CN1241179A - 微粒形式的四氢吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由其中至少55%的粒子直径小于50微米的颗粒构成的1－[2－(2－萘基)乙基]－4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氢吡啶盐酸盐微粒,以及包含它们的药物组合物。
Description
本发明涉及微粒形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐。
EP 0101381第一次描述了1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(以下由其代号SR57746表示)及其可药用盐，并将它们用作减食欲剂，随后它们又被用作抗焦虑抑郁剂(US 5026716)，抗便秘剂(US 5109005)，神经营养剂(US5270320)，自由基抑制剂(US5292745)和心脏保护剂(US5378709)。
EP 0101381记载了盐酸盐形式的SR57746(以下称作SR 57746A)，并将这种盐用于健康自愿者的临床前及临床试验中(I期)。根据所述文献，SR57746经乙醇(尤其是无水乙醇)结晶而分离。
在临床前试验，尤其是在动物的药理学和毒理学试验中，SR57746显示出稳定活性和作用。而且，对动物的药动力学研究也获得了稳定和再现性结果。
与此相反，在对健康自愿者进行的临床试验中，发现SR 57746A在活性成分的血浆浓度和药动力学效果方面显示出高变性。
在患有恶疾(尤其是肌萎缩性侧索硬化)的患者的最初临床试验中，SR 57746A的剂量维持在非常低的水平，即2mg/天，在此剂量下，产物被证实是有效的(W.G.Bradley，文章标题：肌萎缩性侧索硬化的新药(New drugs for amyotrophic lateral sclerosis)，美国神经学协会大会，1996年3月23-30日；p.240-23/240-28)。
还进一步发现，按照EP 0101381所述分离方法大规模制备SR57746A时不能成功地生产出具有稳定特性的产物，以能克服I期临床试验中所注意到的不利因素。
更特别的是，发现按照EP0101381所述分离方法得到的SR57746A由大小不定的晶体构成，具体讲为大于150微米的晶体；更具体讲至少大约75％这些晶体的尺寸大小为150-600微米。
现已发现，当SR 57746A通过在搅拌下经无水乙醇重结晶的方式分离时，所得SR 57746A由晶体组成，其中至少55％的粒子具有小于50微米的粒度，并且所得产物在人临床口服施用时具有更高活性。
此外还发现，通过雾化SR 57746A在任选含有水的乙醇中的溶液，可以得到基本上为非晶形形式的活性成分，它在人体中具有恒定的吸收水平和极高活性，从而使得活性成分能够以极低剂量施用。
并且还发现，所述雾化能够以稳定和可再现方式产生直径小于15微米的球状小粒，从而能够克服按EP 0101381所述分离到的SR57746A因其性质多变性而带来的不足。
最后，业已发现，通过微粉化按EP 0101381所述由无水乙醇结晶得到的SR 57746A，亦能得到相同结果，即得到粒度小于50微米的晶体。
因此，本发明一方面涉及微粒形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐，其中至少55％的粒子具有小于50微米的直径。
本发明的微粒可以是易经雾化得到的微球或者是通过筛分或微粉化所得到的微晶。
术语“直径小于50微米”不仅适用于微球而且也适用于微晶，后者与微球相似。
本发明微球的大小较有利地为直径小于25微米，优选小于15微米。特别优选其中大部分(80-85％)的直径小于10微米的微粒。
细粒SR 57746A，即由其中至少55％粒子小于50微米的晶体群构成的产物，可通过重结晶按EP 0101381所制产物而制备，其特征在于在搅拌下于无水乙醇中加热所述产物，待完全溶解后停止加热，并在温度达到约40℃时停止搅拌，然后将混合物在室温下放置16-60小时，继之在10-18℃下剧烈搅拌，过滤产物并干燥。
另一方面，同样大小的细粒SR 57746A亦可以按照EP 0101381中所述方法通过下述方式制备：使4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶与2-(2-氯乙基)萘在三乙胺存在下反应，或者用氢化铝锂还原1-(2-萘乙酰基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，但然后将由1-[2-(萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶碱构成的残留物直接与氢氯酸在无水乙醇中于回流状态下反应，随后再按照上述方法进行。
本发明的微粒亦可以按下所述制备：利用常规雾化器(例如Buchi迷你型喷雾干燥器)雾化SR57746A溶液，较有利地是在(C1-C3)链烷醇，(C3-C6)链烷酮或乙酸乙酯中的溶液，其中任选地含有水，并优选雾化SR 57746A在含有0-40％水的乙醇中的溶液，调整泵的排出量、抽吸、加热和流动速率，使入口温度达到150-190℃，出口温度达到50-120℃，且部分真空为30-70毫巴。
雾化这些溶液能形成粒度小于50微米的小球颗粒，其中的80-85％尤其可以具有小于10微米的直径，并且它们在示差扫描量热法(DSC)中显示出130-160℃的单宽峰，最大峰值在146±3℃处，所述分析是利用Perkin Elmer DSC 7仪进行的，用铟和环己烷校准。
本发明的微粒可以通过将按EP 0101381所述制得的SR 57746A微粉化很便利地制备。这种微粉化可以在能获得粒度小于50微米微晶的常规装置(例如ALPINE 200 AS粉碎仪)来进行，其中SR 57746A以15-50kg/小时速率进料到微粉化室(直径200mm)，操作压力为1-6.5巴，并在滤袋内回收产物。
特别有利的是，操作条件应当使所得微晶的粒群具有小于25微米(优选小于15微米)的平均粒度。优选的操作条件应使所得微晶粒群的80-85％具有小于10微米的粒度。
如果按此方法得到的微晶发生聚集，则可以在制备药物组合物之前筛分所得聚集体。但是，微晶的任何聚集都不会改变活性成分的吸收，如下述CACO-2细胞试验所示。
为防止发生这种聚集，可任选地在例如甘露糖醇(优选D-甘露糖醇)存在下将SR 57746A微粉化。
如上所述，本发明的微粒具有特别有利于制备包含它们的药物组合物的特性。
更具体讲，已经证明，微晶形式不仅能降低它们在药物组合物中的用量，而且尤其是能赋予口服吸收均一性，从而对每一患者都具有稳定的治疗反应。另外，所述吸收与进食因素无关。
采用CACO-2单层模型，测定本发明微晶的体外吸收情况。这种试验广泛用作预言性肠上皮药物吸收模型(P.Artusson，Crit.Rev.Ther.Drug，1991，8：305-330)，它显示出微粉化SR57746A与非微粉化非雾化SR57746A之间的溶解性和渗透性的显著差异。
所得结果表明，在所用培养基中(即补加有10％胎牛血清和牛磺胆酸的Hanks溶液)，微粉化或雾化的SR 57746A与非微粉化、非雾化的SR 57746A之间的溶解与渗透速率显著不同。更具体讲，我们已证实，产物的溶解性和渗透性在微粉化或雾化后呈现归一化，即变为均一性。
比较对健康自愿者进行的两种临床试验的观察结果，其中第一种试验用于评估进食对按EP 0101381所得的SR 57746A的口服吸收的影响，而第二种试验则用于评价进食对下面实施例5的SR 57746A的口服吸收的影响，从而在体内进一步证实上面体外所得结果。在这两种试验中，评价吸收的标准为作为时间函数的血浆SR 57746A浓度的曲线下面积。
分析结果表明：
-当产物饭后给用时，为得到相同吸收作用，按照EP 0101381制备的SR 57746A的所需剂量要比下文实施例5的产物大三或四倍。
-当产物空腹给用时，为得到相同吸收作用，按照EP 0101381制备的SR 57746A的所需剂量比下文实施例5的产物约大九倍。
在这些试验中还令人惊奇地发现，就施用按EP 0101381制备的SR 57746A而言，当饭后给用产物时吸收要大两至三倍，而在施用实施例5的产物情况下，无论是空腹还是饭后施用此产物，吸收都是一样的。
这些结果说明了本发明的价值，即本发明能够提供具有更好吸收特性的产物，其吸收不受食物的摄入影响。
因此，另一方面，本发明还涉及包含任其中至少55％的颗粒粒度小于50微米，有利的是小于25微米，且优选80-85％的颗粒粒度小于10微米的微粒形式1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶盐酸盐作为活性成分的药物组合物。
活性成分的施用量取决于受治疾病的性质和严重程度以及患者的体重。不过，剂量单位中的活性成分量可以为0.1-5mg，有利地为0.5-3mg，且优选2mg(按游离碱计)。优选的单位剂量通常包含0.5、1、1.5、2、2.5或3mg(按游离碱计)微粉化产物。
这些单位剂量通常每天可给用一次或多次，例如一天一次或两次，就人而言，每天的总剂量为0.2-10mg，较有利地为每天1-6mg(按游离碱计)。
在本发明的药物组合物中，活性成分可以以与常规药物载体混合而成的给药单位剂型形式施予动物和人，用于治疗美国专利US5026716，US 5109005，US 5270320，US 5292745和US 5378709中所述的疾病，尤为是用于治疗神经变性疾病。合适的单位给药剂型包括片剂(可以为可分切形式)，明胶胶囊，粉剂和颗粒剂。
当制备片剂形式的固体组合物时，需将活性成分与可药用赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。这些片剂可用蔗糖或其它合适物质包衣，或者处理它们使其具有持续或延迟释放活性以及能连续释放预定量活性成分。
明胶胶囊形式的制剂可如下制备：混合活性成分与稀释剂，并将所得混合物填充到软或硬明胶胶囊内。
活性成分也可以配制成微囊剂，其中任选地含有一种或多种载体或添加剂。
在本发明的药物组合物中，活性成分亦可以为环糊精、其醚或其酯的包涵复合物形式。
本发明的组合物亦可以通过挤出-球化方法制备，进而能获得所需大小的球状体。在这一方法中，将微粒SR 57746A(优选为雾化或微粉化的)与赋形剂和软化水混合，将所得物团制粒，挤压得到能自由流过所需直径小孔的挤出物，球化所得挤出物，得到与小孔具有相同直径的球状体，干燥所得球状体，并优选地将它们填充到胶囊内。如此混合SR 57746A与赋形剂，从而得到即用型药物组合物。
本发明用下列实施例加以说明。
实施例1
在EP 0101381的实施例1中所述条件下操作，使4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶在三乙胺存在下与2-(2-氯乙基)萘于乙醇中回流反应24小时。浓缩混合物至干，将残留物溶于乙醚，过滤并用水洗此乙醚溶液，干燥后蒸发。
随后按下述方式分离1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐：将残留物在100乙醇中用氢氯酸处理，并在搅拌下回流此混合物。当完全溶解后，停止加热，然后在搅拌下冷却溶液。大约10分钟后，停止搅拌，将混合物在室温下放置48小时。滤出沉淀物，用无水乙醇洗涤，然后在气动搅拌下再将滤饼在无水乙醇中制成糊状物，过滤并于40℃下真空干燥。
这样得到具有表I所示粒子大小分布的SR 57746A，总收率为10％。
表I
粒子大小(微米) 百分比
4.0-6.0 0.8
6.0-8.0 2.6
8.0-10.0 3.8
10.0-14.0 6.3
14.0-20.0 6.4
20.0-30.0 13.9
30.0-40.0 15.8
40.0-50.0 9.6
50.0-60.0 4.9
60.0-70.0 3.4
70.0-80.0 1.8
80.0-90.0 1.9
90.0-100.0 1.8
100.0-150.0 8.1
150.0-200.0 6.2
200.0-300.0 7.5
300.0-400.0 3.6
400.0-500.0 1.6
500.0-600.0 0.1
所得颗粒形式的SR 57746A中包含59.2％粒度小于50微米的颗粒。
实施例2
搅拌下，加热回流636g SR 57746A(按EP 0101381所述制得，其中77％的晶粒具有150-600微米大小)与5体积无水乙醇的混合物直至产物完全溶解，然后停止加热，待温度升至40℃时，停止搅拌，使混合物在室温下放置16小时。剧烈搅拌下，使其达到16℃，在这些条件下10-20分钟后，滤出产物，并于40℃下真空干燥24小时。从而得到415g由60.3％的粒子具有小于50微米粒度的颗粒构成的SR57746A。
实施例3
根据并流喷嘴雾化原理，用Buchi迷你型喷雾干燥器雾化3g SR57746A在300ml乙醇中的溶液，调节泵排出量、抽吸、加热及流动速率，使入口温度达到172℃，出口温度达到107℃，并具有40毫巴部分真空。在这些条件下，得到在DSC中具有单宽峰(最大峰值位于145℃处)的产物。所得颗粒为球状体，该非常均匀的粒群的平均粒度不超过5微米。
实施例4
根据并流喷嘴雾化原理，用实施例3中所述的装置雾化3g SR57746A在210ml乙醇和90ml水中的溶液，调节泵排出量、抽滤、加热及流动速率，使入口温度达到172℃，出口温度为63℃，并具有60毫巴部分真空。在这些条件下，得到基本上为非晶形的雾化SR57746A，在DSC热分析图中它显示出单宽峰(最大峰值位于147.6℃处)。所得颗粒为球状体，该非常均匀的粒群的平均粒度不超过5微米。
实施例5
在6.5巴操作压力下，25kg/小时速率将24kg SR 57746A进料到ALPINE 200 AS微粉化仪的微粉化室内(直径200mm)，并在滤袋中回收如此微粉化的产物。从而得到微粉化SR 57746A，其颗粒大小分布为所有颗粒都具有小于20微米的粒度，并且85％的颗粒具有小于10微米的粒度。
实施例6
包含上述实施例5的微粉化SR 57746A作为活性成分的药物组合物：
活性成分 2.192mg
玉米淀粉 141.218mg
无水胶体二氧化硅 0.200mg
硬脂酸镁 0.400mg
过0.2mm筛筛分活性成分，然后与赋形剂预混合。将这一混合物过0.315筛子筛分，再混合，然后再通过0.315mm筛子筛分。最后混合之后，将组合物填充到3号明胶胶囊内，其填充量为170mg组合物，其中包含的微粉化SR 57746A的量相当于2mg 1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶碱。
Claims (12)
1.由其中至少55％的粒子具有小于50微米直径的颗粒构成的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐微粒。
2.根据权利要求1的微粒，其特征在于：颗粒直径小于25微米。
3.根据权利要求2的微粒，其特征在于：颗粒直径小于15微米。
4.根据权利要求3的微粒，其特征在于：80-85％颗粒的直径小于10微米。
5.根据权利要求1-4中任-项的微粒，其特征在于：所述颗粒为球状体。
6.根据权利要求5的微粒，其特征在于：所述球状体由基本上为非晶形形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐构成。
7.根据权利要求1-4中任一项的微粒，其特征在于：所述颗粒为微粉化晶体。
8.一种药物组合物，其中包含权利要求1-7中任一项的微粒作为活性成分。
9.根据权利要求8的组合物，其特征在于：它为剂量单位形式。
10.根据权利要求9的组合物，其特征在于：每一剂量单位包含0.1-5mg活性成分(按游离碱计)。
11.根据权利要求10的组合物，其特征在于：每一剂量单位包含0.5-3mg活性成分(按游离碱计)。
12.根据权利要求11的组合物，其特征在于：每一剂量单位包含2mg活性成分(按游离碱计)。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100579514C (zh) * | 2001-07-06 | 2010-01-13 | 生命周期药物公司 | 通过受控制的凝聚而制备颗粒物的方法以及提高生物利用度的方法 |
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