 주식회사(Kyung-In Synthetic Corporation), 대한민국
- Almax-1000: 성분명 글리세릴 스테아레이트(Glyceryl stearate): (주) 일신웰스, 대한민국
- CMC(carboxymethyl cellulose): Sigma-Aldrich, MO
CMC는 멸균한 수돗물에 용해하여 0.5 % (w/v)가 되도록 조제하였다.
- 도네페질 하이드로클로라이드(Donepezil hydrochloride): Sigma-Aldrich, MO
- 기타 측정용 시약 및 기기는 대한민국에서 구입하여 사용하였다.
[제조예]
부형제
글리세릴 스테아레이트 40 mg을 전자저울로 측정하여 1회용 튜브에 주입하였다.
카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)는 멸균한 수돗물에 혼합하여 0.5% (w/v)가 되도록 조제한 후, 소량을 상기 튜브에 주입하고 볼텍싱하여 균질화한 후, 튜브에 10 mL까지 추가하고, 다시 볼텍싱하여 균질화한 후 시험에 사용하였다.
시험물질(뉴로마이드)
뉴로마이드를 각각 16, 40, 및 100 mg이 되도록 전자저울로 무게를 측정하여 1회용 튜브에 주입한 후, 글리세릴 스테아레이트 40 mg을 첨가하였다. 이후 상기 0.5% (w/v) 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 각각 소량 첨가한 후 볼텍싱하여 균질화한 후, 각 튜브에 10 mL까지 추가하고, 다시 각각의 튜브를 볼텍싱하여 균질화한 후 시험에 사용하였다.
비교물질(도네페질 하이드로클로라이드)
도네페질 하이드로클로라이드 1 g 를 전자저울로 측정하여, 1회용 튜브에 주입하였다. 이후, 상기 0.5% (w/v) 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 소량 첨가한 후 볼텍싱하여 균질화한 후, 튜브에 10 mL까지 추가하고, 다시 볼텍싱하여 균질화한 후 시험에 사용하였다.
병용처리를 위한 복합물질(뉴로마이드+도네페질 하이드로클로라이드)
뉴로마이드 100 mg을 전자저울로 무게를 측정하고, 도네페질 클로라이드 1 mg 무게를 측정하여 동일한 튜브에 주입하였다.
글리세릴 스테아레이트 40 mg을 전자저울로 측정하여 상기 튜브에 주입한 후 볼텍싱하여 균질화한 후, 상기 0.5% (w/v) 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 튜브에 10 mL까지 추가하고, 다시 볼텍싱하여 균질화한 후 시험에 사용하였다.
[시험예 1] 실험 대상 마우스의 검역/순화 및 선별
마우스의 검역/순화
7주령의 ICR 마우스 53마리를 반입하여 외관 검사한 후, 각각의 체중을 측정하였다.
이후, 7일 간 순화 기간을 거치도록 하고, 이 중 5일간 일반적인 증상 유무를 관찰하였다.
7일 간의 순화 기간이 종료되는 날에 체중을 측정한 후, 일반적인 증상 및 체중의 변화를 확인하여 마우스의 건강 상태를 평가하였다.
그 결과, 검역 및 순화 기간 중 이상 상태를 보인 마우스는 발생하지 않았다.
마우스 개체의 표기 및 선별
순화 기간 중, 반입한 마우스의 꼬리에 적색 유성펜을 사용하여 개체 표시를 하였고, 사육 상자에 개체 식별 카드를 부착하여 관리하였다.
순화 기간 동안 건강 상태에 이상이 없고 평균 체중에 가까운 49 마리를 선별하여 각 군의 평균 체중이 균등하도록 7마리씩 7개의 실험군으로 분리한 후 시험에 사용하였다.
순화 기간 종료 후, 시험을 실시하는 기간 동안에는 선별된 마우스의 꼬리에 청색 유성펜을 사용하여 개체 표시를 하였고, 사육 상자에 마찬가지로 개체 식별 카드를 부착하여 관리하였다.
시험 대상으로 선별되지 못한 개체는 실험군 분리후 CO2 가스 마취 하에 안락사시켰다.
[시험예 2] 마우스 사육 환경
마우스는 충북 소재 오송첨단의료산업진흥재단 실험동물센터 SPF-2606호 동물실에서 사육하였다.
사육에 사용된 상자는 폴리설포네이트제로 200 x 310 x 150 mm (폭 x 너비 x 높이)의 크기를 가진 상자를 사용하였고, 각 사육 상자당 2-3마리의 개체를 수용하도록 하였다.
사육실은 20.0~24.0 ℃의 실온에서, 상대 습도 40.0~60.0%를 유지하도록 하였다.
쾌적한 사육 환경을 위해 시간당 10~15회 자동 환기를 실시하였으며, 매일 오전 8시부터 오후 8시까지, 오후 8시부터 다음날 오전 8시까지 각각 12시간씩 조명을 이용하여 명암 주기를 조절하였다. 조명의 조도는 500 Lux 이상 밝은 광원을 사용하였다.
사육에 사용된 상자 및 급이기, 음수병은 주 2회 빈도로 교환하여 쾌적한 환경을 유지하도록 하였다.
사육에 사용된 사료는 +40 RMM(SAFE complete care competence, France)로 ㈜ 우정바이오(대한민국)에서 수입하여 공급하는 제품을 구입하여 사용하였으며, 급이기에 고형 사료 형태의 제품을 주입하여 마우스 개체가 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다.
물은 멸균수를 음수병에 넣어 사육 상자에 넣어 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다.
[시험예 3] 약물 투여 및 관찰
상기 제조예를 통해 제조한 각 물질을 하기와 표 1의 7가지 실험군에 대해 각각 경구 투여할 수 있도록 제조하였다.
하기 표 1에서 정상대조군 및 음성대조군에는 각각 상기 제조예를 통해 제조한 부형제만을 경구 투여하였으며, 이후 시험예 4의 행동실험시 정상대조군(G1)을 제외한 나머지 실험군(G2-G7)에는 스코폴라민(Scopolamine)을 투여하여 인지 기능 저하 및 기억력 장애 효과를 유발한 후 행동을 관찰하였다.
| 실험군 | 투여용량 (mg/kg) |
투여액량 (mL/kg) |
투여회수 (회) |
||
| 일련번호 | 특징 | ||||
| 비교예 1 | G1 | 정상대조군 | - | 10 | 42 |
| 비교예 2 | G2 | 음성대조군 | - | 10 | 42 |
| 실시예 1 | G3 | 시험물질 저용량 투여군 | 16 | 10 | 42 |
| 실시예 2 | G4 | 시험물질 중용량 투여군 | 40a | 10 | 42 |
| 실시예 3 | G5 | 시험물질 고용량 투여군 | 100 | 10 | 42 |
| 비교예 3 | G6 | 비교물질 투여군 | 1b | 10 | 42 |
| 실시예 4 | G7 | 시험물질, 비교물질 복합 투여군 | 시험물질 100 : 비교물질 1 혼합물 | 10 | 42 |
| a성인 하루 섭취 용량 200 mg/60 kg을 마우스에 투여되는 용량으로 환산한 값 40 mg/kg. b임상 적용 용량 5 mg/kg을 마우스에 투여되는 용량으로 환산한 값 1 mg/kg. |
|||||
실험 당일 각 실험군에 대하여, 개체의 외관, 행동 및 배설물 등의 일반 증상을 관찰하였으며, 투여 후 사망 개체가 발생하는지의 여부 또한 확인하였다.
각 실험군의 모든 개체에 대하여, 약물 투여를 개시할 때, 투여 개시 후 시험 종료시까지 매주 2회 체중을 측정하였고, 최종 부검일에 체중을 측정하였다.
[시험예 4] 마우스 수동 회피 시험(passive avoidance test) 및 분석
수동 회피 시험(passive avoidance test)
각 실험군에 상기 시험예 3을 통한 시험물질(약물)을 시험 중 투여 후, 수동 회피 시험(passive avoidance test)를 수행하여, 마우스의 행동 변화를 관찰하였다.
상기 시험예 3의 표 1 각 실험군에 대하여 시험물질을 각각 투여한 후, 25일째에 수동 회피 시험을 하기 절차로 수행하였다.
a) 수동 회피 시험을 위한 조건화 상자의 불꺼진 화이트 룸(white room)에 개체를 투입한 후, 60초간 적응시켰다.
b) 화이트 룸의 LED 등을 켜는 것과 동시에 길로틴 도어(guillotine door)를 열어 주고, 180초 동안 다크 룸(dark room)을 탐색하도록 하여 적응시켰다.
c) 다음 날(26일째)에도 위 과정을 시행하고, 한번 더 반복하여 LED 등이 켜진 후 다크 룸에 들어가는 시간이 30초 내외가 되도록 적응시켰다.
d) 27일째의 학습 1시간 전에 약물을 투여한 후, 30분 경과 후 0.9% 생리식염수에 0.25 mg/mL로 용해한 스코폴라민을 4 mL/kg으로 정상대조군(G1)을 제외한 나머지 시험군의 개체들에 각각 복강 투여하고, 30분간 사육 상자에 방치하였다.
e) 스코폴라민 투여 30분 후, 개체를 불이 꺼진 화이트 룸에 넣고, 10초 후 LED 등을 켜는것과 동시에 길로틴 도어를 열어주었다. 개체의 네 발이 모두 다크 룸으로 들어가면 길로틴 도어를 닫고 소요된 시간(latency time)을 타이머로 측정하고, 0.5 mA로 3초간 전기자극을 주었다.
시험 종료 후 개체의 조직 처리
수동 회피 시험이 종료된 다음 날, 시험물질을 투여하고 30분간 홈 케이지(home cage)에 방치하였다. 이어서, 스코폴라민을 1mg/kg 용량으로 복강 투여한 후, 30분간 홈 케이지(home cage)에 방치하였다.
이소플루오란(isofluorane)으로 호흡 마취한 후, 복대 정맥에서 채혈하고 혈액을 방출하여 안락사시켰다. 채취한 각 혈액은 혈청 분리 튜브(serum separation tube)에 넣고, 4℃에서 3,000 rpm으로 15분간 원심분리하였다. 상층액인 혈청은 분리하여, 분석시까지 -70℃에 보관하였다.
뇌 조직을 별도로 분리하여, 분석시까지 -70℃에 보관하였다.
뇌 조직 내 아세틸콜린(acetylcholine) 및 아세틸콜린 에스터라제(AchE) 활성 측정
분리한 뇌의 해마 조직에 콜린 시험 버퍼(Choline Assay Buffer; Biovision, CA, USA)를 넣고 분쇄한 후, 원심분리하여 얻은 상층액을 시험에 사용하였다.
상층액 내 아세틸콜린(acetylcholine)의 양은 Choline/Acetylcholine Quantification Kit(Biovision, CA, USA)를 이용하여 측정하였다.
아세틸콜린 에스터라제(acetylcholine esterase, AchE) 활성은 전뇌 조직에 Tissue Protein Extraction Reagent(Biovision, CA, USA)를 넣고 분쇄한 후, 원심분리하여 얻은 상층액을 Acetylcholinesterase Activity Assay Kit(Biovision, CA, USA)를 사용하여 측정하였다.
뇌 조직 내 염증성 사이토카인(cytokine) TNF-α, IL-1β 측정
뇌 조직 내 염증성 사이토카인은 뇌 조직에 Tissue Protein Extraction Reagent(Biovision, CA, USA)를 넣고 분쇄한 후, 원심분리하여 얻은 상층액에 ELISA Kit(R&D System, MN, USA)를 이용하여 측정하였다.
상기 시험에서 얻어진 모든 자료는 SPSS Ver. 21.0(SPSS Inc., USA)을 사용하여 검정하였다.
독립표본 T 검정(T-test)를 실시하여, 유의성이 관찰되면 대조군과 유의차가 있는 시험군 확인을 위해 독립표본 T 검정을 실시하였다(유의수준 단측 5%).
뇌 조직 내 세라마이드 함량 측정
상기 분리한 뇌 조직 중 실험군 G1, G2 및 G5의 전뇌 부분 2종류씩을 각각 확보하였다.
G1의 전뇌 1-2 및 1-3은 각각 201.3312, 185,3896 μg의 단백질 함량을, G2의 전뇌 2-2 및 2-3은 각각 198.3044 및 229.1784 μg의 단백질 함량을 나타내었고, 뉴로마이드 100 mg/kg을 투여한 G5의 전뇌 5-2 및 5-3은 각각 180.9504 및 196.0848 μg의 단백질 함량을 나타내었다.
이로부터, 함유되어 있는 세라마이드의 함량을 분석하고, 이들의 평균 및 편차를 계산하였다.
이 때, 세라마이드 함량의 측정은 당업자에게 통상적으로 알려져 있는 세라마이드의 확인 및 정량법을 사용하여 정량하였다.
뇌 조직 내 스핑고이드 염기(sphingoid bases) 함량 측정
상기 분리한 뇌 조직 중 실험군 G1, G2 및 G5의 전뇌 부분 2종류씩을 각각 확보한 후, 함유되어 있는 스핑고이드 염기의 함량을 분석하고, 이들의 평균 및 편차를 계산하였다.
이 때, 스핑고이드 염기인 스핑고신(sphingosine, SPN), 스핑가닌(Sphinganine, Sa), 스핑고신-1-포스페이트(S1P), 스핑가닌-1-포스페이트(Sa1P)의 함량 측정은 당업자에게 통상적으로 알려져 있는 스핑고이드 염기의 확인 및 정량법을 사용하여 정량하였다.
상기 시험에 따른 결과는 다음과 같다.
1) 수동 회피 시험
상기 시험예 4의 방법을 통해 수동 회피 시험을 실시한 결과를 하기 표 2 및 도 1에 도시하였다.
| 실험군 | 투여용량 (mg/kg) |
수동 회피 시험 | ||
| 일련번호 | 특징 | 소요된 시간(초) | ||
| 비교예 1 | G1 | 정상대조군 | - |
205.9 ± 45.2
** |
| 비교예 2 | G2 | 음성대조군 | - | 7 ± 2.3 |
| 실시예 1 | G3 | 뉴로마이드 | 16 |
22.3 ± 3.6
** |
| 실시예 2 | G4 | 뉴로마이드 | 40 |
31 ± 8.9
* |
| 실시예 3 | G5 | 뉴로마이드 | 100 |
35.7 ± 11.5
* |
| 비교예 3 | G6 | 도네피질 | 1 |
45.6 ± 14
* |
| 실시예 4 | G7 | 뉴로마이드, 도네피질 복합투여군 | 뉴로마이드 100 : 도네피질 1 혼합물 |
50.1 ± 15.8
* |
| 데이터는 평균(mean)±표준오차(standard error) 형식으로 표시됨 독립 t 검정에 의한 음성 대조군(G2)와의 유의한 차이: *p<0.05, **p<0.01 |
||||
이로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 음성 대조군의 소요된 시간은 평균 7초로, 정상대조군 205.9초 대비 통계적으로 유의하게 감소하였으며, 이로부터, 스코폴라민에 의해 기억력이 감소된 것을 확인하였다.
또한 시험물질 뉴로마이드 단독 투여군(실시예 1~3)의 소요된 시간은 각각 평균 22.3초, 31초 및 35.7초로 음성대조군 대비 통계적으로 유의하게 증가한 것을 확인하였으며, 비교물질 도네페질 단독 투여군(비교예 3) 및 시험물질과 비교물질 복합 투여군(실시예 4)의 소요된 시간은 각각 평균 45.6초 및 50.1초로 음성대조군 대비 통계적으로 유의하게 증가한 것을 확인하였다.
2) 아세틸콜린(acetylcholine)
시험물질이 기억력 개선에 미치는 영향을 평가하기 위해, 수동 회피 시험 종료 후 뇌의 해마 부위의 아세틸콜린을 측정하여, 그 결과를 하기 표 3 및 도 2에 도시하였다.
| 실험군 | 투여용량 (mg/kg) |
아세틸콜린 | ||
| 일련번호 | 특징 | Nmol/mg 단백질 | ||
| 비교예 1 | G1 | 정상대조군 | - | 1.3 ± 0.2 |
| 비교예 2 | G2 | 음성대조군 | - | 0.9 ± 0.1 |
| 실시예 1 | G3 | 뉴로마이드 | 16 | 1.1 ± 0.1 |
| 실시예 2 | G4 | 뉴로마이드 | 40 | 1.1 ± 0.3 |
| 실시예 3 | G5 | 뉴로마이드 | 100 |
1.5 ± 0.2
** |
| 비교예 3 | G6 | 도네피질 | 1 |
1.8 ± 0.2
** |
| 실시예 4 | G7 | 뉴로마이드, 도네피질 복합투여군 | 뉴로마이드 100 : 도네피질 1 혼합물 |
1.7 ± 0.1
** |
| 데이터는 평균(mean)±표준오차(standard error) 형식으로 표시됨 독립 t 검정에 의한 음성 대조군(G2)와의 유의한 차이: **p<0.01 |
||||
이로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 스코폴라민을 투여하여 학습 능력 및 기억력을 저하시킨 음성대조군에서 해마의 아세틸콜린 양은 평균 0.9 nmol/mg 단백질 로 정상대조군 1.3 nmol/mg 단백질에 비해 감소하였다.
반면, 시험물질인 뉴로마이드를 각각 다른 양으로 투여한 실시예 1~3에서의 아세틸콜린 양은 각각 평균 1.1 nmol/mg 단백질, 1.1 nmol/mg 단백질 및 1.5 nmol/mg 단백질로, 상기 음성대조군 대비 증가하였고, 이 중 100 mg/kg 투여군은 통계적으로 유의한 차이를 나타내는 것을 확인하였다.
비교물질 도네피질 1mg/kg 투여군(비교예 3) 및 시험물질, 비교물질 복합투여군(실시예 4)에서 아세틸콜린의 양은 각각 평균 1.8 nmol/mg 단백질 및 1.7 nmol/mg 단백질로 음성대조군에 비해 증가하였고, 통계적으로도 유의한 차이를 나타내는 것을 확인하였다.
3) 아세틸콜린 에스터라제(acetylcholinesterase) 활성
시험물질이 기억력 개선에 미치는 영향을 평가하기 위해, 수동 회피 시험 종료 후 전뇌 부위의 아세틸콜린 에스터라제(AchE) 활성을 측정하여, 그 결과를 하기 표 4 및 도 3에 도시하였다.
| 실험군 | 투여용량 (mg/kg) |
아세틸콜린 에스터라제(AchE) | ||
| 일련번호 | 특징 | mU/mg 조직단백질 | ||
| 비교예 1 | G1 | 정상대조군 | - |
6.09 ± 1.28
** |
| 비교예 2 | G2 | 음성대조군 | - | 7.85 ± 0.7 |
| 실시예 1 | G3 | 뉴로마이드 | 16 | 7.17 ± 1.75 |
| 실시예 2 | G4 | 뉴로마이드 | 40 | 7.79 ± 1.93 |
| 실시예 3 | G5 | 뉴로마이드 | 100 |
6.19 ± 1.84
* |
| 비교예 3 | G6 | 도네피질 | 1 |
5.73 ± 2.16
* |
| 실시예 4 | G7 | 뉴로마이드, 도네피질 복합투여군 | 뉴로마이드 100 : 도네피질 1 혼합물 |
6.33 ± 1.7
* |
| 데이터는 평균(mean)±표준오차(standard error) 형식으로 표시됨 독립 t 검정에 의한 음성 대조군(G2)와의 유의한 차이: *p<0.05, **p<0.01 |
||||
아세틸콜린 에스터라제(AchE)는 신경 전달 물질인 아세틸콜린을 분해하는 효소로, 활성화되면 아세틸콜린에 의한 신경에서의 신호 전달이 저해된다.
상기 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 음성대조군의 아세틸콜린 에스터라제 활성은 평균 7.85 mU/mg 조직단백질로 정상대조군 평균 6.09 mU/mg 조직단백질보다 증가한 것을 확인하였다.
또한 시험물질 뉴로마이드 단독 투여군(실시예 1~3)의 아세틸콜린 에스터라제 활성은 각각 7.17 mU/mg 조직단백질, 7.79 mU/mg 조직단백질 및 6.19 mU/mg 조직단백질로 음성대조군 대비 감소하였고, 이 중 실시예 3의 경우는 통계적으로 유의하게 감소한 것을 확인하였다.
비교물질 도네페질 단독 투여군(비교예 3) 및 시험물질과 비교물질 복합 투여군(실시예 4)의 아세틸콜린 에스터라제 활성은 각각 5.73 mU/mg 조직단백질 및 6.33 mU/mg 조직단백질로, 음성대조군 대비 통계적으로 유의하게 감소한 것을 확인하였다.
4) 염증성 사이토카인
시험물질이 염증성 사이토카인에 미치는 영향을 평가하기 위해, 수동 회피 시험 종료 후 해마 부위의 TNF-α 및 IL-1β의 양을 측정하여, 그 결과를 하기 표 5, 도 4 및 도 5에 도시하였다.
| 실험군 | 투여용량 (mg/kg) |
TNF-α | IL-1β | ||
| 일련번호 | 특징 | pg/mg 조직단백질 | pg/mg 조직단백질 | ||
| 비교예 1 | G1 | 정상대조군 | - |
194 ± 22.2
* |
144.4 ± 22.8
** |
| 비교예 2 | G2 | 음성대조군 | - | 239 ± 52 | 214 ± 41.4 |
| 실시예 1 | G3 | 뉴로마이드 | 16 | 211.5 ± 25.3 | 194.7 ± 30.6 |
| 실시예 2 | G4 | 뉴로마이드 | 40 |
196.2 ± 28.4
* |
188.6 ± 32.4 |
| 실시예 3 | G5 | 뉴로마이드 | 100 |
189.2 ± 33
* |
151.5 ± 24.9
** |
| 비교예 3 | G6 | 도네피질 | 1 |
186.2 ± 30.3
* |
160.9 ± 23.2
** |
| 실시예 4 | G7 | 뉴로마이드, 도네피질 복합투여군 | 뉴로마이드 100 : 도네피질 1 혼합물 |
169.8 ± 27.6
** |
146.6 ± 25.9
** |
| 데이터는 평균(mean)±표준오차(standard error) 형식으로 표시됨 독립 t 검정에 의한 음성 대조군(G2)와의 유의한 차이: *p<0.05, **p<0.01 |
|||||
a. TNF-α
이로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 음성대조군의 TNF-α는 평균 239 pg/mg 조직단백질로, 정상대조군 평균인 194 pg/mg 조직단백질보다 증가한 것을 확인하였다.
또한 시험물질 뉴로마이드 단독 투여군(실시예 1~3)의 TNF-α는 각각 평균 211.5 pg/mg 조직단백질, 196.2 pg/mg 조직단백질 및 189.2 pg/mg 조직단백질로 음성대조군 대비 감소하였으며, 이 중 실시예 2, 실시예 3의 경우는 음성대조군 대비 통계적으로 유의하게 감소한 것을 확인하였다.
비교물질 도네페질 단독 투여군(비교예 3) 및 시험물질과 비교물질 복합 투여군(실시예 4)의 TNF-α는 각각 평균 186.2 pg/mg 조직단백질 및 169.8 pg/mg 조직단백질로 음성대조군 대비 통계적으로 유의하게 감소한 것을 확인하였다.
b. IL-1β
이로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 음성대조군의 IL-1β는 평균 214 pg/mg 조직단백질로, 정상대조군 평균인 144.4 pg/mg 조직단백질보다 증가한 것을 확인하였다.
또한 시험물질 뉴로마이드 단독 투여군(실시예 1~3)의 IL-1β는 각각 평균 194.7 pg/mg 조직단백질, 188.6 pg/mg 조직단백질 및 151.5 pg/mg 조직단백질로 음성대조군 대비 감소하였으며, 이 중 실시예 3의 경우는 음성대조군 대비 통계적으로 유의하게 감소한 것을 확인하였다.
비교물질 도네페질 단독 투여군(비교예 3) 및 시험물질과 비교물질 복합 투여군(실시예 4)의 IL-1β는 각각 평균 160.9 pg/mg 조직단백질 및 146.6 pg/mg 조직단백질로 음성대조군 대비 통계적으로 유의하게 감소한 것을 확인하였다.
5) 체중 및 일반 증상
시험 기간 동안 주 2회 각 실험군의 개체에 대한 체중을 측정한 결과를 하기 표 6, 표 7 및 도 6에 도시하였다.
| 실험군 | 투여용량 (mg/kg) |
체중 (g) | |||||
| 일련번호 | 투여 후 시간 (일) | ||||||
| 0 | 1 | 5 | 8 | 12 | |||
| 비교예 1 | G1 | - | 34.8 ± 0.5 | 34.9 ± 0.4 | 36.3 ± 0.6 | 36.5 ± 0.7 | 37.4 ± 0.9 |
| 비교예 2 | G2 | - | 34.9 ± 0.4 | 35.1 ± 0.7 | 36.3 ± 0.4 | 37 ± 0.6 | 37.4 ± 0.7 |
| 실시예 1 | G3 | 16 | 34.9 ± 0.4 | 35.1 ± 0.4 | 35.9 ± 0.4 | 36.4 ± 0.5 | 36.4 ± 0.5 |
| 실시예 2 | G4 | 40 | 34.9 ± 0.4 | 35.5 ± 0.4 | 36 ± 0.3 | 36.7 ± 0.4 | 37.2 ± 0.4 |
| 실시예 3 | G5 | 100 | 34.9 ± 0.4 | 35.3 ± 0.5 | 36.2 ± 0.5 | 36.7 ± 0.7 | 37.6 ± 0.5 |
| 비교예 3 | G6 | 1 | 34.9 ± 0.4 | 35.1 ± 0.4 | 35.9 ± 0.7 | 36.3 ± 0.8 | 36.7 ± 0.9 |
| 실시예 4 | G7 | 뉴로마이드 100 : 도네피질 1 혼합물 | 35 ± 0.5 | 35.5 ± 0.4 | 36.3 ± 0.5 | 36.6 ± 0.6 | 37.3 ± 0.5 |
| 데이터는 평균(mean)±표준오차(standard error) 형식으로 표시됨 | |||||||
| 실험군 | 투여용량 (mg/kg) |
체중 (g) | |||||
| 일련번호 | 투여 후 시간 (일) | ||||||
| 15 | 19 | 22 | 26 | 29 | |||
| 비교예 1 | G1 | - | 37.5 ± 1 | 37.7 ± 1 | 38 ± 1 | 37.4 ± 1.2 | 37.1 ± 1.2 |
| 비교예 2 | G2 | - | 37.4 ± 0.8 | 37 ± 0.6 | 37.1 ± 0.6 | 37.3 ± 0.6 | 37.2 ± 0.6 |
| 실시예 1 | G3 | 16 | 36.3 ± 0.6 | 37.3 ± 0.7 | 37.2 ± 1 | 37.2 ± 0.8 | 37.1 ± 0.9 |
| 실시예 2 | G4 | 40 | 37.5 ± 0.4 | 37.8 ± 0.4 | 38 ± 0.4 | 38.3 ± 0.4 | 37.9 ± 0.5 |
| 실시예 3 | G5 | 100 | 38 ± 0.6 | 38.6 ± 0.6 | 38.4 ± 0.7 | 38.8 ± 0.6 | 38.9 ± 0.8 |
| 비교예 3 | G6 | 1 | 36.5 ± 1.1 | 37.2 ± 0.9 | 37.3 ± 0.9 | 37.8 ± 0.7 | 37.1 ± 0.7 |
| 실시예 4 | G7 | 뉴로마이드 100 : 도네피질 1 혼합물 | 37.5 ± 0.6 | 37.4 ± 0.6 | 37.4 ± 0.6 | 37.5 ± 0.7 | 37.3 ± 0.9 |
| 데이터는 평균(mean)±표준오차(standard error) 형식으로 표시됨 | |||||||
이로부터 확인할 수 있는 바와 같이 모든 시험군에서 체중이 증가한 것을 확인할 수 있으며, 시험 기간 동안 이상 증상을 나타낸 개체는 발생하지 않았다.
6) 뇌 조직에서 세라마이드 함량 분석
뇌 조직에서 세라마이드 함량을 사슬 길이별로 분석한 결과를 하기 표 8, 도 7 및 도 8에 도시하였다.
| 실험군 | N-acyl 사슬 길이 | |||||||||||
| 일련번호 | ||||||||||||
| C14 | C16 | C18 | C20 | C22 | C24:1 | C24 | C26:1 | C26 | 합계 | |||
| 비교예 1 | G1 | 전뇌1-2 | 3.80 | 247.12 | 1494.55 | 79.76 | 42.43 | 359.18 | 60.72 | 5.37 | 12.74 | 2305.68 |
| 전뇌1-3 | 1.99 | 175.83 | 1967.47 | 49.00 | 29.49 | 271.28 | 44.52 | 8.00 | 14.62 | 2562.21 | ||
| 평균 | 2.90 | 211.48 | 1731.01 | 64.38 | 35.96 | 315.23 | 52.62 | 6.69 | 13.68 | 2433.94 | ||
| S.D. | 1.28 | 50.41 | 334.40 | 21.75 | 9.15 | 62.15 | 11.45 | 1.86 | 1.33 | 181.39 | ||
| 비교예 2 | G2 | 전뇌2-2 | 2.30 | 154.64 | 2464.30 | 60.57 | 37.30 | 524.28 | 64.21 | 6.17 | 10.01 | 3323.78 |
| 전뇌2-3 | 1.79 | 150.56 | 2398.69 | 61.18 | 31.36 | 498.30 | 43.56 | 4.94 | 5.43 | 3195.82 | ||
| 평균 | 2.04 | 152.60 | 2431.50 | 60.88 | 34.33 | 511.29 | 53.89 | 5.55 | 7.72 | 3259.80 | ||
| S.D. | 0.36 | 2.88 | 46.39 | 0.43 | 4.20 | 18.37 | 14.60 | 0.87 | 3.24 | 90.48 | ||
| 실시예 3 | G5 | 전뇌5-2 | 2.92 | 288.68 | 3980.71 | 94.95 | 60.05 | 498.48 | 77.31 | 4.78 | 12.46 | 5020.32 |
| 전뇌5-3 | 2.50 | 279.51 | 3932.52 | 90.81 | 43.51 | 408.35 | 59.29 | 4.40 | 9.72 | 4830.60 | ||
| 평균 | 2.71 | 284.09 | 3956.61 | 92.88 | 51.78 | 453.42 | 68.30 | 4.59 | 11.09 | 4925.46 | ||
| S.D. | 0.29 | 6.48 | 34.07 | 2.93 | 11.70 | 63.73 | 12.74 | 0.27 | 1.94 | 134.16 | ||
이로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 뉴로마이드를 100 mg/kg으로 투여한 실험군에서 세라마이드의 합성량이 현저히 증가한 것을 확인하였으며, 특히 C18 세라마이드가 다른 사슬 길이의 세라마이드 대비 대부분을 차지하는 것을 확인하였다.
7) 뇌 조직에서 스핑고이드 염기(sphingoid bases) 함량 분석
뇌 조직에서 스핑고이드 염기 함량을 분석한 결과를 하기 표 9 및 도 9에 도시하였다.
| 실험군 | 스핑고이드 염기 | |||||
| 일련번호 | ||||||
| 스핑고신(SPN) | 스핑가닌(Sa) | S1P | Sa1P | |||
| 비교예 1 | G1 | 전뇌1-2 | 1451.44 | 361.16 | 179.59 | 61.71 |
| 전뇌1-3 | 1472.21 | 402.83 | 127.14 | 68.50 | ||
| 평균 | 1461.82 | 382.00 | 153.36 | 65.10 | ||
| S.D. | 14.69 | 29.47 | 37.09 | 4.80 | ||
| 비교예 2 | G2 | 전뇌2-2 | 1226.16 | 337.69 | 114.78 | 50.64 |
| 전뇌2-3 | 1248.77 | 340.52 | 76.75 | 44.09 | ||
| 평균 | 1237.96 | 339.10 | 95.76 | 47.37 | ||
| S.D. | 15.28 | 2.00 | 26.89 | 4.63 | ||
| 실시예 3 | G5 | 전뇌5-2 | 1861.23 | 506.47 | 159.43 | 69.16 |
| 전뇌5-3 | 2158.78 | 585.01 | 208.05 | 69.98 | ||
| 평균 | 2010.00 | 545.74 | 183.74 | 69.57 | ||
| S.D. | 210.40 | 55.53 | 34.38 | 0.58 | ||
이로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 스핑고신의 양은 G1의 뉴로마이드를 100 mg/kg으로 투여한 실험군에서 스핑고신의 합성량이 1461.82에서 2010.00으로 현저히 증가한 것을 확인하였다. 특히 퇴행성 뇌질환에서 크게 감소된 채로 있는 S1P의 경우, 정상대조군의 153.36에서 음성대조군 95.76으로 크게 감소하였으며, 뉴로마이드를 100 mg/kg으로 투여한 경우 183.74로 정상대조군 대비 20% 이상 증가하는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따라 일시적으로 기억력 및 학습 능력 저하 효과를 가져오는 스코폴라민(scopolamine)을 투여한 후, 본 발명에 따른 시험 물질을 반복 투여하여 수동 회피 시험을 통해 기억력 개선에 미치는 영향을 측정한 결과, 모든 용량의 시험물질 투여군, 비교물질 투여군 및 시험물질과 비교물질의 복합투여군에서 전기충격이 있던 방으로 이동한 평균 시간은 통계적으로 유의하게 증가한 것을 확인하였다.
결과적으로, 인지능력 및 기억력 손상 모델에서, 시험물질 뉴로마이드의 반복 투여를 통해,뇌 조직에서 아세틸콜린 에스터라제의 활성을 억제하여 아세틸콜린의 양을 증가시키고, 염증성 사이토카인의 양을 감소시킴으로써 뇌 세포를 보호하여, 인지능력 및 기억력 개선에 효과를 나타낸 것으로 판단된다.
이상과 같이, 본 발명에서는 특정한 사항들과 한정된 실시예에 의해 설명되었으나, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.
따라서, 본 발명의 사상은 설명한 실시예에 국한되어 한정되어서는 아니되며, 후술하는 청구범위 뿐만 아니라, 이 청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명의 사상 범주에 속한다고 할 것이다.
Claims (24)
- N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 의약 조성물은 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative disease) 또는 신경 염증성 질환(neuroinflammatory disease)의 개선 또는 치료를 위한 것인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물. - 제 2항에 있어서,
상기 질환은 자폐증(autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 말초신경증(peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 허혈(ischaemia), 뇌졸중(Stroke) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 의약 조성물은 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제의 제형인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 경구 투여용 제제의 제형은 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 또는 엘릭서제(elixirs)인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 비경구 투여용 제제의 제형은 정맥내, 피하, 설하, 근육내 투약용 멸균성 수성 또는 오일상 용제인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물. - N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 건강기능식품.
- 제 7항에 있어서,
상기 건강기능식품의 제형은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 건강기능식품. - N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물.
- 제 9항에 있어서,
상기 복합 의약 조성물은,
N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 포함하는 제 1 입자; 및
인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는 제 2 입자;를 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물. - 제 10항에 있어서,
상기 복합 의약 조성물은 스테롤계 화합물, 고급 지방산 및 고급 지방산 알코올을 더 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물. - 제 11항에 있어서,
상기 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 100 중량부에 대하여, 상기 스테롤계 화합물 10 내지 1000 중량부, 상기 고급 지방산 100 내지 3000 중량부, 상기 고급 지방산 알코올 100 내지 5000 중량부 및 상기 활성 물질 1 내지 500 중량부를 포함하도록 혼합한 것인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물. - 제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복합 의약 조성물은 안정된 액정상(crystal lamella) MES(micro-encapsulation system) 또는 사방 결정구조(orthorhombic crystalline phase)를 형성하는 것인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물. - 제 9항에 있어서,
상기 활성 물질은 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Rivastigmine), 및 갈란타민(Galantamine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물. - N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 포함하는 제 1 입자를 제조하는 단계; 및
인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는 제 2 입자를 제조하는 단계;를 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법. - 제 15항에 있어서,
상기 활성 물질은 활성 물질 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 포함되는 것인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법. - 제 15항에 있어서,
상기 제 1 입자 및 제 2 입자는 100: 0.5~1.5의 중량비로 혼합되는 것인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법. - 제 15항에 있어서,
상기 제 1 입자 및 제 2 입자는 상기 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 및 활성 물질을 12 시간 내지 24 시간 동안 지속적으로 방출하여, 인지 능력 장애 또는 기억력 저해 관련 질환의 개선 효과를 유지하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법. - 제 18항에 있어서,
상기 인지 능력 장애 또는 기억력 저해 관련 질환은 자폐증(autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 말초신경증(peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 허혈(ischaemia), 뇌졸중(Stroke), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법. - 제 15항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 입자 및 제 2 입자는 균일한 형태로 혼합되어, 안정된 액정상(crystal lamella) MES(micro-encapsulation system) 또는 사방 결정구조(orthorhombic crystalline phase)를 형성하는 것인, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 제조방법. - 인간을 제외한 대상체에 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)을 유효성분으로 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물; 또는 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol) 및 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 활성 물질을 포함하는, 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물; 을 투여하는 단계를 포함하는, 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법.
- 제 21항에 있어서,
상기 대상체에 투여하는 상기 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물 또는 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 용량은 대상체의 중량 기준으로 1 내지 200 mg/kg인, 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법. - 제 21항에 있어서,
상기 대상체에 투여하는 상기 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 의약 조성물 또는 인지 능력 개선 또는 기억력 증진용 복합 의약 조성물의 투여 간격은 12시간 이상 240 시간 이하인 것인, 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법. - 제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여방법은 경구 투여, 피하 주사, 및 피하 도포를 포함하는 것인, 인지 능력 또는 기억력 저하 개선을 위한 투여방법.
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| Journal of Biological Chemistry (2000), 275(1), 177-181 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024053978A1 (ko) * | 2022-09-08 | 2024-03-14 | 닥터레이몬드 랩(주) | N-팔미토일세린올을 유효성분으로 함유하는 조성물을 이용한 피부 장벽 지표 측정을 통한 자폐증 개선 또는 치료 효과에 대한 정보 제공 방법 |
| KR20240035016A (ko) | 2022-09-08 | 2024-03-15 | 닥터레이몬드 랩(주) | N-팔미토일세린올을 유효성분으로 함유하는 조성물을 이용한 피부 장벽 지표 측정을 통한 자폐증 개선 또는 치료 효과에 대한 정보 제공 방법 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220039607A (ko) | 2022-03-29 |
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