SA98180973B1 - شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine - Google Patents
شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine Download PDFInfo
- Publication number
- SA98180973B1 SA98180973B1 SA98180973A SA98180973A SA98180973B1 SA 98180973 B1 SA98180973 B1 SA 98180973B1 SA 98180973 A SA98180973 A SA 98180973A SA 98180973 A SA98180973 A SA 98180973A SA 98180973 B1 SA98180973 B1 SA 98180973B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- microparticulate
- free base
- micrometers
- particles
- unit
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title abstract description 5
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 5
- HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC=CC1 HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract description 9
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCl)=CC=C21 FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 description 1
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000002236 anti-hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بشكل جسيمي دقيق متناهي في الصغر من : naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethyl-)-2]-1 -phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinehydrochlor-ide- متكون من جسيمات قطر ٥٥ % منها يقل عن 50 ميكرومتر ، ويتعلق كذلك بتركيبات صيدلانية يوجد فيها الشكل الجسيمي الدقيق المنكور
Description
شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine الوصف الكامل خلفية gl aay) يتعلق الاختراع الحالي بشكل جسيمي دقيق من 1-[2-(naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-
. —hydrochloride 1-[2-(naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- سبق أن تم وصف © "SR 57746" المسمى من الآن فصاعداً برقمه الشفري tetrahydropyridine hydrochloride كعوامل مضادة للحيوفه . ٠١٠741 وأملاحه المقبوله صيدلياً في براءة الاختراع الأوروبية رقم وبالتالي كعوامل مضادة للاكتئاب الناشئ عن القلق النفسي anorexigenic (لقلة الشهية للطعام) براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,077,717 ؛ وكعوامل مضادة للامساك براءة الاختراع الأمريكية_ رقم 5,108,005 ؛ وكعوامل مغذية عصبية براءة الاختراع الأمريكية رقم ٠ وكعوامل "56805" _ذات_ شق طليق براءة الاختراع الأمريكية رقم ¢ 2,1 ٠
05 + وكعوامل وقاية قلبية براة الاختراع الأمريكية رقم 64 /أر0/8ر8. تصف براءة الاختراع الاوروبية ٠0٠481١ ال "57746 "SR في شكل hydrochloride سيطلق عليه من الآن فصاعداً اسم "SR 57746A" وهذا الملح تم استخدامه في التجارب ما Vo قبل الكشف السريري وفي الكشف السريري على متطوعين اصحاء (طور ]) . وطبقاً للبراءة المذكورة ؛ يتم عزل ال "57746 "SR بواسطة البلورة من ethanol ¢ خاصة absolute ethanol . ly
دس
وفي التجارب اي في الكشف ما قبل السريري ؛ خاصة في علم العقاقير الحيوانية وفي اختبارات
علم السموم ¢ SR 57746 eli! فعالية وسلوك ثابت وبالمثل ؛ أظهرت الدراسات الحركية
العقاقيرية التي أجريت على الحيوانات نتائج ثابتة وقابلة للإنتاج ثانية .
وبالمقارنة ؛ وفي التجارب السريرية التي نفذت على متطوعين أصحاء ؛ وجد أن ال
ASR © 57746 الذي أعطي عن طريق pill ؛ انه يظهر تغيرية في تركيزات البلازما plasma
وفي التأثيرات الديناميكية العقاقيرية للمادة الفعالة أو للجوهر الفعال .
وفي التجارب السريرية الأولى التي أجريت على مرضى يعانون من أمراض خطيرة جداً خاصة
تصلب ضموري جانبي عضلي amyotrophic lateral sclerosis « تم إيقاء الجرعة من
A 5857746 منخفضة جداً ؛ اعني ؟ مليجرام/يومياً ٠ أثبت المركب عندها بأنه مبشر بنجاح ٠ كبير W.G.
Bradley) ؛ في وثيقة معنونة بعنوان "عقاقير حديثة لعلاج تصلب ضموري جانبي
عضلي" في اجتماع الأكاديمية الأمريكية لعلم طب الاعصاب TY مارس - 3٠0 مارس عام
ض 7م ؛ صفحات 460 78-6/17-7) .
ail وجد ؛ علاوة على ذلك ؛ بان تحضير كميات أكبر من "SR 57746 A" بواسطة طريقة
العزل الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية ٠١1 . لا توفر مركب . بشكل تاجح ؛ ١ بخصائص ثانية تجعل من الممكن التغلب على السلبيات التي لوحظت في التجارب السريرية طور
.1
كما وجد ؛ بشكل أكثر خصوصية ؛ انه ؛ بواسطة طريقة العزل isolation الموصوفة في براءة
الاختراع الأوروبية ٠0١٠41 ؛ يتكون ال لل 57746 SR الذي تم الحصول عليه ؛ من بلورات
حجمها ليس ثابتاً وأكبر من 1660 ميكرومتر وبشكل أكثر خصوصية تراوحت أحجام 1778 من ٠ البلورات على الأقل ما بين Toe - ١5١8 ميكرومتر .
Ty
- لقد وجد ألان انه عندما يتم عزل SR 57746 A بواسطة إعادة بلورة من «absolute ethanol مع التقليب ؛ يكون ال SR 57746 A الذي تم الحصول عليه متشكل من بلورات 00 7 منها ذات حجم يقل عن ٠٠ ميكرومتر ؛ كما وجد بان المركب الناتج يحتوي على فعالية lef عندما يعطى للمريض عن طريق الفم في التجارب السريرية البشرية . © كما وجد ايضاً بان ذر محلول من SR 57746 A في ethanol محتوي على ماء . بشكل اختياري ؛ تكون الجوهر الفعال الذي يتم الحصول عليه من ذلك في شكل غير متبلور من الناحية الجوهرية وله مستوى امتصاص ثابت في البشر وفعالية عالية جداً ؛ مما يمكن من اعطاء المادة الفعالة بجرعات منخفضة جداً . كما وجد ايضاً بان التذرية (التحويل إلى ذرات) المذكورة تعطي جسيمات كروية صغيرة بقطر ٠ يقل عن ١5 ميكرومتر بأسلوب ثابت وقابل للإنتاج ثانية ؛ مما يجعل من الممكن تخفيف السلبيات نتيجة لتغيرية خصائص ال SR 57746 A المعزول كما هو موصوف في براءة الاختراع الأوروبية ٠١٠81 . اخيراً ؛ لقد وجد بأنه يمكن الحصول على نتيجة مطابقة بواسطة "مكرنة' (التحويل إلى مسحوق مستعلق) ال SR 57746 A الذي تم الحصول عليه بواسطة البلورة من absolute ethanol « ٠ كما هو موصوف في براءة الاختراع الأوروبية 101381 BP . منتجات بلورات بحجم أقل من ٠ ميكرومتر . وصف عام للاختراع وهكذا ؛ وفقاً لاحد مظاهرة ؛ يتعلق الاختراع الحالي بشكل جسيمي دقيق من (naphth-2- -2[ -1 yl) ethyl] -4-(3-trifluoromethylphenyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine hydrochloride To متكون من جسيمات دقيقة تقل احجام 00 7 منها عن ٠٠ ميكرومتر . My
و Sag للجسيمات الدقيقة المتناهية في الصغر microparticulates وفقاً للاختراع الحالي أن تكون كريات صغيرة جداً ALG للحصول عليها بواسطة التذرية أو بلورات دقيقة جداً يتم الحصول عليها بواسطة التصفية أو الغربلة أو بواسطة "المكرنة" . يشير مصطلح "قطر يقل عن ٠٠ ميكرومتر" إلى كلا الكريات المتناهية في الصغر والبلورات © المتناهية في الصغر ايضاً ؛ مع كون البلورات المتناهية في الصغر قابلة للمقارنة بالكريات المتناهية في الصغر . | ض وبشكل مناسب يتطابق حجم الجسيمات المتناهية في الصغر وفقاً للاختراع الحالي مع قطر يقل عن YO ميكرومتر ؛ يفضل اقل من ١١ ميكرومتر . أما الجسيمات الدقيقة (الصغيرة جداً) التي تتضمن أغلبيتها AG - AY) 2 منها) قطر تحت ٠١ ميكرومتر هي المفضلة بشكل خاص . ٠ ويمكن تحضير SR 57746 A بحجم جسيمي دقيق ؛ أي منتج أو مركب متشكل من صهرة من البلورات ؛ 505 7 منها على الأقل لها أقطار تقل عن 5٠ ميكرومتر ؛ بواسطة إعادة بلورة Spall الذي يتم الحصول عليه وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية ٠١٠41 حيث يتم تسخين المركب في absolute ethanol ؛ مع التقليب ؛ ومع أيقال التسخين عندما تكتمل الإذابة ٠ ويتم إيقاف التقليب عندما تصل درجة الحرارة إلى درجة 50 مئوية . مع ترك المخلوط لمدة تتراوح ٠ .ما بين Te - ١١ ساعة على درجة حرارة الغرفة ثم بعد ذلك تقليبه بقوة عند VA - ٠١ درجة حرارة مئوية ؛ وترشيح المركب وتجفيفه . بشكل بديل ؛ يمكن الحصول على SR 57746 A بنفس احجام الجسيمات الدقيقة بواسطة اتباع الطريقة الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية ٠١٠8١ ؛ أي بمفاعلة 4-(3-trifluoro-methylphenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridine ملسس“سسسع 2-(2-chloroethyl)naphthalene | ٠ بو جود triethylamine أو بواسطسة و
1-(naphth-2-ylacetyl)-4-(3-trifluoro-methylphenyl)-1,2,3,6- Jl joo وتناول الفضلة المتبقية المتكونة من ¢ lithium aluminum مع tetrahydropyridine
1- [2-naphth-2-yl)ethyl] -4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6- absolute ethanol في hydrochloric acid قاعدي ؛ مباشرة مع tetrahydropyridine . ومن ثم اتباع الطريقة الموضحة بعاليه reflux تحت الانتحسار ٠
ووفقاً للاختراع يمكن تحضير الجسيمات الدقيقة بواسطة تذرية محاليل من SR 57746 A ؛ بشكل مناسب في (C3-Cg)alkanones « (C;-Cj)alkanols أو في ethyl acetate « اختيارياً ؛ بوجود ماء ؛ ويفضل بتذرية محلول من SR 57746 A في ethanol محتوي على ما نسبته صفر - 40 7 ماء في رذاذة أو مرشة تقليدية ؛ مثل مجفف رذاذ صغير من نوع Buchi ؛ مع
٠ تعديل سعة المضخة ؛ الشفط ؛ التسخين ومعدل التدفق بغرض إنشاء درجة حرارة داخلية قدرها ١190 — Non درجة مئوية ؛ ودرجة حرارة خارجة تتراوح ما بين ١١ - 5٠ وتفريغ جزئي قدره Ye ملي بار . : تعطي تذرية هذه المحاليل جسيمات كروية صغيرة بأحجام تقل عن 00 ميكرومتر ؛ ويمكن لما نسبته LAO - A من هذه الجسيمات ؛ بشكل خاص ان تتضمن على أحجام تقل عن ٠١ -
VO ميكرومتر ؛ والتي ؛ في قياس درجات الحرارة الماسحة التفاضلية (DSC) المنفذ باستخدام Perkin Elmer DSC7 معاير بالنسبة indium and cyclo-hexane « تظهر ذروة واسعة وحيدة تتراوح ما بين ٠١١ - ١١١ درجة حرارة مئوية مع درجة قصوى على FAVE درجات حرارة مئوية .
| اانه
_ ب _ والجسيمات الصغيرة وفقاً للاختراع الحالي تحضر بشكل مناسب بواسطة مكرنة (سحن) ال SR A 57746 الذي تم الحصول عليه كما هو موصوف في براءة الاختراع الأوروبية EP 101381. 0 ويمكن تنفيذ المكرنة في جهاز تقليدي للحصول على بلورات دقيقة بأحجام تقل عن ٠٠ © ميكرومتر؛ كان يتم سحنها في ساحن أو في ساحق نوعه 200/5 ALPINE مع إدخال ال SR 57746 A إلى مقصورة السحن (قطر Yoo مليمتر) وعلى معدل 10 ١ 04 كيلوغرام/ساعة وعلى ضغط عامل قدره ١ - 1,0 بار + مع استرجاع المركب في كيس ترشيح. ومما هو مناسب بشكل خاص ؛ أن ظروف التشغيل تكون مواتية بحيث تكون البلورات الدقيقة التي يتم الحصول عليها متضمنة جمهرة كبيرة من الجسيمات ذات أحجام صغيرة تقل عن Yo ٠ ميكرومتر ؛ أو ؛ يفضل أن تقل عن 10 ميكرومتر . ويفضل أن تكون ظروف التشغيل مواتية بحيث تتضمن AG = Av 7 من إعداد البلورات الدقيقة التي يتم الحصول عليها ؛ أحجاماً تقل عن ٠١ ميكرومتر . وان جنحت البلورات الدقيقة التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة إلى التراكم أو التكتل ؛ A tae يمكن غربلة SS قبل تحضير التركيبات الصيدلانية . على أية حال ؛ لا يغير تكتل البلورات Ve الدقيقة من امتصاص المادة الفعالة ؛ كما ثبت في اختبار خلايا CACO-2 الموضح لاحقاً . ولتجنب مثل هذا التكتل ؛ فانه من الممكن اختيارياً سحن ال SR 57746 A بوجود mannitol ٠ Sea يفضل .D-mannitol my
م - كما سبق ذكره ¢ تمتلك الجسيمات الدقيقة وفقاً للاختراع الحالي خصائص تجعلها ذات نفع مناسب بشكل خاص لتحضير تركيبات صيدلانية تكون تلك الجسيمات متوفرة فيها . وبشكل اكثر خصوصية ؛ لقد تم إثبات أن الشكل البلوري الدقيق لا يجعل من الممكن خفض كمية الجرعة © الموجودة في التركيبات الصيدلانية فحسب . بل Lad ؛ وبشكل خاص ؛ يجعل من الممكن حدوث الامتصاص عن طريق الفم متناسق مما يؤدي إلى توفر استجابة علاجية ثابتة في كل مريض . علاوة على ذلك ؛ الامتصاص المذكور مستقل عن ظروف تناول الطعام . تم إجراء دراسة تتعلق بتحديد امتصاصية الجسيمات الدقيقة في المختبر وفقاً للاختراع الحالي باستخدام نموذج أحادى الطبقة من نوع CACO-2 . هذا الاختبار ؛ المستخدم بشكل واسع ٠ كمنوذج تنبئي معوي ظهاري لمعرفة مدى امتصاص العقار وفقاً لما ورد في (P.
Artusson, Crit.
Rev.
Ther.
Drug, 1991, 8 : 305-330) : يجعل من الممكن بيان فروق dala تتعلق بالانحلال والذوبانية من جهة والمنفذية من جهة أخرى بين ال SR 57746 A المسحون وبين ال A 57746 58 غير المذري وغير المسحون . أظهرت النتائج التي تم الحصول عليها في الواسطة المستخدمة (محلول Hank مكمل Lay نسبته ٠١ V0 ) من مصل عجل جنيني و (taurocholic acid ؛ بان معدلات الانحلال والمنفذية تختلف بشكل كبير ل SR 57746 A المسحوق أو المذري ول SR 57746 A غير المسحوق وغير المذري . وبشكل أكثر خصوصية ؛ ثبت بأن يمكن جعل الانحلال أو الإذابة والمنفذية طبيعيتان أي جعلهما متناسقين - بعد التذرية أو بعد السحن الدقيق . وتأكدت النتائج التي تم الحصول Lede في المختبر in Vivo عندما تم تطبقيها على الجسم الحي Ye بواسطة مقارنة الملاحظات في تجربتين أو في كشفين سريرين على متطوعين أصحاء ؛ حيث
قيمت التجربة الأولى تأثير الطعام على الامتصاص الفمي ل SR 57746 A الذي تم الحصول عليه وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية ٠١٠74١ ؛ والتجربة أو الكشف الثاني التي قيمت تأثير الطعام على الامتصاص ؛ عن طريق SR 57746 A «pill من مثال © التالي . وفي كلا الكشفين ؛ كان معيار تقييم الامتصاص هي المساحة الواقعة تحت منحنى تركيزات 57746 SR ٠ البلازمية كدالة على الوقت . أظهر تحليل النتائج ما يلي :-
عندما يعطي المركب مع وجبة طعام ؛ تكون الجرعة المطلوبة من A 57746 818 المحضر lity لبراءة الاختراع الأوروبية ٠١٠74١ أكبر من جرعة مركب مثال 0 اللاحق بثلاثة إلى أربعة ٠١ - عندما يعطي المركب على معدة خاوية ¢ تكون الجرعة المطلوبة من SR 57746 A المحضر ' وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية ٠١٠74١1 أكبر من جرعة مركب مثال © اللاحق بحوالي تقسعة كما وجد بهذه التجارب ؛ وبشكل مدهش ؛ في حالة إعطاء ال SR 57746 A المحضر وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية ٠0١٠81 ؛ بان الامتصاص اكبر بمرتين إلى ثلاثة مرات die عند Yo تناول المركب مع وجبة plaka ¢ بينما في حالة إعطاء مركب مثال 2 يكون الامتصاص نفس
الشيء ¢ سواء أعطي المركب على معدة خاوية أو مع وجبة طعام . تثبيت هذه النتائج قيمة الاختراع الحالي ؛ الذي يجعل من الممكن توفير مركب له امتصاصية افضل لا تتأثر بتناول الطعام . ا
- ١.
وهكذا ؛ ووفقاً لمظهر أخر من مظاهره ؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية محتوية
كماد أو كجوهر فعال ؛ شكل جسيمي دقيق من 1-[2-(naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-
trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine hydrochloride متكون من
جسيمات دقيقة جداً 00 7 منها لها أحجام تقل عن 00 ميكرومتر ؛ بشكل مناسب ؛ تقل عن Yo
© ميكرومتر ؛ يفضل أن تقل أحجام ما نسبته A= Av 7 من الجسيمات عن ٠١ ميكرومتر .
أما كمية الجوهر الفعال المطلوب إعطاءها لمريض ؛ فهي تعتمد على مدى طبيعة وشدة
الأمراض المطلوب علاجها وعلى أوزان المرضى .
وبالرغم من ذلك ؛ يمكن أن تتراوح كمية المادة الفعالة الموجودة في وحدة الجرعة ما بين 0,١ -
© مليجرام ؛ بشكل مناسب ما بين 0,5 - ¥ مليجرام ؛ يفضل ¥ مليجرام (محسوبة على أنها ٠ القاعدة الحرة) . ووحدات الجرعات المفضلة سوف تحتوي Loses على فرت ل فر CY
©, أو “ مليجرام (محسوبة على أنها القاعدة الحرة) من المركب المسحون .
وسوف يتم إعطاء هذه الجرعات الموحدة للمريض مرة أو أكثر يومياً ؛ كأن تعطي له مرة أو
مرتين في اليوم ؛ مع كون الجرعة الكلية في البشر تتراوح ما بين ٠,7 و ٠١ مليجرام يومياً ؛
بشكل مناسب ما بين ١ - ١ مليجرام يومياً (محسوبة على أساس القاعدة (ead ْ ١٠ أما في التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي ؛ فيمكن إعطاء المادة الفعالة للحيوانات وللبشر في
شكل وحدات من تناول العقار مخلوطة مع نواقل مقبولة صيدلانياً ؛ لمعالجة الامراض الموضحة
في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 1 الأرتت رف 0,004,000( الى لالارف
0,FVAY 12 + 58 خاصة لعلاج التحلل أو الفساد العصبي . علماً بان اشكال الوحدات
الملائمة لمناولة العقار للمريض تشتمل على الاقراص التي يمكن أن تكون قابلة للقسمة ؛ “٠ كبسولات جلاتين مساحيق وحبيبات .
ا
— \ \ — وعند تحضير تركيبة صلبة في شكل اقراص + يتم خلط المادة الفعالة مع ناقل صيدلي مثل talcum « magnesium stearate ٠؛ lactose « starch « gelatin ¢ صمغ عربي أوما شابه ذلك . ويمكن كذلك طلاء الاقراص بسكروز sucrose أو بمواد اخرى ملائمة ؛ أو يمكن معالجتها لكي تتضمن فعالية مطولة أو مؤخرة ؛ ولكي تسيب كمية مسبق التحديد من المادة الفعالة بشكل مستثمر . :
أما مستحضر في شكل كبسولات جيلاتينية فيتم الحصول عليه بواسطة مزج المادة الفعالة مع معادة مخففة وسكب المخلوط الناتج في كبسولات جيلاتينية صلبة او طرية .
ويمكن كذلك صياغة المادة الفعالة ككبسولات صغيرة مع ناقل واحد أو مع مشتق واحد أو أكثر منهما وبشكل اختياري .
٠ وفي التركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي ؛ يمكن للمادة الفعالة أن تكون في شكل مركب مدمج في دكسترينات حلقية cyclodextrins « او في اثيراتها ethers او استراتها esters . ويمكن كذلك تحضير تركيبات الاختراع الحالي بواسطة طريقة تكوير بثق ؛ تجعل من الممكن الحصول على كريات بالحجم المرغوب . وفي هذه الطريقة ؛ يتم مزج جسيمات SR 57746 A ؛ يفضل أن تكون مذارة او مسحونة مع
Ne السواغات ومع المياه المنزوعة المعادن ؛ حيث يتم تحويل الكتلة إلى حبيبات وبثقها لتعطى كتل بثق تنساب بحرية من خلال فوهات الأقطار المرغوب فيها ؛ ويتم تكوير ناتج ll لتوفير كريات بنفس الأقطار كالفوهات ؛ ويتم تجفيف الكريات الناتجة ؛ ويفضل إدخالها في كبسولات جلاتينية . بهذا الطريقة يتم مزج ال SR 75546 A أو السواغات وذلك لكي تعطي تركيبة صيدلانية جاهزة للاستعمال .
في“
- ١ 7 —
توضح الأمثلة التالية الاختراع الحالي :-
١ مثال
وتحت الشروط أو الظروف الموصوفة في مثال ١ من براءة الاختراع الأوروبية 101381 EP
تمت مفاعلة 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3 ,6-tetrahydropyridine مع -2(-2
chloro-ethyl)naphthalene © في ethanol تحت الانحسار بوجود ثلاني triethylamine «
لمد VE ساعة . تلا ذلك 5 5S المخلوط حتى الجفاف ¢ ورفع الفضلة المتبقية ethyl ether
وتجفف محلول ether الذي تم ترشحيه وغسله بالماء وتبخيره .
وبعد ذلك تم عزل 1-[2-(Naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-
tetrahydro-pyridine hydrochloride بالأسلوب التالي : تم رفع الفضلة المتبقية ب hydrochloric acid ٠ في ethanol ٠٠١ وتم حسر المخلوط ؛ مع التقليب ؛ وعندما اكتملت
الإذابة أو الانحلال ؛ تم إيقاف التسخين وسمح للمحلول بان يبرد مع التقليب . وبعد حوالي عشر
دقائق تم إيقاف التقليب وترك المخلوط ليصبح بدرجة حرارة الغرفة ولمدة £A ساعة . تلا ذلك
ترشيح المترسب وغسله ب ethanol صرف وتم تحويل الكعكعة إلى معجون مرة أخرى في
ethanol صرف ؛ مع التقليب الهوائي ‘ والترشيح والتجفيف على 6 درجة حرارة مثئوية Ye تحت التفريغ .
انتج ذلك ؛ بحصيلة كلية قدرها SR 57746 A / ٠١ المبين توزيعه أحجام جسيماته في
. ١ جدول
iy
١س ١ جدول ض ly
يحتوي الشكل الجسيمي الدقيق الناتج من SR 75546 A على 205,7 7 من جسيمات ذات احجام تقل عن ٠5٠ ميكرومتر .
Y مثال جرى حسر مخلوط مكون من YAY جرام من A 57746 588 ؛ تم الحصول عليه وفقاً لما هو © موصوف في براءة الاختراع الأوروبية ا كاي ومتكون من بلورات لد 7 منها لها أحجام تتراوح ما بين ١568 - 160 ميكرومتر ؛ مع © أحجام من etanol صرف ؛ مع التقليب © حتى ذاب المركب بالكامل ؛ عندئذ تم إيقاف التسخين ؛ وعندما وصلت درجة الحرارة إلى be درجة مئوية ؛ تم إيقاف التقليب وترك المخلوط ليبقى بدرجة حرارة الغرفة لمدة 1١ ساعة . وتم جمل درجة حرارته تصل إلى ١١6 درجة مئوية ؛ بواسطة التقليب الشديد ؛ وبعد Yo - ٠١ دقيقة تحت Ye هذه ag yall ثم ترشيح المركب وتجفيفه تحت التفريغ على 4 درجة حرارة مثوية لمدة ؟ ساعة . وهذا انتج £10 جرام من SR 57746 A متكون من جمهرة جسيمات دقيقة LFF منها لها حجم يقل عن ٠٠ ميكرولتر . مثال ؟ جرى تذرية (فصل إلى ذرات) أو رش محلول مكون من ¥ جرام A 57746 818 في Yio Vo مليمتر من ethanol في جهاز مجفف رش صغير من نوع Buchi وفقاً لمبداً تذرية أو رش فوهي ذي انسياب متوازي ؛ مع تعديل معدل سعة المضخة ؛ الشفط ؛ التسخين والتدفق للحصول على درجة حرارة داخلية قدرها ١١7 درجة مئوية ؛ وعلى مخرج درجة حرارة قدرها ٠١١7 درجة حرارة مثوية . وعلى تفريغ جزئي مكون من 56 ميلي بار ؛ وتحت هذه الظروف تم الحصول على مركب له ذروة واسعة وحيدة في DSC مع حداً أقصى على 160 درجة حرارة ly
—_ ١ مه —
مئوية . أما الجسيمات التي تم الحصول عليها فقد كانت كروية والحجم الأدنى لمعظمها المتجانس
. ميكرومتر © slaty لم laa
مثال 4
تم تذرية ¥ جرام من A 51457746 مل من 6018001 و 60 مل من الماء في الجهاز
© الموصوف في مثال * وفقا asd التذرية أو الرش الفوهي المتوازي التدفق ؛ مع تعديل معدلات
da المضخة ؛ الشفط » التسخين ¢ للحصول على مدخل درجة حرارة قدرها ١7 درجة مثوية
Slo مخرج درجة حرارة قدرها TY درجة Agia وعلى تفريغ جزئي قدره Te ملي بار روفي
ظل هذه الظروف ثم الحصول على SR 57746 A مذري غير متبلور ¢ الذي أظهر ¢ في سجل
بيان الحرارة ال DSC ؛ ذروة واسعة واحدة بحد اقصى على VEY, درجة حرارة مئوية . أما ٠ الجسيمات التي تم الحصول عليها فقد كانت كروية والحجم الادنى لغالبيتها جداً لم يبلغ 0
ميكرومتر .
o مثال
تم ادخال YE كيلوجرام من ل 57746 SR في مقصورة (قطر ٠٠0١0 مليمتر) من نوع ساخن
. كيلوجرام/ساعة وعلى ضغط عامل مكون من 6,5 بار Yo على معدل ALPINE 200 AS مسحون SR 57746 A وثم استرجاع المركب المسحون في كيس ترشيح . وثم الحصول على Yo
بتوزيع حجم جسيمات يجعل كل الجسيمات تتضمن حجماً اقل من Yo ميكرومتر ؛ و 858 7 من
الجسيمات كان حجمها اقل من ٠١ ميكرومتر .
TY
مثال 1 تركيبة صيدلانية محتوية ؛ كمادة فعالة ؛ على SR 57746 A المسحون وفقاً Jia ه السابق:-
Corn Strach القمح Lis ض anhydrous colloidal silica سيليكا غروانية لا مائية ْ ض © .تم غربلة المادة الفعالة على ١.7 مليمتمر ثم خلطها مسبقاً مع سواغات . ثم جرت غربلة المخلوط على ١,7١5 مليمتر واعيد خلطه وغربلته مرة اخرى على 8" مليمتر . وبعد خلط نهائي ؛ تم ادخال التركيبة في كبسولات جلاتينية ذات 00.3 على معدل ١7١ مليجرام من التركيبة المحتوية على كمية SR 57746 A مسحونة تتطابق مع مليجرام من -[2-(naphth-2-yl 1 . قاعدي ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridine my
Claims (1)
- عناصر gaa) : ١ ١ - صورة جسيمية متناهية الدقة microparticulate من : 1-[2-(naphtha-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Y tetrahydropyridine hydrochloride ¥ ¢ تحتوي على جسيمات particles ؛ منها نسبة 700 على الأقل ذات قطر أقل من or ° ميكرومتر .micrometers ١ " - صورة جسيمية متناهية الدقة microparticulate طبقاً لعنصر الحماية )1( Cus Y تتميز ol قطر الجسيم particle يكون أقل من YO ميكرومتر micrometers ١ * - صورة جسيمية متناهية الدقة lis microparticulate لعنصر الحماية (؟)؛ حيث تتميز بأن قطر الجسيم particle يكون أقل من YO ميكرومتر .micrometers ١ ؛ - صورة جسيمية متناهية الدقة microparticulate طبقاً لعنصر الحماية ()؛ Y حيث تتميز بأن قطر ما نسبة 80 إلى 788 من أعداد الجسيمات particles يكون Ji ْ من ٠١ ميكرومتر .micrometers ١ © - صورة جسيمية متناهية الدقة microparticulate طبقاً لأحد عناصر الحماية من ١ Y إلى of حيث تتميز بأن الجسيمات particles عبارة عن كريات متناهية الدقة.microspheres Y ly١ ١ - صورة جسيمية متناهية الدقة microparticulate طبقاً لعنصر الحماية (*)؛ : تتكون من microparticulate متناهية الدقة particles تتميز بأن الجسيمات Cua Y 1-[2-(naphtha-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ¥ tetrahydropyridine hydrochloride ¢ ° في صورة غير متبلورة بشكل أساسي. ١ ١ - صورة جسيمية متناهية الدقة microparticulate طبقاً لأحد عناصر الحماية من ١ إلى حيث تتميز بأن الجسيمات particle عبارة عن بللورات متناهية الدقة.micronized crystals 1 microparticulate تركيبة صيدلانية تحتوي على صورة جسيمية متناهية الدقة - A ١ 0 طبقاً لأحد عناصر الحماية من ١ إلى ١ في صورة المكون active Jail.principle 1 ١ 4 - تركيبة طبقاً لعنصر الحماية A حيث تتميز بأنها تكون في صورة وحدة جرعة.dosage unit Y dosage unit حيث تتميز بأن كل وحدة جرعة od تركيبة طبقاً لعنصر الحماية - ٠ ١ active principle إلى © مجم من المكون الفعال ١.١ تحتوي على كمية تتراوح من (free base (محسوبة في صورة القاعدة الحرة v لاحن dosage حيث تتميز بأن كل وحدة جرعة ١٠١ تركيبة طبقاً لعنصر الحماية - ١ ١ active مجم من المكون الفعال y تحتوي على كمية تتراوح من ا إلى unit Y (free base في صورة القاعدة الحرة 43 suns) principle 1 dosage تركيبة طبقاً لعنصر الحماية ١٠؛ حيث تتميز بأن كل وحدة جرعة VY ١ (محسوبة active principle تحتوي على كمية قدرها ¥ مجم من المكون الفعال unit 0 (free base في صورة القاعدة الحرة v my
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR19615905 | 1996-12-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA98180973B1 true SA98180973B1 (ar) | 2006-04-04 |
Family
ID=58232824
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA98180973A SA98180973B1 (ar) | 1996-12-23 | 1998-03-11 | شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SA (1) | SA98180973B1 (ar) |
-
1998
- 1998-03-11 SA SA98180973A patent/SA98180973B1/ar unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6607750B2 (en) | Directly compressible acetaminophen compositions | |
JP5523706B2 (ja) | 新規投薬配合物 | |
JPH10512564A (ja) | コロイド状二酸化ケイ素を含むバラシクロビール錠剤 | |
SK140694A3 (en) | Preparations with permanent release of effective component and method of their preparation | |
JPH07149648A (ja) | 徐放性単位剤形及びその製造方法 | |
TWI380829B (zh) | 具有改良的生物可利用率之普侖斯特(pranlukast)固態分散物組成物及製備該固態分散物之方法 | |
CN102958515A (zh) | 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物 | |
JPS6191118A (ja) | チアミン塩の顆粒,その製造法および錠剤 | |
JP2023184662A (ja) | イストラデフィリン製剤 | |
US20100021541A1 (en) | Microparticulate form of a Tetrahydropyridine derivative | |
SA98180973B1 (ar) | شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine | |
WO2001085135A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ITRACONAZOLE WITH GASTRIC pH-INDEPENDENTLY IMPROVED SOLUBILITY AND PREPARATION METHOD THEREOF | |
CN109172534B (zh) | 一种硝苯地平缓释片剂组合物 | |
JP2553434B2 (ja) | 粒状製剤 | |
JPH05194193A (ja) | マスクされた粒状物 | |
MXPA99005621A (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
HRP970701A2 (en) | Micro-particulate form of a tetrahydropyridin derivative | |
JP2813792B2 (ja) | マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法 | |
TH31335A (th) | องค์ประกอบต่อต้านเชื้อราที่มีปริมาณยาในเนื้อเยื่อที่ถูกปรับปรุง | |
TH45494B (th) | องค์ประกอบต่อต้านเชื้อราที่มีปริมาณยาในเนื้อเยื่อที่ถูกปรับปรุง |