NO311569B1 - Mikropartikul¶r form av tetrahydropyridinderivat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en mikropartikulær form av 1-[2-(2-naftyOetylH^S-trifluormetylfenyO-I^.S.S-tetrahydropyridin-hydroklorid. 1 -[2-(2-nattyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, heretter omtalt ved dets kodenummer SR 57746, og dets farmasøytisk akseptable salter, ble først beskrevet i EP 0 101 381 som anoreksigene midler og senere som anti-anksiodepressiva (US-patent 5 026 716), anti-konstipasjonsmidler (US-patent 5 109 005), neurotrope midler (US-patent 5 270 320), frie radikal-oppfangere (US-patent 5 292 745) og kardioprotektive midler (US-patent 5 378 709).

EP 0 101 381 beskriver SR 57746 i form av hydrokloridet, heretter betegnet SR 57746 A og dette salt ble benyttet i prekliniske og kliniske forsøk på friske forsøkspersoner (Fase I). I henhold til dette dokument isoleres SR 57746 ved krystallisasjon fra etanol, spesielt absolutt etanol.

I de prekliniske forsøk, spesielt i farmakologiske og toksikologiske tester på dyr, oppviste SR 57746 en konstant aktivitet og oppførsel. Likeledes ga de farmakokinetiske studiene på dyr konstante og reproduserbare resultater.

I de kliniske forsøk foretatt på friske forsøkspersoner, ble SR 57746 A, administrert peroralt, derimot funnet å oppvise høy variabilitet i plasmakonsentrasjonene og med hensyn til de farmakodynamiske virkningene av virkestoffet.

I de første kliniske forsøk på pasienter som led av meget alvorlige sykdommer, spesielt amyotrofisk lateralsklerose, ble dosene av SR 57746 A holdt meget lav, nemlig 2 mg/dag, en dose hvor produktet viste seg lovende (W.G. Bradley, «New drugs for amyotrophic lateral sclerosis», American Academy of Neurology meeting, March, 23-30, 1996; sidene 240-23/240-28).

Det har videre vist seg at fremstillingen av større mengder SR 57746 A etter isolasjonsmetoden beskrevet i EP 0 101 381, ikke gir et produkt med konstante karakteristika som gjør det mulig å unngå ulempene registrert i Fase I av de kliniske forsøk.

Det viste seg således at det SR 57746 A som oppnås ved isolasjonsmetoden beskrevet i EP 0 101 381 består av krystaller av en størrelse som ikke er konstant og som er større enn 150 mikrometer; nærmere bestemt 150-600 mikrometer for minst ca. 75% av krystallenes vedkommende.

Det er nå funnet at når SR 57746 A isoleres ved omkrystallisasjon fra absolutt etanol, under omrøring, oppnås SR 57746 A i form av krystaller hvorav minst 55% av populasjonen har en størrelse på mindre enn 50 mikrometer, og at det resulterende produkt har en høyere aktivitet når det i kliniske forsøk administreres peroralt til mennesker.

Det har også vist seg at ved forstøvning av en løsning av SR 57746 A i etanol som eventuelt inneholder vann, oppnås virkestoffet i en tilnærmet amorf form som har et konstant absorpsjonsnivå i mennesket og en meget høy aktivitet, noe som gjør at virkestoffet kan administreres i meget lave doseringer.

Det har også vist seg at den nevnte forstøvning på en konstant og reproduserbar måte, gir små kuleformede partikler med en diameter på mindre enn 15 mikrometer, hvilket gjør det mulig å unngå de ulemper som skyldes variabiliteten av SR 57746 A isolert som beskrevet i EP 0 101 381.

Endelig har det vist seg at et identisk resultat oppnås ved mikronisering av SR 57746 A oppnådd ved krystallisasjon fra absolutt etanol som beskrevet i

EP 0 101 381, som gir krystaller med en størrelse på mindre enn 50 mikrometer.

Ifølge ett aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse således en mikropartikulær form av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid bestående av mikropartikler, hvorav minst 55% av populasjonen har en diameter på mindre enn 50 mikrometer.

Mikropartiklene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være mikrokuler som oppnås ved forstøvning eller mikrokrystaller oppnådd ved sikting eller mikronisering.

Uttrykket «diameter på mindre enn 50 mikrometer» refererer seg både til mikrokulene og mikrokrystallene, idet sistnevnte er sammenlignbare med mikrokuler.

Størrelsen av mikropartiklene ifølge foreliggende oppfinnelse har hensiktsmessig en diameter på mindre enn 25 mikrometer, fortrinnsvis mindre enn 15 mikrometer. Mikropartikler hvorav størstedelen (80-85%) har en diameter på mindre enn 10 mikrometer er særlig foretrukne.

Et finpartiklet SR 57746 A, dvs. et produkt dannet av en populasjon av krystaller hvorav minst 55% har en størrelse på mindre enn 50 mikrometer, kan fremstilles ved omkrystallisasjon av produktet oppnådd i henhold til EP 0 101 381, hvor produktet oppvarmes i absolutt etanol, under omrøring, oppvarmingen avbrytes når oppløsningen er fullstendig og omrøringen stanses når temperaturen når ca.

40°C, hvorpå blandingen får stå i 16 til 60 timer ved romtemperatur og deretter omrøres kraftig ved 10-18°C før produktet frafiltreres og tørkes.

Som et alternativ kan en SR 57746 A av samme finpartikkelstørrelse oppnås ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP 0 101 381 ved å omsette 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med 2-(2-kloretyl)naftalen i nærvær av trietylamin eller ved å redusere 1-(2-naftylacetyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med litiumaluminiumhydrid, men da ved å ta opp residuet bestående av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-base, direkte med saltsyre i absolutt etanol under tilbakeløp og deretter følge den ovenfor illustrerte fremgangsmåte.

Mikropartiklene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles ved å forstøve løsninger av SR 57746 A, hensiktsmessig i (d-C3)alkanoler, (C3-Ce)alkanoner eller etylacetat, eventuelt i nærvær av vann, og fortrinnsvis ved forstøvning av en løsning av SR 57746 A i etanol inneholdende fra 0 til 40% vann, i en konvensjonell forstøver, for eksempel i en Buchi mini forstøvningstørker, hvor pumpekapasitet, sug, oppvarming og strømningshastighet innstilles slik at det etableres en innløpstemperatur på mellom 150 og 190°C, en utløpstemperatur på mellom 50 og 120°C og et partielt vakuum på 30 til 70 mbar.

Forstøvning av disse løsningene fører til små kuleformede partikler med en størrelse på mindre enn 50 mikrometer, hvorav 80-85% kan ha en diameter på mindre enn 10 mikrometer og som ved differensiell skanning-kalorimetri (DSC) foretatt ved bruk av et Perkin-Elmer DSC7 apparat kalibrert i forhold til indium og cykloheksan, oppviser en enkelt bred topp fra 130 til 160°C med et maksimum ved 146±3°C.

Mikropartiklene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles med fordel ved mikronisering av SR 57746 A oppnådd som beskrevet i EP 0 101 381. Denne mikroniseringen kan foretas i et konvensjonelt apparat for å oppnå mikrokrystaller med en størrelse på mindre enn 50 mikrometer, for eksempel i en ALPINE 200 AS mikronisator, hvor SR 57746 A innføres i mikroniseringskammeret (diameter på 200 mm) i en hastighet på 15 til 50 kg/time og under et arbeidstrykk på 1 til 6,5 bar og hvor produktet oppfanges i en filterpose.

Særlig fordelaktig er det at driftsbetingelsene velges slik at de oppnådde mikrokrystaller har en populasjon av partikler med en gjennomsnittlig størrelse på mindre enn 25 mikrometer eller fortrinnsvis, mindre enn 15 mikrometer. Fortrinnsvis er driftsbetingelsene slik at 80-85% av populasjonen av oppnådde mikrokrystaller har en størrelse på mindre enn 10 mikrometer.

Dersom mikrokrystallene oppnådd etter denne fremgangsmåte har tendens til å aggregere, kan aggregatene siktes før fremstilling av de farmasøytiske blandingene. Som vist i den nedenfor illustrerte CACO-2 celletesten endrer imidlertid ikke eventuell aggregasjon av mikrokrystallene absorpsjon av virkestoffet.

For å unngå slik aggregasjon kan SR 57746 A eventuelt mikroniseres i nærvær av mannitol, for eksempel, og fortrinnsvis, D-mannitol.

Som nevnt ovenfor har mikropartiklene ifølge foreliggende oppfinnelse egenskaper som gjør dem særlig fordelaktige for fremstillingen av de farmasøytiske blandingene som de inngår i.

Nærmere bestemt har det vært vist at den mikrokrystallinske form ikke bare gjør det mulig å redusere tilstedeværende dose i de farmasøytiske blandingene, men også bevirker at den orale absorpsjon blir jevn og således gir en konstant terapeutisk respons i enhver pasient. Dessuten er absorpsjonen uavhengig av ernæringstilstanden.

Det ble foretatt en undersøkelse angående bestemmelsen av in vitro absorpsjonen av mikropartiklene ifølge foreliggende oppfinnelse ved å benytte CACO-2 monolagsmodellen. Denne test som har utstrakt anvendelse som en prediktiv modell for medikamentabsorpsjon av intestinalt epitel (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug., 1991, 8:305-330) gjorde det mulig å vise signifikante forskjeller med hensyn til oppløsning og permeabilitet mellom mikronisert SR 57746 A og ikke-mikronisert ikke-forstøvet SR 57746 A.

De oppnådde resultater viser at oppløsningshastigheter og permeabilitet i det anvendte medium (Hanks løsning supplert med 10% føtalt kalveserum og taurocholsyre) er signifikant forskjellige for mikronisert eller forstøvet SR 57746 A og for ikke-mikronisert ikke-forstøvet SR 57746 A. Nærmere bestemt ble det vist at oppløsningen og permeabiliteten er normalisert - dvs. gjort uniform - etter mikronisering eller forstøvning.

Resultatene oppnådd in vitro ble bekreftet in vivo ved å sammenligne observasjoner foretatt på friske forsøkspersoner i to forsøk utført i klinikken, hvor det første forsøk vurderte effekten av næring på den perorale absorpsjon av SR 57746 A oppnådd i henhold til EP 0 101 381, og det andre forsøk vurderte effekten av næring på den perorale absorpsjon av SR 57746 A ifølge Eksempel 5 nedenfor. I begge forsøkene var evalueringskriteriet for absorpsjon arealet under kurven av plasma SR 57746 konsentrasjoner som funksjon av tiden.

Analyseresultatene viste at:

når produktet administreres sammen med et måltid, er den nødvendige dose av SR 57746 A fremstillet ifølge EP 0 101 381, tre til fire ganger høyere enn for produktet fra Eksempel 5 for å oppnå samme absorpsjon;

når produktet administreres på tom mave er den nødvendige dose av SR 57746 A fremstillet i henhold til EP 0 101 381, ca. ni ganger høyere enn for produktet fra Eksempel 5 for å oppnå samme absorpsjon.

Det ble i disse forsøkene overraskende funnet at absorpsjonen ved administrering av SR 57746 A fremstillet i henhold til EP 0 101 381, er to til tre ganger høyere når produktet tas sammen med mat, mens absorpsjonen ved administrering av produktet fra Eksempel 5 er den samme, enten produktet administreres på tom mave eller med mat.

Resultatene demonstrerer verdien av foreliggende oppfinnelse som gjør det mulig å tilveiebringe et produkt som har en bedre absorpsjon og som ikke påvirkes av næringsinntaket.

I henhold til et annet aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse således farmasøytiske blandinger som, som virkestoff, inneholder en mikropartikulær form av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid bestående av mikropartikler, hvorav minst 55% av populasjonen har en størrelse på mindre enn 50 mikrometer, hensiktsmessig mindre enn 25 mikrometer og fortrinnsvis, for 80-85% av partiklenes vedkommende, mindre enn 10 mikrometer.

Den mengde virkestoff som skal administreres avhenger av naturen og alvorligheten av de sykdommer som skal behandles og av pasientens vekt. Mengden av virkestoff i enhetsdosen kan imidlertid være fra 0,1 til 5 mg, hensiktsmessig fra 0,5 til 3 mg og fortrinnsvis 2 mg (beregnet som fri base). De foretrukne enhetsdoser vil i alminnelighet omfatte 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 eller 3 mg (beregnet som fri base) mikronisert produkt.

Disse enhetsdosene vil normalt bli administrert én eller flere ganger per dag, for eksempel én eller to ganger per dag, hvor totaldosen til et menneske vil variere mellom 0,2 og 10 mg per dag, hensiktsmessig mellom 1 og 6 mg per dag (beregnet som fri base). I de farmasøytiske blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan virkestoffet administreres til dyr og mennesker i form av enhetsdoser, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, for behandling av de sykdommer som er angitt i patentene US 5 026 716, 5 109 005, 5 270 320, 5 292 745 og 5 378 709, og spesielt for behandling av neurodegenerasjon. Passende enhetsformer for administrasjon omfatter tabletter, som eventuelt kan deles, gelatinkapsler, pulvere og granuler.

Når det fremstilles en fast blanding i form av tabletter, blandes virkestoffet med en farmasøytisk bærer, som f.eks. gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller lignende. Tablettene kan overtrekkes med sukrose eller andre passende substanser eller behandles slik at de får en forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de kontinuerlig frigjør en på forhånd bestemt mengde virkestoff.

Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande virkestoffet med et fortynningsmiddel og innføre den resulterende blanding i myke eller hårde gelatinkapsler.

Virkestoffet kan også formuleres som mikrokapsler, eventuelt med ett eller flere bæremidler eller tilsetningsstoffer.

I de farmasøytiske blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan virkestoffet også ha form av et inklusjonskompleks i cyklodekstriner, deres etere eller deres estere.

Blandingene ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved en kuledannende ekstrusjonsmetode som gjør det mulig å oppnå kuler av ønsket størrelse. Etter denne metode blandes mikropartikulært SR 57746 A, fortrinnsvis forstøvet eller mikronisert, med hjelpestoffene og med demineralisert vann, hvoretter den resulterende masse granuleres og ekstruderes for å gi en ekstrusjonsmasse som strømmer fritt gjennom åpninger av ønsket diameter, idet ekstrudatet formes til kuler for å gi kuler med samme diameter som åpningene, hvoretter de resulterende kuler tørkes og fortrinnsvis, overføres til gelatinkapsler. På denne måte blandes SR 57746 A og hjelpestoffene slik at de gir en farmasøytisk blanding klar til bruk.

Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Under bruk av betingelsene beskrevet i Eksempel 1 i EP 0 101 381, omsettes 4-(trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med 2-(2-kloretyl)naftalen i etanol under tilbakeløpsbetingelser i nærvær av trietylamin i 24 timer. Blandingen konsentreres til tørrhet, residuet tas opp med etyleter og eterløsningen som filtreres og vaskes med vann, tørkes og inndampes.

1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid isoleres deretter på følgende måte: residuet tas opp med saltsyre i 100 etanol og blandingen tilbakeløpsbehandles under omrøring. Etter fullstendig oppløsning stanses oppvarmingen og løsningen får avkjøles under omrøring. Etter ca. 10 minutter stanses omrøringen, og blandingen får stå ved romtemperatur i 48 timer. Bunnfallet frafiltreres og vaskes med absolutt etanol og filtrerkaken omdannes igjen til en pasta i absolutt etanol, med trykkluftomrøring, frafiltreres og tørkes ved 40°C under vakuum.

Dette gir en SR 57746 A hvis partikkelstørrelsesfordeling er angitt i Tabell 1, i et totalutbytte på 10%.

Den resulterende mikropartikulære form av SR 57746 A inneholder 59,2% partikler med en størrelse på mindre enn 50 mikrometer.

EKSEMPEL 2

En blanding av 636 g SR 57746 A, oppnådd som beskrevet i EP 0 101 381 og formet som krystaller, hvorav 77% har en størrelse på mellom 150 og 600 mikrometer, og 5 volumer absolutt etanol, tilbakeløpsbehandles under omrøring inntil produktet er fullstendig oppløst, hvoretter oppvarmingen stanses og hvor omrøringen stanses når temperaturen når 40°C, hvoretter blandingen får stå i 16 timer ved romtemperatur. Under kraftig omrøring bringes den 16°C, og etter 10-20 minutter under disse betingelsene, frafiltreres produktet og tørkes under vakuum ved 40°C i 24 timer. Dette gir 415 g SR 57746 A bestående av en populasjon av mikropartikler, hvorav 60,3% har en størrelse på mindre enn 5 mikrometer.

EKSEMPEL 3

En løsning av 3 g SR 57746 A i 300 mL etanol forstøves i et Buchi mini forstøvningstørkeapparat i henhold til prinsippet medstrøms dyseforstøvning, hvor pumpekapasitet, sug, oppvarming og strømninghastighet er justert til en innløpstemperatur på 172°C, en utløpstemperatur på 107°C og et partialvakuum på 40 mbar. Ved DSC oppviser produktet under disse betingelsene, en enkelt bred topp med maksimum ved 145°C. De oppnådde partiklene er kuleformede og gjennomsnittsstørrelsen av den meget homogene populasjon overskrider ikke 5 mikrometer.

EKSEMPEL 4

En løsning av 3 g SR 57746 A i 210 mL etanol og 90 mL vann forstøves i apparatet omtalt i Eksempel 3, etter medstrøms dyseforstøvningsprinsippet, hvor pumpekapasitet, sug, oppvarming og strømningshastighet er justert til en innløpstemperatur på 172°C, en utløpstemperatur på 63°C og et partialvakuum på 60 mbar. Under disse betingelsene oppnås i det vesentlige amorft, forstøvet SR 57746 A som i DSC-termogrammet oppviste en enkelt bred topp med et maksimum på 147,6°C. De oppnådde partiklene er kuleformede og gjennomsnittsstørrelsen av den meget homogene populasjon overskrider ikke 5 mikrometer.

EKSEMPEL 5

24 kg SR 57746 A innføres i mikroniseringskammeret (diameter 200 mm) til en ALPINE 200 AS mikronisator med en hastighet på 25 kg/time og under et arbeidstrykk på 6,5 bar, og det derved mikroniserte produkt oppsamles i en filterpose. Dette gir mikronisert SR 57746 A med en partikkelstørrelsesfordeling slik at alle partiklene har en størrelse på mindre enn 20 mikrometer, og 85% av partiklene har en størrelse på mindre enn 10 mikrometer.

EKSEMPEL 6

Farmasøytisk blanding inneholdende som virkestoff, det mikroniserte SR 57746 A ifølge Eksempel 5 ovenfor:

Virkestoffet siktes ved 0,2 mm og forblandes deretter med hjelpestoffene. Blandingen siktes ved 0,315 mm, blandes på nytt og siktes deretter igjen ved 0,315 mm. Etter en avsluttende blanding innføres blandingen i gelatinkapsler nr. 3 i en mengde på 170 mg blanding inneholdende en mengde mikronisert SR 57746 A som tilsvarer 2 mg 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-base.

Claims (12)

1. Mikropartikulær form av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid, karakterisert ved at den består av partikler hvorav minst 55% av populasjonen har en diameter på mindre enn 50 mikrometer.

2. Mikropartikulær form ifølge krav 1, karakterisert ved at partikkeldiameteren er mindre enn 25 mikrometer.

3. Mikropartikulær form ifølge krav 2, karakterisert ved at partikkeldiameteren er mindre enn 15 mikrometer.

4. Mikropartikulær form ifølge krav 3, karakterisert ved at diameteren av 80-85% av partikkelpopulasjonen er mindre enn 10 mikrometer.

5. Mikropartikulær form ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at partiklene er mikrokuler.

6. Mikropartikulær form ifølge krav 5, karakterisert ved at mikropartiklene består av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i en tilnærmet amorf form.

7. Mikropartikulær form ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at partiklene er mikroniserte krystaller.

8. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den inneholder en mikropartikulær form ifølge ett av kravene 1 til 7, som virkestoff.

9. Blanding ifølge krav 8, karakterisert ved at den er i form av en doseringsenhet.

10. Blanding ifølge krav 9, karakterisert ved at hver doseenhet inneholder fra 0,1 til 5 mg virkestoff (beregnet som fri base).

11. Blanding ifølge krav 10, karakterisert ved at hver doseenhet inneholder fra 0,5 til 3 mg virkestoff (beregnet som fri base).

12. Blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at hver doseenhet inneholder 2 mg virkestoff (beregnet som fri base).