DE69635106T2

DE69635106T2 - Guaninderivat

Info

Publication number: DE69635106T2
Application number: DE69635106T
Authority: DE
Inventors: Howard Barry CARTER; Muse Jane PARTIN; Gregory Peter VARLASHKIN; Augustus Richard WINNIKE; Bayne William GRUBB; Alan Gregory CONWAY; George Philip Dartford LAKE; Michael David Dartford SKINNER; James David Dartford WHATRUP
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2016-01-20
Also published as: PL182175B1; GEP20001940B; CY2531B1; AU702794B2; IS2268B; BG101833A; IN182468B; DE69635106D1; NO973326L; GB9501178D0; KR100376074B1; AP662A; NZ298851A; JP3176633B2; HRP960024A2; CA2210799A1; NO973326D0; HUP9801836A3; OA10499A; EA000364B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine spezielle kristalline Form der antiviralen Verbindung Valaciclovirhydrochlorid und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Die Verbindung 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin, ansonsten als Acyclovir bekannt, besitzt eine wirksame antivirale Aktivität und wird häufig bei der Behandlung und Prophylaxe von viralen Infektionen bei Menschen verwendet, insbesondere bei Infektionen, welche durch Viren der Herpesgruppe verursacht werden (siehe zum Beispiel Schaeffer et al., Nature, 272, 583–585 (1978), UK-Patent Nr. 1,523,865 und US-Patent Nr. 4,199,574). Jedoch wird Acyclovir über orale Verabreichung vom Gastrointestinaltrakt schlecht absorbiert und diese niedrige Bioverfügbarkeit bedeutet, dass es sein kann, dass hohe Mehrfachdosen des oralen Arzneimittels verabreicht werden müssen, insbesondere zur Behandlung von weniger empfindlichen Viren oder Infektionen, um wirksame antivirale Level im Plasma zu erreichen und aufrecht zu erhalten.
Es wurde gezeigt, dass der L-Valinester von Acyclovir, nämlich 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-L-valinat (ansonsten als Valaciclovir bekannt), eine stark verbesserte Bioverfügbarkeit aufweist, während die antiviralen Eigenschaften von Acyclovir erhalten bleiben. Eine bevorzugte Form dieser Verbindung ist ihr Hydrochloridsalz, welches ansonsten als Valaciclovirhydrochlorid bekannt ist. Der L-Valinatester von Acyclovir und sein Salz, einschließlich dem Hydrochloridsalz, sind im US-Patent Nr. 4,957,924 (siehe insbesondere Beispiel IB), im Europäischen Patent Nr. 0 308 065 (siehe insbesondere Beispiel IB) und in Beauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157–164 (1992) (siehe insbesondere Seite 162, Spalte 1) offenbart.
Wir haben nun gefunden, dass Valaciclovirhydrochlorid in unterschiedlichen Formen vorliegen kann und darüber hinaus haben wir eine Form von Valaciclovirhydrochlorid entdeckt, welche wasserfrei und kristallin ist und welche überraschenderweise besonders gute pharmazeutische Eigenschaften aufweist. Sie ist besonders stabil und im Wesentlichen nicht hygroskopisch. Chargen dieser kristallinen Form können konsistent in eine hohe Reinheit der kristallinen Form, d.h. wo der Anteil von anderen amorphen und kristallinen Formen von Valaciclovirhydrochlorid eingeschränkt ist, überführt werden. Darüber hinaus weist diese wasserfreie kristalline Form gute Lagereigenschaften auf und kann einfach zu Arzneimitteln wie Tabletten und Kapseln formuliert werden.
Demgemäß wird in einer ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform Valaciclovirhydrochlorid in wasserfreier kristalliner Form mit einem Hydratwassergehalt von nicht mehr als 3% Gew./Gew. bereitgestellt, welches im Wesentlichen das folgende d-Abstandsmuster (in Angström) einschließt:
10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.
Hier nachstehend soll eine erfindungsgemäße „wasserfreie kristalline Form" eine kristalline Form mit im Wesentlichen dem gleichen Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster, wie in den 1 bis 3 gezeigt, oder mit im Wesentlichen dem gleichen d-Abstandsmuster, wie vorstehend definiert, bedeuten.
Jedwede besondere kristalline Form eines Moleküls wird ihr eigenes einmaliges d-Abstandsmuster aufweisen, welches aus ihrem Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster unter Verwendung der Bragg-Gleichung nλ = 2dsinθwobei: n die Beugungsordnung (normalerweise 1) ist;
λ die Wellenlänge der Strahlung ist;
d der d-Abstand (Angström) ist; und
θ der Ablenkwinkel der Strahlung ist,
bestimmt werden kann.
Man wird erkennen, dass die gemessenen d-Abstände leicht variieren können, z.B. abhängig vom Ausmaß, in welchem die Pulverprobe gepackt ist.
Die Erfindung betrifft die wasserfreie kristalline Form sowohl in reiner Form als auch im Gemisch mit anderen Formen von Valaciclovirhydrochlorid wie hydratisierten kristallinen Formen. Zum Beispiel können in jeder Charge, welche das wasserfreie kristalline Valaciclovirhydrochlorid enthält, auch hydratisierte kristalline Formen der Verbindung vorliegen.
Bevorzugt beträgt die Reinheit der kristallinen Form in jeder Arzneimittelcharge von Valaciclovirhydrochlorid mindestens 70% Gew./Gew., stärker bevorzugt mindestens 80% Gew./Gew., noch stärker bevorzugt mindestens 90% Gew./Gew. und am stärksten bevorzugt mindestens 95% des wasserfreien kristallinen Valaciclovirhydrochlorids (wie vorstehend definiert).
Zum Beispiel stellt eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform kristallines Valaciclovirhydrochlorid mit im Wesentlichen dem gleichen Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster, wie in den 1 bis 3 gezeigt, bereit, wobei die Reinheit der kristallinen Form in jeder Arzneimittelcharge von Valaciclovirhydrochlorid mindestens 70% Gew./Gew. des wasserfreien Valaciclovirhydrochlorids mit im Wesentlichen dem gleichen Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster, wie in den 1 bis 3 gezeigt, beträgt.
Da die wasserfreie kristalline Form von Valaciclovirhydrochlorid im Wesentlichen frei von Hydratwasser ist, kann in einem alternativen Verfahren zur Bestimmung der Reinheit der kristallinen Form der Anteil von Hydratformen von Valaciclovirhydrochlorid in jeder Charge der Verbindung durch den Gesamthydratwassergehalt von jeder Charge gemessen werden.
Demgemäß wird in einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform Valaciclovirhydrochlorid mit einem Hydratwassergehalt von nicht mehr als 3 Gew.-% (Gew./Gew.), welches im Wesentlichen die Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster der 1 bis 3 oder im Wesentlichen das gleiche vorstehend gezeigte d-Abstandsmuster einschließt, bereitgestellt.
Stärker bevorzugt beträgt der Hydratwassergehalt nicht mehr als 2% Gew./Gew., noch stärker bevorzugt nicht mehr als 1,5% Gew./Gew. und noch stärker bevorzugt nicht mehr als 1% Gew./Gew. und am stärksten bevorzugt nicht mehr als 0,5% Gew./Gew.
Dieser Hydratwassergehalt wird durch das Verfahren nach Karl Fischer gemessen, welches auf dem Fachgebiet bekannt ist und im 1990 U.S. Arzneibuch auf den Seiten 1619–1621 und im Europäischen Arzneibuch, zweite Ausgabe (1992), Teil 2, sechzehntes Einzelheft unter 3.5.6-1 beschrieben wird.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Valaciclovirhydrochlorid in wasserfreier kristalliner Form mit einem Hydratwassergehalt von nicht mehr als 3% Gew./Gew. oder mit einer Reinheit der kristallinen Form in jeder Arzneimittelcharge des hergestellten Valaciclovirhydrochlorids von mindestens 70% Gew./Gew. des wasserfreien kristallinen Valaciclovirhydrochlorids, wie vorstehend definiert, bereit, wobei das Verfahren Behandeln des Valaciclovirhydrochlorids mit einem solubilisierenden Lösungsmittel, das dazu dient, eine Menge des Valaciclovirhydrochlorids in die wasserfreie kristalline Form mit dem d-Abstandsmuster, wie in der erfindungsgemäßen ersten Ausführungsform vorstehend gezeigt, umzuwandeln; wobei das solubilisierende Lösungsmittel ein Niederalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Niederketon, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, ist; und danach Isolieren der wasserfreien kristallinen Form umfasst.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Valaciclovirhydrochlorid in einer wasserfreien kristallinen Form mit den vorstehend gezeigten d-Abständen und mit einem Hydratwassergehalt von nicht mehr als 3% Gew./Gew. oder mit einer Reinheit der kristallinen Form in jeder Arzneimittelcharge des hergestellten Valaciclovirhydrochlorids von mindestens 70% Gew./Gew. des wasserfreien kristallinen Valaciclovirhydrochlorids, wie vorstehend definiert, bereit, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

a) Bilden von Valaciclovir in Lösung entweder in Form einer freien Base oder eines Salzes;
b) Umwandeln des Valaciclovirs in Form einer freien Base oder eines Salzes davon (wenn es sich nicht um das Hydrochloridsalz handelt) in Valaciclovirhydrochlorid;
c) Isolieren von Valaciclovirhydrochlorid aus der Lösung und gegebenenfalls Entfernen von ungebundenem (feuchtem, nicht solvatisiertem) Lösungsmittel, wodurch das Valaciclovirhydrochlorid in im Wesentlichen trockener Form zurückbleibt;
d) Behandeln von Valaciclovirhydrochlorid mit einem solubilisierenden Lösungsmittel, das dazu dient, eine Menge des gegebenenfalls getrockneten Valaciclovirhydrochlorids von Schritt c) in die wasserfreie kristalline Form umzuwandeln; wobei das solubilisierende Lösungsmittel ein Niederalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Niederketon, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, ist; und
e) Isolieren der wasserfreien kristallinen Form.

Valaciclovir kann durch jedwedes auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, aber bevorzugt durch die in den vorstehend erwähnten Bezugnahmen (US-A-4,957,924, EP-B-0 308 065 und Beauchamp et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 3(3), 157–164 (1992), wobei die Offenbarung von US-A-4,957,924 hier durch Bezugnahme aufgenommen ist) beschriebenen Verfahren. Bevorzugt startet das Verfahren mit Acyclovir, dessen Synthese in Schaeffer et al., Nature, 272, 583–585 (1978), GB-A-1,523,865 und US-A-4,199,574 beschrieben wird. Acyclovir wird zuerst in seinen L-Valinester (Valaciclovir) unter Verwendung eines gegebenenfalls geschützten L-Valins zum Beispiel Carbobenzyloxy-L-valin (CBZ-L-Valin) in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder DMF in der Gegenwart eines Kupplungsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Base wie 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator, verestert. Schutzgruppen können in bekannter Weise (wie durch Behandeln mit Ameisensäure in der Gegenwart von 5% Palladium auf Kohle) nach der Veresterungsreaktion entfernt werden. Valaciclovir in der Form der freien Base oder eines Salzes einer anderen Säure (z.B. das Formiat) kann in herkömmlicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Salzsäure in einem Lösungsmittel, in das Hydrochloridsalz umgewandelt werden.
Die Synthese von Valaciclovirhydrochlorid führt im Allgemeinen zu der Bildung der Verbindung in Lösung in dem Reaktionsgemisch, aus welchem es als ein festes Produkt abgetrennt und gereinigt werden kann. Das Valaciclovirhydrochlorid kann dann gegebenenfalls getrocknet werden, wie durch Aufschlämmen in Aceton und dann Trocknen. Eine Anzahl von Faktoren beeinflusst die kristalline Form des festen Produkts und gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Bedingungen der Trennung und/oder des darauffolgenden Verarbeitens eingestellt, um Valaciclovirhydrochlorid als die wasserfreie kristalline Form herzustellen. Zum Beispiel kann eine Hydratform von Valaciclovirhydrochlorid in die wasserfreie kristalline Form unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels unter geeigneten Bedingungen umgewandelt werden.
Ein solches geeignetes Lösungsmittel, welches bevorzugt ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel ist, sollte ausreichend solubilisierend sein und sollte in einer Menge verwendet werden, welche eine teilweise Solubilisierung ermöglicht, um die Umwandlung und Fällung von zum Beispiel der hydratisierten kristallinen Form in die gewünschte wasserfreie kristalline Form von Valaciclovirhydrochlorid zu bewirken. Vorteilhafterweise wird das Lösungsmittel gegebenenfalls durch Trocknen unter Vakuum entfernt. Das organische Lösungsmittel ist ein Alkohol, vorteilhafterweise ein Niederalkohol (welcher 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält) oder ein Niederketon (welches 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält). Am stärksten bevorzugt ist der Niederalkohol Ethanol oder ein Lösungsmittel, welches im Wesentlichen aus Ethanol besteht, zum Beispiel in der Form von vergälltem Alkohol wie SVM oder industriellen methylierten Destillaten. Am stärksten bevorzugt enthält auch das Niederketon Wasser, bevorzugt wässriges Aceton wie mit einem Wassergehalt von 6 Gew.-% bis 12 Gew.-%. Bevorzugt wird der Arzneistoff in dem Niederketon aufgeschlämmt. Unsere frühen Untersuchungen schlagen auch vor, dass Methanol und Isopropylalkohol auch geeignete Niederalkohole sein sollten.
Gemäß einer besonderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird Valaciclovirhydrochlorid in Lösung gebildet, zum Beispiel in Ethanol/Wasser, welches zum Beispiel durch das allgemeine Verfahren erhalten wird, auf welches vorstehend Bezug genommen wurde, und das Valaciclovirhydrochlorid wird durch teilweises Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, gefolgt von Fällung, zum Beispiel durch Zugabe von Aceton, isoliert. Das Valaciclovirhydrochlorid (wie das, welches nach Schritt c vorstehend isoliert wird) kann in dieser Stufe in einer instabilen solvatisierten Form durch Filtration abgetrennt werden. Dieses Produkt, welches in nicht-gewünschter Form vorliegt, kann dann gegebenenfalls zu der gewünschten wasserfreien kristallinen Form, wie vorstehend beschrieben, getrocknet und verarbeitet werden.
Das feuchte Valaciclovirhydrochlorid nach der ersten Isolierung (wie in Schritt c vorstehend) wird bevorzugt getrocknet; wie durch Aufschlämmen in Aceton, dann Filtrieren und Trocknen des feuchten Feststoffes zum Beispiel bei 30° bis 70°C, wobei im Wesentlichen trockenes Valaciclovirhydrochlorid bereitgestellt wird. Zu diesem Zeitpunkt kann das Valaciclovirhydrochlorid einen hohen Anteil der Dihydratform, welche einen theoretischen Hydratwassergehalt von etwa 9,8% aufweist, enthalten.
Gemäß einem Verfahren zur Bildung von wasserfreiem kristallinem Valaciclovirhydrochlorid wird das im Wesentlichen trockene Valaciclovirhydrochlorid (wie vorstehend erhalten) mit einer Menge an Niederalkohol wie Ethanol oder vergälltem Alkohol, bevorzugt in einer Menge von 15% bis 40% Gew./Gew., stärker bevorzugt von 17% bis 30% Gew./Gew. gemischt. Das Gemisch wird dann zum Beispiel auf 50°C bis 70°C für mehrere Stunden erwärmt. Schließlich wird das Produkt unter Vakuum getrocknet, um verbleibendes Lösungsmittel zu entfernen, zum Beispiel bei 50°C bis 70°C.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die wasserfreie kristalline Form von Valaciclovirhydrochlorid (hier nachstehend als „der Wirkstoff" bezeichnet) zur Verwendung bei medizinischer Therapie, z.B. bei der Behandlung einer viralen Erkrankung bei einem Tier, z.B. einem Säuger wie einem Menschen, bereit. Die Verbindung ist insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen nützlich, welche durch unterschiedliche DNA-Viren verursacht werden, wie Herpesinfektionen, zum Beispiel Herpes simplex I and II, Varicella zoster, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Viren oder Herpesvirus 6 des Menschen (HHV-6) sowie Erkrankungen, welche durch Hepatitis B verursacht werden. Der Wirkstoff kann auch zur Behandlung von Papilloma- oder Verruca-Virusinfektionen verwendet werden und kann darüber hinaus in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, zum Beispiel mit Zidovudin, zur Behandlung von mit Retroviren in Zusammenhang stehenden Infektionen, insbesondere HIV-Infektionen, verabreicht werden.
Zusätzlich zu seiner Verwendung bei medizinischer Therapie für den Menschen kann der Wirkstoff anderen Tieren zur Behandlung von viralen Erkrankungen verabreicht werden, z.B. an andere Säuger.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung einer viralen Infektion bereit, insbesondere einer viralen Herpeserkrankung, bei einem Tier, z.B. einem Säuger wie einem Menschen, welches Verabreichen einer wirksamen antiviralen Menge des Wirkstoffes an das Tier umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung des Wirkstoffes bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer viralen Infektion bereit.
Der Wirkstoff kann über jedweden Weg verabreicht werden, welcher für den zu behandelnden Zustand geeignet ist, aber der bevorzugte Verabreichungsweg ist oral. Es wird jedoch erkannt, dass der bevorzugte Weg mit zum Beispiel dem Zustand des Empfängers variieren kann.
Für jede der vorstehend angegebenen Verwendungen und Indikationen werden die erforderlichen Mengen des Wirkstoffes (wie vorstehend definiert) von einer Anzahl an Faktoren, welche die Schwere des zu behandelnden Zustandes und die Identität des Empfängers einschließen, und letztendlich vom Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängen. Im Allgemeinen jedoch wird für jede dieser Verwendungen und Indikationen eine geeignete wirksame Dosis im Bereich von 1 bis 150 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, bevorzugt im Bereich von 5 bis 120 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag liegen (wenn nicht Anderweitiges angegeben ist, sind alle Gewichte des Wirkstoffes auf die freie Base von Valaciclovir bezogen berechnet). Die gewünschte Dosis wird bevorzugt als eine, zwei, drei oder vier oder mehr Subdosen bereitgestellt, welche während des Tages in geeigneten Intervallen verabreicht werden. Diese Subdosen können in Einheitsdosierungsformen, welche zum Beispiel 50 bis 2000 mg, bevorzugt etwa 250, 500, 1000 oder 2000 mg Wirkstoff pro Einheitsdosisform enthalten, verabreicht werden.
Die folgenden Dosierungsschemata sind zur Orientierung angegeben:
Behandlung von Herpes simplex Typ I und II-Virusinfektion: – tägliche Gesamtdosis von 1 oder 2 g, verabreicht zu 500 mg zweimal am Tag oder 1 g zweimal am Tag für 5 bis 10 Tage; Unterdrückung von Herpes simplex Typ I und II-Virusinfektionen: – tägliche Gesamtdosis von 250 bis 1 g für ein bis zehn Jahre (abhängig vom Patienten);
Behandlung von Varicella zoster-Virusinfektionen (zum Beispiel Gürtelrose): – tägliche Gesamtdosis von etwa 3 g, verabreicht zu 1 g dreimal am Tag für sieben Tage; Unterdrückung von Cytomegalovirusinfektionen: – tägliche Gesamtdosis von etwa 8 g, verabreicht zu 2 g viermal am Tag; bei Transplantationspatienten wird diese tägliche Dosis für drei bis sechs Monate vor dem Risikozeitraum verabreicht; und bei HIV-positiven Patienten wird eine tägliche Dosis verabreicht, welche normalerweise eine Verbesserung der Lebensqualität zeigt, zum Beispiel für zwei Jahre oder mehr.
Frühe Ergebnisse weisen jetzt darauf hin, dass Valaciclovir bei der wirksamen Unterdrückung von wiederkehrendem Herpes genitalis bei einer einmaligen täglichen Dosis von 200 mg bis 1000 mg für einen wirksamen Behandlungszeitraum verwendet werden kann. Die wahrscheinlichsten täglichen Dosierungen sind 250 mg, 500 mg oder 1000 mg.
Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff alleine zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als ein Arzneimittel bereit zu stellen. Die Formulierung umfasst den Wirkstoff, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipienten davon und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Die Exzipient(en) müssen „verträglich" sein, in dem Sinne, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und nicht schädlich für den Empfänger davon sind.
Die Formulierungen schließen jene ein, welche für orale Verabreichung geeignet sind, und können praktischerweise in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, welche durch jedwedes der auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt wird. Solche Verfahren schließen den Schritt von in Verbindung bringen des Wirkstoffes mit dem Träger, welcher aus einem oder mehreren Nebenbestandteilen zusammengesetzt ist, ein. Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitlich und innig in Verbindung bringen des Wirkstoffes mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden und dann, wenn notwendig, Formen des Produkts hergestellt.
Erfindungsgemäße Formulierungen, welche für orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Oblatenkapseln, Portionspackungen von Granula oder Tabletten (wie eine schluckbare, dispergierbare oder Kautablette), welche jeweils eine vorher bestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten; als ein Pulver oder Granula; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion bereitgestellt werden. Der Wirkstoff kann auch als ein Bolus, ein Electuarium oder eine Paste bereitgestellt werden.
Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffes in einer frei fließenden Form wie ein Pulver oder Granula, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsstoff, oberflächenaktiven oder Dispergiermittel in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden.
Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der gepulverten Verbindung, welche mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wurde, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder eingekerbt werden und können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes darin bereitstellen.
Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind jene, welche eine tägliche Dosis oder eine tägliche Einheitssubdosis (wie hier vorstehend angegeben) des Wirkstoffes oder eine geeignete Fraktion davon enthalten.
Es soll als selbstverständlich angesehen werden, dass zusätzlich zu den insbesondere vorstehend erwähnten Bestandteilen die erfindungsgemäßen Formulierungen andere Mittel einschließen können, welche mit Bezug auf den Typ der in Frage kommenden Formulierung auf dem Fachgebiet herkömmlich sind, zum Beispiel können jene, welche für orale Verabreichung geeignet sind, Geschmackstoffe oder den Geschmack maskierende Mittel einschließen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1
A. 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinat
CBZ-L-Valin (170 g) wurde in Dimethylformamid (DMF) (750 ml) gelöst und gekühlt. Eine kalte Lösung von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (156,7 g) in DMF (266 ml) wurde zugegeben und es wurde unter Kühlen gerührt. Acyclovir (10,1 g) wurde in einer einzigen Portion zugegeben und dann wurde 4-(Dimethylamino)pyridin (9,4 g) zugegeben, während das Kühlen aufrecht erhalten wurde. Das Gemisch wurde kalt über Nacht gerührt. Ein weißer Niederschlag des Nebenprodukts wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation im Volumen verringert und das Konzentrat wurde mit Wasser (663 ml) behandelt, dann auf 70°C erwärmt. Die Suspension wurde auf 20°C gekühlt, filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen.
Das feuchte Rohmaterial wurde dann durch Umkristallisation in vergälltem Alkohol (1,2 Liter) gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein feuchter weißer kristalliner Feststoff (281,5 g) erhalten wurde.
B. 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-L-valinat-Hydrochlorid
2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinat (175 g) wurde in wässrigen vergällten Alkohol (335 ml/795 ml) gegeben und auf Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 40°C gekühlt. Die Suspension wurde mit einem Katalysator von 5% Palladium auf Kohle (35 g Feuchtgewicht, 50% feucht mit Wasser) behandelt, darin wurde Ameisensäure (30,6 ml von 90%ig Gew./Gew.) über 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt, dann wurde eine zweite Menge an Ameisensäure (19,5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Der Filterkuchen wurde mit vergälltem Alkohol gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden mit konzentrierter Salzsäure (33,7 ml) behandelt und das resultierende Gemisch wurde durch Vakuumdestillation konzentriert.
Aceton (1295 ml) wurde dann über 15 Minuten zugegeben und die Suspension wurde für 1 Stunde gerührt, bevor das Produkt abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde dann mit Aceton (zirka 530 ml) aufgeschlämmt, wieder filtriert und bei 60°C im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (1123 g, 81,6%) erhalten wurde.
Eine 15 g-Probe dieses Materials wurde mit vergälltem Alkohol (zirka 7 ml) kombiniert, um anzufeuchten und es wurde mit Bewegung bei 60°C über Nacht in einem geschlossenen Kolben erwärmt, um einen Verlust von Alkohol zu vermeiden und um die Feuchtigkeit des Gemisches aufrecht zu erhalten. Das Gemisch wurde dann bei 60°C im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt als die gewünschte kristalline Form erhalten wurde.
Physikalische Daten:

Karl Fischer-Wert: 0,9% Gew./Gew. Wasser.

Die Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster des Produkts von Beispiel 1B sind in 1 der angefügten Zeichnungen gezeigt.
Die d-Abstände und weitere Röntgen-Diffraktionsdaten sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

I/I_max: = (Peakhöhe/max. Peakhöhe) × 100

Die Pulverprobe, welche zur Gewinnung der vorstehenden Röntgen-Diffraktionsdaten verwendet wurde, war durch ein äquivalentes Verfahren hergestellt worden, wie die Pulverprobe, welche zur Gewinnung der Röntgen-Diffraktionsdaten von Tabelle 2 (hier nachstehend beschrieben) verwendet wurde, außer, dass für die vorstehenden Daten die folgende Herstellung verwendet wurde, um die Pulverprobe herzustellen.
Die Probe wurde durch Mahlen von 1 g Probe in einem Kunststofftiegel unter Verwendung von zwei Acrylkugeln für 5 Minuten mit einer Chemplex Spectromill hergestellt. Die Proben wurden dann rückseitig auf einen Glasträger in einer Dicke von 2 mm gepackt.

Die Röntgen-Diffraktionsdurchmusterung wurde unter Verwendung eines Scintag PADV-Diffraktometers im Schrittdurchmusterungsmodus bei 0,02 Grad pro Schritt und einer Zählung von 10 Sekunden pro Schritt erhalten. Die Probenhaltevorrichtung wurde während der Durchmusterung mit 1 Rotation pro Sekunde bewegt. Zusätzliche Einstellungen waren wie nachstehend beschrieben.

Röntgen-Generator:	45 kV, 40 mA
Strahlung:	Kupfer K alpha-Strahlung
Fester divergenter Spalt:	1 mm
Einfallender Streuspalt:	2 mm
Gebrochener Streuspalt:	0,5 mm
Eingangsspalt:	0,3 mm
Goniometerradius:	235 mm
Detektor:	Szintillation mit einem Graphitmonochromator.

Die Peakintensitäten sind als absolute Zählereignisse der Peakspitze angegeben. Die Intensitätseinheiten der Röntgen-Diffraktionsaufzeichnung sind Zählereignisse/sec. Die absoluten Zählereignisse = Zählereignisse/sec × Zählzeit = Zählereignisse/sec × 10 sec. Die Peakintensitäten in der Tabelle wurden um den Hintergrund- und den Kupfer K alpha II-Röntgen-Wellenlängenbeitrag korrigiert.
Kleine Variationen bei den d-Abständen werden bezogen auf das spezielle verwendete Diffraktometer und die Probenherstellungstechnik des Analytikers erwartet. Eine stärkere Variation wird für die relativen Peakintensitäten erwartet. Eine Identifizierung der genauen kristallinen Form eines Arzneistoffes sollte primär auf die beobachteten d-Abstände bezogen werden, wobei die relativen Peakintensitäten als weniger wichtig eingestuft werden. Zur Identifizierung der kristallinen Anhydratform von Valaciclovirhydrochlorid sind vernünftigerweise die fünfzehn Diffraktionspeaks mit der stärksten Intensität charakteristisch. Diese Peaks treten bei 10,25 ± 0,08, 8,14 ± 0,06, 7,31 ± 0,06, 6,11 ± 0,05, 5,85 ± 0,03, 5,38 ± 0,02, 5,24 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,43 ± 0,02, 4,07 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,40 ± 0,02, 3,31 ± 0,02, 2,92 ± 0,02 und 2,78 ± 0,02 Angström auf. Der Fehler bei der Bestimmung der d-Abstände verringert sich mit einem Anstieg des Durchmusterungsdiffraktionswinkels oder mit einer Abnahme des d-Abstandes. Der Fehler des 10,25 Angström-Peaks wird ungefähr ±0,08 Angström und der Fehler des 2,78 Angström-Peaks wird ungefähr ±0,01 Angström für ein vernünftig eingestelltes Diffraktometer und eine vernünftig hergestellte Probe sein.
Der erste Peak in der Reihe, welcher bei 3,56 Grad aufgeführt ist, beruht auf einer hydrierten kristallinen Phase von Valaciclovirhydrochlorid und nicht auf der kristallinen Anhydratform.
In einer weiteren Probe des wasserfreien kristallinen Valaciclovirhydrochlorids wurden die folgenden d-Abstände erhalten:
10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32.
Die fünfzehn charakteristischsten Peaks sind

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,05, 7,27 ± 0,04, 6,08 ± 0,03, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,01, 3,71 ± 0,01, 3,39 ± 0,01, 3,32 ± 0,01, 2,9 ± 0,01 und 2,77 ± 0,01.

Beispiel 2
A. 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinat
CBZ-L-Valin (167 g) wurde in Dimethylformamid (DMF) (750 ml) gelöst und gekühlt. Eine kalte Lösung von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (153,5 g) in DMF (266 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Acyclovir (111,7 g) in einer einzigen Portion. 4-(Dimethylamino)pyridin (9,4 g) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde kalt über Nacht gerührt. Ein weißer Niederschlag des Nebenprodukts wurde dann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde wie zuvor im Volumen verringert, wobei die Titelverbindung (215,3 g) erhalten wurde.
B. 2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-L-valinat-Hydrochlorid
2-[(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinat (200 g) wurde in wässrigen vergällten Alkohol (382 ml/908 ml) gegeben und auf Rückfluss erwärmt, um Feststoffe zu lösen. Die Lösung wurde dann auf 40°C gekühlt. Die Suspension wurde mit einer 50%igen Gew./Gew. Paste eines Katalysators von 5% Palladium auf Kohle und Wasser (40 g) behandelt, dann wurde Ameisensäure (96%ig Gew./Gew.; 32,8 ml) über 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt, dann wurde eine zweite Menge an Ameisensäure (20,88 ml) zugegeben und das Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure (38,56 ml) behandelt und das resultierende Gemisch wurde destilliert und unter Vakuum konzentriert.
Aceton (1480 ml) wurde dann über 15 Minuten zugegeben und die Suspension wurde für 1 Stunde gerührt, bevor das Produkt abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde dann mit Aceton (ca. 500 ml) aufgeschlämmt, wieder filtriert und bei 60°C im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (137,75 g, 87,6%) erhalten wurde.
Eine 10 g-Probe dieses Materials wurde mit vergälltem Alkohol (3,5 ml) kombiniert, auf 60°C für mehrere Stunden erwärmt und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, wobei das Produkt als die gewünschte kristalline Form erhalten wurde.
Ergebnis: Valaciclovirhydrochlorid in der wasserfreien kristallinen Form wurde im Wesentlichen frei von anderen Formen von Valaciclovirhydrochlorid (d.h. in einer Reinheit der wasserfreien kristallinen Form von mehr als etwa 90% Gew./Gew.) erhalten.
Physikalische Daten:
Die Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster des Produkts von Beispiel 2B sind in den 2 und 3 der angefügten Zeichnungen gezeigt, wobei:
2 eine lineare Aufzeichnung eines Röntgen-Diffraktogramms ist; und
3 eine Aufzeichnung in Quadratwurzel eines Röntgen-Diffraktogramms ist.
Die d-Abstände und weitere Röntgen-Diffraktionsdaten sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Tabelle 2 – Fortsetzung
Die Diffraktionsmuster des Produkts von Beispiel 2B wurden an einem automatischen Phillips PW 1800-Röntgen-Pulverdiffraktometer unter Verwendung einer Durchmusterung von 2 bis 45 2θ mit Schrittintervallen von 0,02 Grad und einer Integrationszeit von 4 Sekunden pro Schritt erzeugt.
Generatoreinstellungen: 40 kV, 45 mA, Cu alpha 1,2 Wellenlängen: 1,54060, 1,54439 Å; Schrittgröße, Probenzeit: 0,020 Grad, 4,00 s, 0,005 Grad/s; Monochromator verwendet: ja; Divergenzspalt: automatisch (bestrahlte Probenlänge: 10,0 mm); Peakwinkelbereich: 2,000 bis 45,000 Grad; Bereich beim d-Abstand: 44,1372 bis 2,01289 Å; Peakpositionskriterium: Spitze von geglätteten Daten; Kristallpeakbreitenbereich: 0,00 bis 2,00 Grad; Minimum der Peaksignifikanz: 0,75 der maximalen Intensität: 7621 cts, 1905,3 cps.
Die Pulverprobe wurde wie folgt hergestellt:
Eine 1 Gramm-Portion von Valaciclovirhydrochlorid wurde in einen 10 ml-Retsch-Polystyrolbehälter, Ref. 31–762, welcher 2 Acrylkugeln, Ref. 26–253, enthielt, überführt und wurde dann unter Verwendung eines Retsch MM2 Miser-Mahlsatzes bei 100% Leistung für fünf Minuten zu einem sehr feinen Pulver gemahlen. Das gemahlene Pulver wurde rückseitig in eine Philips PW 1811/10-Probenhaltevorrichtung eingebracht, welche umgekehrt auf einer vollständig glatten Oberfläche platziert wurde (z.B. wurde dies durch eine Glasplatte oder ein hoch-poliertes Metallflächengebilde erreicht). Das Pulver wurde dann in die Haltevorrichtung gepackt und es wurde weiteres Pulver zugegeben und gepackt, bis die Haltevorrichtung voll war. Eine Philips PW 1811 00-Bodenplatte wurde dann in die Haltevorrichtung geklemmt und der gesamte Aufbau wurde dann umgedreht, bevor die Glas-/Metallplatte in einer Aufwärtsrichtung entfernt wurde, wobei die glatte Probenoberfläche enthüllt wurde, welche mit der der Haltevorrichtung bündig war.
Wie vorstehend veranschaulicht, können kristalline Formen von Valaciclovirhydrochlorid durch ihr Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster charakterisiert werden. Die 1 bis 3 zeigen Diffraktogramme der wasserfreien kristallinen Form von Valaciclovirhydrochlorid als eine lineare Aufzeichnung (1 und 2) und eine Aufzeichnung in Quadratwurzel (3). In jedem Fall zeigt das Diffraktogramm die Zählrate (Intensität des gestreuten Peaks) gegen den Diffraktionswinkel 2θ. Die lineare Aufzeichnung ermöglicht eine einfache Verhältnisbildung der Peakintensitäten, wogegen die Aufzeichnung in Quadratwurzel kleine Peaks abschwächt, wobei die Hauptpeaks in dem Diffraktionsmuster hervorgehoben werden.
Beispiel 3
Hygroskopie- und Stabilitätsmessungen von wasserfreiem kristallinem Valaciclovirhydrochlorid
Hygroskopie: Ein integriertes Feinwaagensystem wurde zum Messen der Gleichgewichtsprofile der Wassersorption (Modell MB300G, VTI Corp.) verwendet, wobei etwa 20 mg Valaciclovirhydrochlorid eingewogen und die folgenden Bedingungen verwendet wurden:
Trocknungsparameter: –
Temperatur: 65°C; Erwärmungsgeschwindigkeit: 10°C/min; Gleichgewichtskriterien: 5 μg;
Probenintervall: 5 min.
Sorptionsparameter: –
Temperatur: 25°C; Gleichgewichtskriterien: 5 μg; Probenintervall: 5 min.
Datensammlungsintervall: 2 min.
Die Wassersorption/-desorption waren Isothermen, welche in 4 aufgeführt sind.
Die Isotherme zeigt, dass nur eine kleine Menge an Wasser absorbiert wird. Diese Absorption findet tatsächlich durch das Vorhandensein von hydrierter kristalliner Form in der Probe statt, wobei dies mit den 0,9% Gew./Gew. Wasser im Einklang steht, welches durch Titration nach Karl Fischer gemessen wurde.
Die Wirkung der kleinen Menge dieses Hydrats kann eindeutiger durch Vergleichen mit der Isotherme von 5, welche mit im Wesentlichen 100% kristalliner Anhydratform erzeugt wurde, gesehen werden.
Röntgen-Pulverdiffraktion: Keine Veränderung zwischen dem anfänglichen Pulvermuster und den Mustern des Materials, welches für 4 Wochen bei 40°C, Umgebungstemperatur/60% RH (relative Feuchtigkeit) und 40°C/75% RH gelagert wurde.

% Wasser:

Anfang: 0,9

40°C, 2 Wochen: 0,8

40°C, 4 Wochen: 0,8

Umgebungstemperatur/60% RH, 2 Wochen: 1,0

Umgebungstemperatur/60% RH, 4 Wochen: 0,9

40°C/75% RH, 2 Wochen: 1,1

40°C/75% RH, 4 Wochen: 1,1

Daten der chemischen Stabilität der Menge für vier Wochen: % Gew./Gew., bezogen auf wasserfrei
Daten gerundet auf nächstes 1,1 % Gew./Gew.

NN: = nicht nachgewiesen

* Es gibt keinen wesentlichen Anstieg des D-Isomers von Valaciclovir; die wirklichen Werte zwischen dem anfänglichen und den 4-Wochen-Zeitpunkten liegen innerhalb 0,03% voneinander (was innerhalb des experimentellen Fehlers liegt).

Beispiel 4
Weitere Hygroskopie- und Stabilitätsstudien wurden an im Wesentlichen 100% kristalliner Anhydratform bei 30°C/75% RH (12 Monate) und 40°C/75% RH (6 Monate) durchgeführt.
Proben, welche bei 30°C/75% RH und 40°C/75% für 12 Monate bzw. 6 Monate gelagert wurden, zeigten keine wesentliche Veränderung beim Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer) oder der Kristallinität (wie durch Röntgen-Pulverdiffraktion gemessen). Unter Verwendung des integrierten Mikrowagensystems wurde nicht mehr als 0,5% Gew./Gew. Wasser bei 25°C bei relativen Feuchtigkeiten von bis zu 90% absorbiert. Darüber hinaus bestätigte eine getrennte Probe, welche für 2,5 Monate bei 25°C und 75% RH gelagert worden war, den Feuchtigkeitsgehalt, der durch das integrierte Mikrowaagensystem gemessen wurde, das heißt, etwa 0,3% Feuchtigkeit bei 75% RH.
Die Ergebnisse zeigen, dass die wasserfreie kristalline Form von Valaciclovirhydrochlorid chemisch und physikalisch stabil ist.
Diese Charakteristiken ergeben die gute Formulierung und Lagereigenschaften der wasserfreien kristallinen Form und unterstützen das Erhalten von Chargen mit hoher Reinheit der kristallinen Form in einer gut reproduzierbaren Weise.
Beispiel 5: Tablettenformulierung
Die folgende Formulierung wurde wie folgt unter Verwendung von wasserfreiem kristallinem Valaciclovir hergestellt.

* Mengendichte 0,45 g/cm3 nach 50 Klopfungen (wasserfreie kristalline Form)

Beispiel 6: Tablettenformulierung
Die folgende Formulierung wurde wie folgt unter Verwendung von wasserfreiem kristallinem Valaciclovir hergestellt.

* Mengendichte 0,60 g/cm³ nach 50 Klopfungen (wasserfreie kristalline Form); Wassergehalt nach Karl Fischer = 0,4.

Tablettenherstellung für Beispiel 5:

Schritt 1.

Die folgenden Bestandteile, wie gezeigt, werden mit einem Handsieb gesiebt, wie gezeigt. 30 mesh (600 μm) Valaciclovirhydrochlorid Lactose Mikrokristalline Cellulose Povidon K30 Crospovidon

	60 mesh (250 μm) Magnesiumstearat Kolloidales Siliciumdioxid (CSD)
Schritt 2.	Die durch 30 mesh (600 μm) gesiebten Bestandteile von Schritt 1 wurden ohne das Povidon dann in einer V-Schalen-Mischvorrichtung mit 1 Kubikfuß (0,03 m³) für 10 Minuten gemischt.
Schritt 3.	1,540 kg SD3A-Alkohol (Ethanol, welcher mit 5% Methanol vergällt worden war) wurden dann mit 0,6600 kg gereinigtem Wasser gemischt und das gesiebte Povidon, 0,1548 kg, wurde in 0,6192 kg des Lösungsmittelgemisches durch Handrühren gelöst.
Schritt 4.	Die gemischten Pulver von Schritt 2 wurden dann in einer Littleford Lodige-Mischvorrichtung mit 1 Kubikfuß (0,03 m³) durch Zugeben des gelösten Povidons während Mischen granuliert. 1,315 kg von zusätzlichem Lösungsmittelgemisch wurden zugegeben und das Gemisch ballte sich für insgesamt sieben Minuten zusammen, wie nachstehend gezeigt. Abstreicher 7 min Hackvorrichtungen 6,5 min
Schritt 5.	Das Granula von Schritt 4 wurde dann in einer Fließbett-Trockenvorrichtung (Glatt GPCG5) mit einer Lufteinlasstemperatur von 50°C auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 1,0 bis 3,0% L.O.D. getrocknet.
Schritt 6.	Das Material von Schritt 5 wurde dann unter Verwendung einer Fitz-Mahlvorrichtung, Modell M, welche ausgerüstet war mit einem 30 mesh (600 μm)-Sieb, mit Messern vorwärts, gesiebt, wobei bei mittlerer Geschwindigkeit gearbeitet wurde.
Schritt 7.	Das gesiebte Magnesiumstearat von Schritt 1 wurde zu dem Material von Schritt 6 gegeben und für 5 Minuten unter Verwendung der Mischvorrichtung von Schritt 2 gemischt.

Schritt 8.

Mit Gleitmittel versehenes Granula, 2,650 kg, (von Schritt 7) wurde gewogen und das gesiebte CSD von Schritt 1 wurde zugegeben, dann wurde mit der Hand dispergiert und das Gemisch wurde für 5 Minuten in der Mischvorrichtung von Schritt 2 gemischt. Das Gemisch wurde gepresst, wobei Tabletten in einer Manesty Beta-Presse gebildet wurden, welche mit einem ovalen Werkzeug, 19,1 mm × 10,2 mm, ausgerüstet war, bei einem Verdichtungsgewicht von ungefähr 935,5 mg.

Tablettenherstellung für Beispiel 6:

Schritt 1.	Die Kernbestandteile wurden mit einem 20 mesh (850 μm)-Handsieb gesiebt und dann in einer V-Schalen-Mischvorrichtung von geeigneter Größe für 10 Minuten gemischt.
Schritt 2.	Die gemischten Pulver von Schritt 1 wurden dann in einer 10 Liter-Mischvorrichtung mit hoher Scherung (Modell SP1) durch Zugeben von reinem Wasser während Mischen granuliert. Ungefähr 11 bis 14% Wasser, Gew./Gew. der Kernbestandteile, wurde dann zugegeben und das Gemisch ballte sich für 3 bis 4½ Minuten zusammen.
Schritt 3.	Das Granula von Schritt 2 wurde in einer Trockenschalen- (Beispiele 5, 6 und 7) oder Vakuum- (Beispiele 3 und 4) Trockenvorrichtung (Modell SP1) bei einer Temperatur von 50°C auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 1,0 bis 2,0% L.O.D. getrocknet.
Schritt 4.	Die restlichen Bestandteile wurden durch ein 20 mesh (850 μm)-Sieb gesiebt und zu den Kernbestandteilen von Schritt 3 gegeben und dann wurde das Gemisch unter Verwendung eines Comil, Modell 197 AS, welches mit einem 0,062'' (1,57 mm)-Sieb ausgerüstet war, gesiebt.
Schritt 5.	Das Gemisch wurde dann in einer V-Schalen-Mischvorrichtung von geeigneter Größe für 5 Minuten gemischt.
Schritt 6.	Das gemischte Granula von Schritt 5 wurde in einer Manesty Beta-Presse, welche mit einem kapselförmigen Werkzeug, 18,25 mm × 7,14 mm, ausgerüstet war, bei einem

	Verdichtungsgewicht von ungefähr 700 mg und einer Verdichtungskraft von 14,5 bis 18 kN gepresst.
Schritt 7.	Die Tablette kann dann gegebenenfalls unter Verwendung von Standardverfahren wie unter Verwendung von Konzentrat mit weißer Farbe, Methylhydroxypropylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol und Polysorbat filmbeschichtet werden.

Claims

Valaciclovirhydrochlorid in wasserfreier kristalliner Form mit einem Hydratwassergehalt von nicht mehr als 3% Gew./Gew., welches im Wesentlichen das folgende d-Abstandsmuster (in Angström) einschließt: 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.
Kristallines Valaciclovirhydrochlorid nach Anspruch 1 mit einem Hydratwassergehalt von nicht mehr als 2% Gew./Gew.
Kristallines Valaciclovirhydrochlorid nach Anspruch 2 mit einem Hydratwassergehalt von nicht mehr als 1% Gew./Gew.
Kristallines Valaciclovirhydrochlorid mit im Wesentlichen dem gleichen Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster, wie in den 1 bis 3 gezeigt, wobei die Reinheit der kristallinen Form in jeder Arzneimittelcharge von Valaciclovirhydrochlorid mindestens 70% Gew./Gew. des wasserfreien Valaciclovirhydrochlorids mit im Wesentlichen dem gleichen Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster, wie in den 1 bis 3 gezeigt, beträgt.
Valaciclovirhydrochlorid in wasserfreier kristalliner Form, das im Wesentlichen frei ist von anderen kristallinen Formen von Valaciclovirhydrochlorid (d.h. mit einer Reinheit von mehr als 90% Gew./Gew. der wasserfreien kristallinen Form), und mit einem Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster, wie in den 2 und 3 gezeigt.
Verwendung von Valaciclovirhydrochlorid nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer viralen Herpesinfektion.
Verfahren zur Herstellung von Valaciclovirhydrochlorid in wasserfreier kristalliner Form und im Wesentlichen einschließlich der d-Abstände, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das hergestellte Valaciclovirhydrochlorid in wasserfreier kristalliner Form einen Hydratwassergehalt von nicht mehr als 3% Gew./Gew. aufweist oder wobei die Reinheit der kristallinen Form in jeder Arzneimittelcharge des hergestellten Valaciclovirhydrochlorids mindestens 70% Gew./Gew. des wasserfreien kristallinen Valaciclovirhydrochlorids, wie vorstehend definiert, beträgt, wobei das Verfahren Behandeln des Valaciclovirhydrochlorids mit einer Menge eines solubilisierenden Lösungsmittels, das dazu dient eine Menge des Valaciclovirhydrochlorids in die wasserfreie kristalline Form umzuwandeln, umfasst; und dann Isolieren der wasserfreien kristallinen Form; wobei das solubilisierende Lösungsmittel ein Niederalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Niederketon, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, ist.
Verfahren nach Anspruch 7, umfassend die Schritte: a) Bilden von Valaciclovir in Lösung entweder in Form einer freien Base oder eines Salzes; b) Umwandeln des Valaciclovirs in Form einer freien Base oder des Salzes davon (wenn es sich nicht um das Hydrochloridsalz handelt) in Valaciclovirhydrochlorid; c) Isolieren von Valaciclovirhydrochlorid aus der Lösung und gegebenenfalls Entfernen von ungebundenem Lösungsmittel, wodurch das Valaciclovirhydrochlorid in im Wesentlichen trockener Form zurückbleibt; d) Behandeln von Valaciclovirhydrochlorid mit einem solubilisierenden Lösungsmittel, das dazu dient eine Menge des gegebenenfalls getrockneten Valaciclovirhydrochlorids in die wasserfreie kristalline Form umzuwandeln; wobei das solubilisierende Lösungsmittel ein Niederalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Niederketon, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, ist; und e) Isolieren der wasserfreien kristallinen Form.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei das solubilisierende Lösungsmittel ein Niederalkohol ist und wobei der Niederalkohol Ethanol oder ein Lösungsmittel bestehend aus Ethanol ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das solubilisierende Lösungsmittel ein Niederalkohol ist und wobei der Niederalkohol Ethanol oder ein Lösungsmittel bestehend aus Ethanol ist und in einem Bereich von 17 Gew.-% bis 40 Gew.-% des im Wesentlichen trockenen Valaciclovirhydrochlorids zugegeben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei das solubilisierende Lösungsmittel ein Niederalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und wobei das Verfahren umfasst: Mischen von im Wesentlichen trockenem Valaciclovirhydrochlorid mit 15% bis 40% Gew./Gew. des Niederalkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; dann Erwärmen des Gemisches; und dann Trocknen des Produkts unter Vakuum, um verbleibendes Lösungsmittel zu entfernen.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Gemisch des im Wesentlichen trockenen Valaciclovirhydrochlorids und des Niederalkohols für mehrere Stunden auf 50 bis 70°C erwärmt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, 10, 11 oder 12, oder nach Anspruch 9 in Abhängigkeit von Anspruch 8, umfassend: Isolieren von feuchtem Valaciclovirhydrochlorid aus einer oder der Lösung von Valaciclovirhydrochlorid, und Trocknen des feuchten Valaciclovirhydrochlorids, um das im Wesentlichen trockene Valaciclovirhydrochlorid bereitzustellen.