SA98180973B1 - شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين tetrahydropyridine - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بشكل جسيمي دقيق متناهي في الصغر من : naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethyl-)-2]-1 -phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinehydrochlor-ide- متكون من جسيمات قطر ٥٥ % منها يقل عن 50 ميكرومتر ، ويتعلق كذلك بتركيبات صيدلانية يوجد فيها الشكل الجسيمي الدقيق المنكور

Description

شكل جسيمي متناهي في الصغر من مشتق رباعي هيدرو بيريدين ‎tetrahydropyridine‏ ‏الوصف الكامل خلفية ‎gl aay)‏ يتعلق الاختراع الحالي بشكل جسيمي دقيق من ‎1-[2-(naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-‏

. —hydrochloride 1-[2-(naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ‏سبق أن تم وصف‎ © "SR 57746" ‏المسمى من الآن فصاعداً برقمه الشفري‎ tetrahydropyridine hydrochloride ‏كعوامل مضادة للحيوفه‎ . ٠١٠741 ‏وأملاحه المقبوله صيدلياً في براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ‏وبالتالي كعوامل مضادة للاكتئاب الناشئ عن القلق النفسي‎ anorexigenic ‏(لقلة الشهية للطعام)‎ ‏براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,077,717 ؛ وكعوامل مضادة للامساك براءة الاختراع‎ ‏الأمريكية_ رقم 5,108,005 ؛ وكعوامل مغذية عصبية براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ٠ ‏وكعوامل "56805" _ذات_ شق طليق براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ¢ 2,1 ٠

05 + وكعوامل وقاية قلبية براة الاختراع الأمريكية رقم 64 /أر0/8ر8. تصف براءة الاختراع الاوروبية ‎٠0٠481١‏ ال "57746 ‎"SR‏ في شكل ‎hydrochloride‏ ‏سيطلق عليه من الآن فصاعداً اسم ‎"SR 57746A"‏ وهذا الملح تم استخدامه في التجارب ما ‎Vo‏ قبل الكشف السريري وفي الكشف السريري على متطوعين اصحاء (طور ]) . وطبقاً للبراءة المذكورة ؛ يتم عزل ال "57746 ‎"SR‏ بواسطة البلورة من ‎ethanol‏ ¢ خاصة ‎absolute‏ ‎ethanol‏ . ‎ly‏

دس

وفي التجارب اي في الكشف ما قبل السريري ؛ خاصة في علم العقاقير الحيوانية وفي اختبارات

علم السموم ¢ ‎SR 57746 eli!‏ فعالية وسلوك ثابت وبالمثل ؛ أظهرت الدراسات الحركية

العقاقيرية التي أجريت على الحيوانات نتائج ثابتة وقابلة للإنتاج ثانية .

وبالمقارنة ؛ وفي التجارب السريرية التي نفذت على متطوعين أصحاء ؛ وجد أن ال

‎ASR ©‏ 57746 الذي أعطي عن طريق ‎pill‏ ؛ انه يظهر تغيرية في تركيزات البلازما ‎plasma‏

‏وفي التأثيرات الديناميكية العقاقيرية للمادة الفعالة أو للجوهر الفعال .

‏وفي التجارب السريرية الأولى التي أجريت على مرضى يعانون من أمراض خطيرة جداً خاصة

‏تصلب ضموري جانبي عضلي ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ « تم إيقاء الجرعة من

‎A‏ 5857746 منخفضة جداً ؛ اعني ؟ مليجرام/يومياً ‎٠‏ أثبت المركب عندها بأنه مبشر بنجاح ‎٠‏ كبير ‎W.G.

Bradley)‏ ؛ في وثيقة معنونة بعنوان "عقاقير حديثة لعلاج تصلب ضموري جانبي

‏عضلي" في اجتماع الأكاديمية الأمريكية لعلم طب الاعصاب ‎TY‏ مارس - ‎3٠0‏ مارس عام

‏ض 7م ؛ صفحات 460 78-6/17-7) .

‎ail‏ وجد ؛ علاوة على ذلك ؛ بان تحضير كميات أكبر من ‎"SR 57746 A"‏ بواسطة طريقة

‏العزل الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية ‎٠١1‏ . لا توفر مركب . بشكل تاجح ؛ ‎١‏ بخصائص ثانية تجعل من الممكن التغلب على السلبيات التي لوحظت في التجارب السريرية طور

‎.1

‏كما وجد ؛ بشكل أكثر خصوصية ؛ انه ؛ بواسطة طريقة العزل ‎isolation‏ الموصوفة في براءة

‏الاختراع الأوروبية ‎٠0١٠41‏ ؛ يتكون ال لل 57746 ‎SR‏ الذي تم الحصول عليه ؛ من بلورات

‏حجمها ليس ثابتاً وأكبر من 1660 ميكرومتر وبشكل أكثر خصوصية تراوحت أحجام 1778 من ‎٠‏ البلورات على الأقل ما بين ‎Toe - ١5١8‏ ميكرومتر .

‎Ty

- لقد وجد ألان انه عندما يتم عزل ‎SR 57746 A‏ بواسطة إعادة بلورة من ‎«absolute ethanol‏ مع التقليب ؛ يكون ال ‎SR 57746 A‏ الذي تم الحصول عليه متشكل من بلورات 00 7 منها ذات حجم يقل عن ‎٠٠‏ ميكرومتر ؛ كما وجد بان المركب الناتج يحتوي على فعالية ‎lef‏ عندما يعطى للمريض عن طريق الفم في التجارب السريرية البشرية . © كما وجد ايضاً بان ذر محلول من ‎SR 57746 A‏ في ‎ethanol‏ محتوي على ماء . بشكل اختياري ؛ تكون الجوهر الفعال الذي يتم الحصول عليه من ذلك في شكل غير متبلور من الناحية الجوهرية وله مستوى امتصاص ثابت في البشر وفعالية عالية جداً ؛ مما يمكن من اعطاء المادة الفعالة بجرعات منخفضة جداً . كما وجد ايضاً بان التذرية (التحويل إلى ذرات) المذكورة تعطي جسيمات كروية صغيرة بقطر ‎٠‏ يقل عن ‎١5‏ ميكرومتر بأسلوب ثابت وقابل للإنتاج ثانية ؛ مما يجعل من الممكن تخفيف السلبيات نتيجة لتغيرية خصائص ال ‎SR 57746 A‏ المعزول كما هو موصوف في براءة الاختراع الأوروبية ‎٠١٠81‏ . اخيراً ؛ لقد وجد بأنه يمكن الحصول على نتيجة مطابقة بواسطة "مكرنة' (التحويل إلى مسحوق مستعلق) ال ‎SR 57746 A‏ الذي تم الحصول عليه بواسطة البلورة من ‎absolute ethanol‏ « ‎٠‏ كما هو موصوف في براءة الاختراع الأوروبية 101381 ‎BP‏ . منتجات بلورات بحجم أقل من ‎٠‏ ميكرومتر . وصف عام للاختراع وهكذا ؛ وفقاً لاحد مظاهرة ؛ يتعلق الاختراع الحالي بشكل جسيمي دقيق من ‎(naphth-2-‏ -2[ -1 ‎yl) ethyl] -4-(3-trifluoromethylphenyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine hydrochloride‏ ‎To‏ متكون من جسيمات دقيقة تقل احجام 00 7 منها عن ‎٠٠‏ ميكرومتر . ‎My‏

و ‎Sag‏ للجسيمات الدقيقة المتناهية في الصغر ‎microparticulates‏ وفقاً للاختراع الحالي أن تكون كريات صغيرة جداً ‎ALG‏ للحصول عليها بواسطة التذرية أو بلورات دقيقة جداً يتم الحصول عليها بواسطة التصفية أو الغربلة أو بواسطة "المكرنة" . يشير مصطلح "قطر يقل عن ‎٠٠‏ ميكرومتر" إلى كلا الكريات المتناهية في الصغر والبلورات © المتناهية في الصغر ايضاً ؛ مع كون البلورات المتناهية في الصغر قابلة للمقارنة بالكريات المتناهية في الصغر . | ض وبشكل مناسب يتطابق حجم الجسيمات المتناهية في الصغر وفقاً للاختراع الحالي مع قطر يقل عن ‎YO‏ ميكرومتر ؛ يفضل اقل من ‎١١‏ ميكرومتر . أما الجسيمات الدقيقة (الصغيرة جداً) التي تتضمن أغلبيتها ‎AG - AY)‏ 2 منها) قطر تحت ‎٠١‏ ميكرومتر هي المفضلة بشكل خاص . ‎٠‏ ويمكن تحضير ‎SR 57746 A‏ بحجم جسيمي دقيق ؛ أي منتج أو مركب متشكل من صهرة من البلورات ؛ 505 7 منها على الأقل لها أقطار تقل عن ‎5٠‏ ميكرومتر ؛ بواسطة إعادة بلورة ‎Spall‏ الذي يتم الحصول عليه وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية ‎٠١٠41‏ حيث يتم تسخين المركب في ‎absolute ethanol‏ ؛ مع التقليب ؛ ومع أيقال التسخين عندما تكتمل الإذابة ‎٠‏ ويتم إيقاف التقليب عندما تصل درجة الحرارة إلى درجة 50 مئوية . مع ترك المخلوط لمدة تتراوح ‎٠‏ .ما بين ‎Te - ١١‏ ساعة على درجة حرارة الغرفة ثم بعد ذلك تقليبه بقوة عند ‎VA - ٠١‏ درجة حرارة مئوية ؛ وترشيح المركب وتجفيفه . بشكل بديل ؛ يمكن الحصول على ‎SR 57746 A‏ بنفس احجام الجسيمات الدقيقة بواسطة اتباع الطريقة الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية ‎٠١٠8١‏ ؛ أي بمفاعلة ‎4-(3-trifluoro-methylphenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridine‏ ملسس“سسسع ‎2-(2-chloroethyl)naphthalene | ٠‏ بو جود ‎triethylamine‏ أو بواسطسة و

1-(naphth-2-ylacetyl)-4-(3-trifluoro-methylphenyl)-1,2,3,6- Jl joo ‏وتناول الفضلة المتبقية المتكونة من‎ ¢ lithium aluminum ‏مع‎ tetrahydropyridine

1- [2-naphth-2-yl)ethyl] -4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6- absolute ethanol ‏في‎ hydrochloric acid ‏قاعدي ؛ مباشرة مع‎ tetrahydropyridine . ‏ومن ثم اتباع الطريقة الموضحة بعاليه‎ reflux ‏تحت الانتحسار‎ ٠

ووفقاً للاختراع يمكن تحضير الجسيمات الدقيقة بواسطة تذرية محاليل من ‎SR 57746 A‏ ؛ بشكل مناسب في ‎(C3-Cg)alkanones « (C;-Cj)alkanols‏ أو في ‎ethyl acetate‏ « اختيارياً ؛ بوجود ماء ؛ ويفضل بتذرية محلول من ‎SR 57746 A‏ في ‎ethanol‏ محتوي على ما نسبته صفر - 40 7 ماء في رذاذة أو مرشة تقليدية ؛ مثل مجفف رذاذ صغير من نوع ‎Buchi‏ ؛ مع

‎٠‏ تعديل سعة المضخة ؛ الشفط ؛ التسخين ومعدل التدفق بغرض إنشاء درجة حرارة داخلية قدرها ‎١190 — Non‏ درجة مئوية ؛ ودرجة حرارة خارجة تتراوح ما بين ‎١١ - 5٠‏ وتفريغ جزئي قدره ‎Ye‏ ملي بار . : تعطي تذرية هذه المحاليل جسيمات كروية صغيرة بأحجام تقل عن 00 ميكرومتر ؛ ويمكن لما نسبته ‎LAO - A‏ من هذه الجسيمات ؛ بشكل خاص ان تتضمن على أحجام تقل عن ‎٠١‏ -

‎VO‏ ميكرومتر ؛ والتي ؛ في قياس درجات الحرارة الماسحة التفاضلية ‎(DSC)‏ المنفذ باستخدام ‎Perkin Elmer DSC7‏ معاير بالنسبة ‎indium and cyclo-hexane‏ « تظهر ذروة واسعة وحيدة تتراوح ما بين ‎٠١١ - ١١١‏ درجة حرارة مئوية مع درجة قصوى على ‎FAVE‏ ‏درجات حرارة مئوية .

‏| اانه

_ ب _ والجسيمات الصغيرة وفقاً للاختراع الحالي تحضر بشكل مناسب بواسطة مكرنة (سحن) ال ‎SR‏ ‎A‏ 57746 الذي تم الحصول عليه كما هو موصوف في براءة الاختراع الأوروبية ‎EP‏ ‏101381. 0 ويمكن تنفيذ المكرنة في جهاز تقليدي للحصول على بلورات دقيقة بأحجام تقل عن ‎٠٠‏ ‏© ميكرومتر؛ كان يتم سحنها في ساحن أو في ساحق نوعه 200/5 ‎ALPINE‏ مع إدخال ال ‎SR 57746 A‏ إلى مقصورة السحن (قطر ‎Yoo‏ مليمتر) وعلى معدل 10 ‎١‏ 04 كيلوغرام/ساعة وعلى ضغط عامل قدره ‎١‏ - 1,0 بار + مع استرجاع المركب في كيس ترشيح. ومما هو مناسب بشكل خاص ؛ أن ظروف التشغيل تكون مواتية بحيث تكون البلورات الدقيقة التي يتم الحصول عليها متضمنة جمهرة كبيرة من الجسيمات ذات أحجام صغيرة تقل عن ‎Yo‏ ‎٠‏ ميكرومتر ؛ أو ؛ يفضل أن تقل عن 10 ميكرومتر . ويفضل أن تكون ظروف التشغيل مواتية بحيث تتضمن ‎AG = Av‏ 7 من إعداد البلورات الدقيقة التي يتم الحصول عليها ؛ أحجاماً تقل عن ‎٠١‏ ميكرومتر . وان جنحت البلورات الدقيقة التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة إلى التراكم أو التكتل ؛ ‎A tae‏ يمكن غربلة ‎SS‏ قبل تحضير التركيبات الصيدلانية . على أية حال ؛ لا يغير تكتل البلورات ‎Ve‏ الدقيقة من امتصاص المادة الفعالة ؛ كما ثبت في اختبار خلايا ‎CACO-2‏ الموضح لاحقاً . ولتجنب مثل هذا التكتل ؛ فانه من الممكن اختيارياً سحن ال ‎SR 57746 A‏ بوجود ‎mannitol‏ ‎٠ Sea‏ يفضل ‎.D-mannitol‏ ‎my‏

م - كما سبق ذكره ¢ تمتلك الجسيمات الدقيقة وفقاً للاختراع الحالي خصائص تجعلها ذات نفع مناسب بشكل خاص لتحضير تركيبات صيدلانية تكون تلك الجسيمات متوفرة فيها . وبشكل اكثر خصوصية ؛ لقد تم إثبات أن الشكل البلوري الدقيق لا يجعل من الممكن خفض كمية الجرعة © الموجودة في التركيبات الصيدلانية فحسب . بل ‎Lad‏ ؛ وبشكل خاص ؛ يجعل من الممكن حدوث الامتصاص عن طريق الفم متناسق مما يؤدي إلى توفر استجابة علاجية ثابتة في كل مريض . علاوة على ذلك ؛ الامتصاص المذكور مستقل عن ظروف تناول الطعام . تم إجراء دراسة تتعلق بتحديد امتصاصية الجسيمات الدقيقة في المختبر وفقاً للاختراع الحالي باستخدام نموذج أحادى الطبقة من نوع ‎CACO-2‏ . هذا الاختبار ؛ المستخدم بشكل واسع ‎٠‏ كمنوذج تنبئي معوي ظهاري لمعرفة مدى امتصاص العقار وفقاً لما ورد في ‎(P.

Artusson,‏ ‎Crit.

Rev.

Ther.

Drug, 1991, 8 : 305-330) :‏ يجعل من الممكن بيان فروق ‎dala‏ تتعلق بالانحلال والذوبانية من جهة والمنفذية من جهة أخرى بين ال ‎SR 57746 A‏ المسحون وبين ال ‎A‏ 57746 58 غير المذري وغير المسحون . أظهرت النتائج التي تم الحصول عليها في الواسطة المستخدمة (محلول ‎Hank‏ مكمل ‎Lay‏ نسبته ‎٠١ V0‏ ) من مصل عجل جنيني و ‎(taurocholic acid‏ ؛ بان معدلات الانحلال والمنفذية تختلف بشكل كبير ل ‎SR 57746 A‏ المسحوق أو المذري ول ‎SR 57746 A‏ غير المسحوق وغير المذري . وبشكل أكثر خصوصية ؛ ثبت بأن يمكن جعل الانحلال أو الإذابة والمنفذية طبيعيتان أي جعلهما متناسقين - بعد التذرية أو بعد السحن الدقيق . وتأكدت النتائج التي تم الحصول ‎Lede‏ في المختبر ‎in Vivo‏ عندما تم تطبقيها على الجسم الحي ‎Ye‏ بواسطة مقارنة الملاحظات في تجربتين أو في كشفين سريرين على متطوعين أصحاء ؛ حيث

قيمت التجربة الأولى تأثير الطعام على الامتصاص الفمي ل ‎SR 57746 A‏ الذي تم الحصول عليه وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية ‎٠١٠74١‏ ؛ والتجربة أو الكشف الثاني التي قيمت تأثير الطعام على الامتصاص ؛ عن طريق ‎SR 57746 A «pill‏ من مثال © التالي . وفي كلا الكشفين ؛ كان معيار تقييم الامتصاص هي المساحة الواقعة تحت منحنى تركيزات 57746 ‎SR‏ ‎٠‏ البلازمية كدالة على الوقت . أظهر تحليل النتائج ما يلي :-

عندما يعطي المركب مع وجبة طعام ؛ تكون الجرعة المطلوبة من ‎A‏ 57746 818 المحضر ‎lity‏ ‏لبراءة الاختراع الأوروبية ‎٠١٠74١‏ أكبر من جرعة مركب مثال 0 اللاحق بثلاثة إلى أربعة ‎٠١‏ - عندما يعطي المركب على معدة خاوية ¢ تكون الجرعة المطلوبة من ‎SR 57746 A‏ المحضر ' وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية ‎٠١٠74١1‏ أكبر من جرعة مركب مثال © اللاحق بحوالي تقسعة كما وجد بهذه التجارب ؛ وبشكل مدهش ؛ في حالة إعطاء ال ‎SR 57746 A‏ المحضر وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية ‎٠0١٠81‏ ؛ بان الامتصاص اكبر بمرتين إلى ثلاثة مرات ‎die‏ عند ‎Yo‏ تناول المركب مع وجبة ‎plaka‏ ¢ بينما في حالة إعطاء مركب مثال 2 يكون الامتصاص نفس

الشيء ¢ سواء أعطي المركب على معدة خاوية أو مع وجبة طعام . تثبيت هذه النتائج قيمة الاختراع الحالي ؛ الذي يجعل من الممكن توفير مركب له امتصاصية افضل لا تتأثر بتناول الطعام . ا

- ١.

وهكذا ؛ ووفقاً لمظهر أخر من مظاهره ؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية محتوية

كماد أو كجوهر فعال ؛ شكل جسيمي دقيق من ‎1-[2-(naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-‏

‎trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine hydrochloride‏ متكون من

‏جسيمات دقيقة جداً 00 7 منها لها أحجام تقل عن 00 ميكرومتر ؛ بشكل مناسب ؛ تقل عن ‎Yo‏

‏© ميكرومتر ؛ يفضل أن تقل أحجام ما نسبته ‎A= Av‏ 7 من الجسيمات عن ‎٠١‏ ميكرومتر .

‏أما كمية الجوهر الفعال المطلوب إعطاءها لمريض ؛ فهي تعتمد على مدى طبيعة وشدة

‏الأمراض المطلوب علاجها وعلى أوزان المرضى .

‏وبالرغم من ذلك ؛ يمكن أن تتراوح كمية المادة الفعالة الموجودة في وحدة الجرعة ما بين ‎0,١‏ -

‏© مليجرام ؛ بشكل مناسب ما بين 0,5 - ¥ مليجرام ؛ يفضل ¥ مليجرام (محسوبة على أنها ‎٠‏ القاعدة الحرة) . ووحدات الجرعات المفضلة سوف تحتوي ‎Loses‏ على فرت ل فر ‎CY‏

‏©, أو “ مليجرام (محسوبة على أنها القاعدة الحرة) من المركب المسحون .

‏وسوف يتم إعطاء هذه الجرعات الموحدة للمريض مرة أو أكثر يومياً ؛ كأن تعطي له مرة أو

‏مرتين في اليوم ؛ مع كون الجرعة الكلية في البشر تتراوح ما بين ‎٠,7‏ و ‎٠١‏ مليجرام يومياً ؛

‏بشكل مناسب ما بين ‎١ - ١‏ مليجرام يومياً (محسوبة على أساس القاعدة ‎(ead‏ ْ ‎١٠‏ أما في التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي ؛ فيمكن إعطاء المادة الفعالة للحيوانات وللبشر في

‏شكل وحدات من تناول العقار مخلوطة مع نواقل مقبولة صيدلانياً ؛ لمعالجة الامراض الموضحة

‏في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 1 الأرتت رف 0,004,000( الى لالارف

‎0,FVAY 12 + 58‏ خاصة لعلاج التحلل أو الفساد العصبي . علماً بان اشكال الوحدات

‏الملائمة لمناولة العقار للمريض تشتمل على الاقراص التي يمكن أن تكون قابلة للقسمة ؛ ‎“٠‏ كبسولات جلاتين مساحيق وحبيبات .

‏ا

— \ \ — وعند تحضير تركيبة صلبة في شكل اقراص + يتم خلط المادة الفعالة مع ناقل صيدلي مثل ‎talcum « magnesium stearate ٠؛ lactose « starch « gelatin‏ ¢ صمغ عربي أوما شابه ذلك . ويمكن كذلك طلاء الاقراص بسكروز ‎sucrose‏ أو بمواد اخرى ملائمة ؛ أو يمكن معالجتها لكي تتضمن فعالية مطولة أو مؤخرة ؛ ولكي تسيب كمية مسبق التحديد من المادة الفعالة بشكل مستثمر . :

أما مستحضر في شكل كبسولات جيلاتينية فيتم الحصول عليه بواسطة مزج المادة الفعالة مع معادة مخففة وسكب المخلوط الناتج في كبسولات جيلاتينية صلبة او طرية .

ويمكن كذلك صياغة المادة الفعالة ككبسولات صغيرة مع ناقل واحد أو مع مشتق واحد أو أكثر منهما وبشكل اختياري .

‎٠‏ وفي التركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي ؛ يمكن للمادة الفعالة أن تكون في شكل مركب مدمج في دكسترينات حلقية ‎cyclodextrins‏ « او في اثيراتها ‎ethers‏ او استراتها ‎esters‏ . ويمكن كذلك تحضير تركيبات الاختراع الحالي بواسطة طريقة تكوير بثق ؛ تجعل من الممكن الحصول على كريات بالحجم المرغوب . وفي هذه الطريقة ؛ يتم مزج جسيمات ‎SR 57746 A‏ ؛ يفضل أن تكون مذارة او مسحونة مع

‎Ne‏ السواغات ومع المياه المنزوعة المعادن ؛ حيث يتم تحويل الكتلة إلى حبيبات وبثقها لتعطى كتل بثق تنساب بحرية من خلال فوهات الأقطار المرغوب فيها ؛ ويتم تكوير ناتج ‎ll‏ لتوفير كريات بنفس الأقطار كالفوهات ؛ ويتم تجفيف الكريات الناتجة ؛ ويفضل إدخالها في كبسولات جلاتينية . بهذا الطريقة يتم مزج ال ‎SR 75546 A‏ أو السواغات وذلك لكي تعطي تركيبة صيدلانية جاهزة للاستعمال .

‏في“

- ١ 7 —

توضح الأمثلة التالية الاختراع الحالي :-

١ ‏مثال‎

وتحت الشروط أو الظروف الموصوفة في مثال ‎١‏ من براءة الاختراع الأوروبية 101381 ‎EP‏

تمت مفاعلة ‎4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3 ,6-tetrahydropyridine‏ مع -2(-2

‎chloro-ethyl)naphthalene ©‏ في ‎ethanol‏ تحت الانحسار بوجود ثلاني ‎triethylamine‏ «

‏لمد ‎VE‏ ساعة . تلا ذلك 5 ‎5S‏ المخلوط حتى الجفاف ¢ ورفع الفضلة المتبقية ‎ethyl ether‏

‏وتجفف محلول ‎ether‏ الذي تم ترشحيه وغسله بالماء وتبخيره .

‏وبعد ذلك تم عزل ‎1-[2-(Naphth-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-‏

‎tetrahydro-pyridine hydrochloride‏ بالأسلوب التالي : تم رفع الفضلة المتبقية ب ‎hydrochloric acid ٠‏ في ‎ethanol ٠٠١‏ وتم حسر المخلوط ؛ مع التقليب ؛ وعندما اكتملت

‏الإذابة أو الانحلال ؛ تم إيقاف التسخين وسمح للمحلول بان يبرد مع التقليب . وبعد حوالي عشر

‏دقائق تم إيقاف التقليب وترك المخلوط ليصبح بدرجة حرارة الغرفة ولمدة ‎£A‏ ساعة . تلا ذلك

‏ترشيح المترسب وغسله ب ‎ethanol‏ صرف وتم تحويل الكعكعة إلى معجون مرة أخرى في

‎ethanol‏ صرف ؛ مع التقليب الهوائي ‘ والترشيح والتجفيف على 6 درجة حرارة مثئوية ‎Ye‏ تحت التفريغ .

‏انتج ذلك ؛ بحصيلة كلية قدرها ‎SR 57746 A / ٠١‏ المبين توزيعه أحجام جسيماته في

‎. ١ ‏جدول‎

‎iy

١س‎ ١ ‏جدول‎ ‏ض‎ ‎ly

يحتوي الشكل الجسيمي الدقيق الناتج من ‎SR 75546 A‏ على 205,7 7 من جسيمات ذات احجام تقل عن ‎٠5٠‏ ميكرومتر .

Y ‏مثال‎ جرى حسر مخلوط مكون من ‎YAY‏ جرام من ‎A‏ 57746 588 ؛ تم الحصول عليه وفقاً لما هو © موصوف في براءة الاختراع الأوروبية ا كاي ومتكون من بلورات لد 7 منها لها أحجام تتراوح ما بين ‎١568‏ - 160 ميكرومتر ؛ مع © أحجام من ‎etanol‏ صرف ؛ مع التقليب © حتى ذاب المركب بالكامل ؛ عندئذ تم إيقاف التسخين ؛ وعندما وصلت درجة الحرارة إلى ‎be‏ درجة مئوية ؛ تم إيقاف التقليب وترك المخلوط ليبقى بدرجة حرارة الغرفة لمدة ‎1١‏ ساعة . وتم جمل درجة حرارته تصل إلى ‎١١6‏ درجة مئوية ؛ بواسطة التقليب الشديد ؛ وبعد ‎Yo - ٠١‏ دقيقة تحت ‎Ye‏ هذه ‎ag yall‏ ثم ترشيح المركب وتجفيفه تحت التفريغ على 4 درجة حرارة مثوية لمدة ؟ ساعة . وهذا انتج £10 جرام من ‎SR 57746 A‏ متكون من جمهرة جسيمات دقيقة ‎LFF‏ منها لها حجم يقل عن ‎٠٠‏ ميكرولتر . مثال ؟ جرى تذرية (فصل إلى ذرات) أو رش محلول مكون من ¥ جرام ‎A‏ 57746 818 في ‎Yio‏ ‎Vo‏ مليمتر من ‎ethanol‏ في جهاز مجفف رش صغير من نوع ‎Buchi‏ وفقاً لمبداً تذرية أو رش فوهي ذي انسياب متوازي ؛ مع تعديل معدل سعة المضخة ؛ الشفط ؛ التسخين والتدفق للحصول على درجة حرارة داخلية قدرها ‎١١7‏ درجة مئوية ؛ وعلى مخرج درجة حرارة قدرها ‎٠١١7‏ درجة حرارة مثوية . وعلى تفريغ جزئي مكون من 56 ميلي بار ؛ وتحت هذه الظروف تم الحصول على مركب له ذروة واسعة وحيدة في ‎DSC‏ مع حداً أقصى على 160 درجة حرارة ly

—_ ١ ‏مه‎ —

مئوية . أما الجسيمات التي تم الحصول عليها فقد كانت كروية والحجم الأدنى لمعظمها المتجانس

. ‏ميكرومتر‎ © slaty ‏لم‎ laa

مثال 4

تم تذرية ¥ جرام من ‎A‏ 51457746 مل من 6018001 و 60 مل من الماء في الجهاز

© الموصوف في مثال * وفقا ‎asd‏ التذرية أو الرش الفوهي المتوازي التدفق ؛ مع تعديل معدلات

‎da‏ المضخة ؛ الشفط » التسخين ¢ للحصول على مدخل درجة حرارة قدرها ‎١7‏ درجة مثوية

‎Slo‏ مخرج درجة حرارة قدرها ‎TY‏ درجة ‎Agia‏ وعلى تفريغ جزئي قدره ‎Te‏ ملي بار روفي

‏ظل هذه الظروف ثم الحصول على ‎SR 57746 A‏ مذري غير متبلور ¢ الذي أظهر ¢ في سجل

‏بيان الحرارة ال ‎DSC‏ ؛ ذروة واسعة واحدة بحد اقصى على ‎VEY,‏ درجة حرارة مئوية . أما ‎٠‏ الجسيمات التي تم الحصول عليها فقد كانت كروية والحجم الادنى لغالبيتها جداً لم يبلغ 0

‏ميكرومتر .

‎o ‏مثال‎

‏تم ادخال ‎YE‏ كيلوجرام من ل 57746 ‎SR‏ في مقصورة (قطر ‎٠٠0١0‏ مليمتر) من نوع ساخن

‎. ‏كيلوجرام/ساعة وعلى ضغط عامل مكون من 6,5 بار‎ Yo ‏على معدل‎ ALPINE 200 AS ‏مسحون‎ SR 57746 A ‏وثم استرجاع المركب المسحون في كيس ترشيح . وثم الحصول على‎ Yo

‏بتوزيع حجم جسيمات يجعل كل الجسيمات تتضمن حجماً اقل من ‎Yo‏ ميكرومتر ؛ و 858 7 من

‏الجسيمات كان حجمها اقل من ‎٠١‏ ميكرومتر .

‎TY

مثال 1 تركيبة صيدلانية محتوية ؛ كمادة فعالة ؛ على ‎SR 57746 A‏ المسحون وفقاً ‎Jia‏ ه السابق:-

Corn Strach ‏القمح‎ Lis ‏ض‎ ‎anhydrous colloidal silica ‏سيليكا غروانية لا مائية‎ ْ ض © .تم غربلة المادة الفعالة على ‎١.7‏ مليمتمر ثم خلطها مسبقاً مع سواغات . ثم جرت غربلة المخلوط على ‎١,7١5‏ مليمتر واعيد خلطه وغربلته مرة اخرى على 8" مليمتر . وبعد خلط نهائي ؛ تم ادخال التركيبة في كبسولات جلاتينية ذات 00.3 على معدل ‎١7١‏ مليجرام من التركيبة المحتوية على كمية ‎SR 57746 A‏ مسحونة تتطابق مع مليجرام من ‎-[2-(naphth-2-yl‏ 1 . ‏قاعدي‎ ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridine my

Claims (1)

1. عناصر ‎gaa)‏ : ‎١ ١‏ - صورة جسيمية متناهية الدقة ‎microparticulate‏ من : ‎1-[2-(naphtha-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Y‏ ‎tetrahydropyridine hydrochloride ¥‏ ¢ تحتوي على جسيمات ‎particles‏ ؛ منها نسبة 700 على الأقل ذات قطر أقل من ‎or‏ ‏° ميكرومتر ‎.micrometers‏ ‎١‏ " - صورة جسيمية متناهية الدقة ‎microparticulate‏ طبقاً لعنصر الحماية )1( ‎Cus Y‏ تتميز ‎ol‏ قطر الجسيم ‎particle‏ يكون أقل من ‎YO‏ ميكرومتر ‎micrometers‏ ‎١‏ * - صورة جسيمية متناهية الدقة ‎lis microparticulate‏ لعنصر الحماية (؟)؛ حيث تتميز بأن قطر الجسيم ‎particle‏ يكون أقل من ‎YO‏ ميكرومتر ‎.micrometers‏ ‎١‏ ؛ - صورة جسيمية متناهية الدقة ‎microparticulate‏ طبقاً لعنصر الحماية ()؛ ‎Y‏ حيث تتميز بأن قطر ما نسبة 80 إلى 788 من أعداد الجسيمات ‎particles‏ يكون ‎Ji‏ ‏ْ من ‎٠١‏ ميكرومتر ‎.micrometers‏ ‎١‏ © - صورة جسيمية متناهية الدقة ‎microparticulate‏ طبقاً لأحد عناصر الحماية من ‎١ Y‏ إلى ‎of‏ حيث تتميز بأن الجسيمات ‎particles‏ عبارة عن كريات متناهية الدقة

   ‎.microspheres Y‏ ‎ly‏

   ‎١ ١‏ - صورة جسيمية متناهية الدقة ‎microparticulate‏ طبقاً لعنصر الحماية (*)؛ ‎: ‏تتكون من‎ microparticulate ‏متناهية الدقة‎ particles ‏تتميز بأن الجسيمات‎ Cua Y ‎1-[2-(naphtha-2-yl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ¥‏ ‎tetrahydropyridine hydrochloride ¢‏ ° في صورة غير متبلورة بشكل أساسي. ‎١ ١‏ - صورة جسيمية متناهية الدقة ‎microparticulate‏ طبقاً لأحد عناصر الحماية من ‎١‏ إلى حيث تتميز بأن الجسيمات ‎particle‏ عبارة عن بللورات متناهية الدقة

   ‎.micronized crystals 1 ‎microparticulate ‏تركيبة صيدلانية تحتوي على صورة جسيمية متناهية الدقة‎ - A ١ ‏0 طبقاً لأحد عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١‏ في صورة المكون ‎active Jail‏

   ‎.principle 1 ‎١‏ 4 - تركيبة طبقاً لعنصر الحماية ‎A‏ حيث تتميز بأنها تكون في صورة وحدة جرعة

   ‎.dosage unit Y ‎dosage unit ‏حيث تتميز بأن كل وحدة جرعة‎ od ‏تركيبة طبقاً لعنصر الحماية‎ - ٠ ١ active principle ‏إلى © مجم من المكون الفعال‎ ١.١ ‏تحتوي على كمية تتراوح من‎ (free base ‏(محسوبة في صورة القاعدة الحرة‎ v ‏لاحن dosage ‏حيث تتميز بأن كل وحدة جرعة‎ ١٠١ ‏تركيبة طبقاً لعنصر الحماية‎ - ١ ١ active ‏مجم من المكون الفعال‎ y ‏تحتوي على كمية تتراوح من ا إلى‎ unit Y (free base ‏في صورة القاعدة الحرة‎ 43 suns) principle 1 dosage ‏تركيبة طبقاً لعنصر الحماية ١٠؛ حيث تتميز بأن كل وحدة جرعة‎ VY ١ ‏(محسوبة‎ active principle ‏تحتوي على كمية قدرها ¥ مجم من المكون الفعال‎ unit 0 (free base ‏في صورة القاعدة الحرة‎ v my