DE3228384A1 - Verfahren zur verbesserung der loeslichkeit eines sulfonylharnstoffderivates und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Verfahren zur verbesserung der loeslichkeit eines sulfonylharnstoffderivates und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
- Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit eines
- Sulfonylharnstoffderivates und dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Die Erfindung betrifft Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit von Sulfonylharnstoffderivaten und deren Verwendung in oral zu verabreichenden Arzneimitteln.
- Aus der Reihe der therapeutisch als Andiabetica anwendbaren Sulfonylharnstoffderivaten hat N-4- 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido) -äthyg -phenyl-sulfonyl-N' -cyclohexylharnstoff (Kurzbezeichnung: Glibenclamid), eine besondere Bedeutung erlangt.
- Nach U. Fricke, et al. "Arzneistoffprofile" Gowi Verlag 1981, zeichnet sich Glibenclamid dadurch aus, daß es in Wasser praktisch unlöslich ist und im Castrointestinaltrakt zwischen 40 und 100 % resorbiert wird. Eine rasche und gleichzeitig vollständige Resorption ist jedoch erwünscht. Bei langsamer Resorption besteht die Gefahr von hypoglykämischen Zuständen bis hin zum hypoglykämischen Schock, wenn ohne gleichzeitige Gabe von Kohlehydraten Glibenclamid vom Organismus resorbiert wird.
- Zur Vermeidung derartiger unerwünschter Nebenwirkungen ist es deshalb erforderlich, die Lösungsgeschwindigkeit des Glibenclamids derart zu erhöhen, daß der gesamte Wirkstoff rasch zur Resorption bereitsteht.
- Es hat nicht an Bemühungen gefehlt, die schlechte Löslichkeit von Glibenclamid in Wasser oder Verdauungssäften zu verbessern, So wird in der DE-OS 2 348 334 die Vergrößerung der Teilchenoberfläche der kristallinen Substanz Glibenclamid beschrieben, wobei die Substanz mit an sich bekannten Verfahren durch Vermahlung oder Fällung auf eine spezifische Teilchenoberfläche von mindestens 3m2/g gebracht wird und die Korngröße höchstens 2 W betragen soll. ei beiden beschriebenen Verfahren liegt der Wirkstoff jedoch in kristalliner Form vor, wobei der Zerkleinerungsgrad aus technologischen Gründen nach unten hin begrenzt ist.
- In der DE-OS 2 355 743 ist ein Verfahren beschrieben, in dem Glibenclamid bzw. dessen Salze zusammen mit Polyglykolen, Carbonaten und oberflächenaktiven Substanzen stabilisiert wird, ohne daß jedoch eine quantitative Aussage über eine evtl. Verbesserung der Löslichkeit derart hergestellter Mischungen gemacht wurde.
- Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich die Löslichkeit von Glibenclamid in Wasser oder Verdauungssäften über das bekannte Maß hinaus steigern läßt, wenn die Substanz aus der kristallinen Phase in eine nichtkristalline Phase, unter Verwendung eines oder mehrerer Hilfsstoffe umgewandelt wird. Ausschlaggebend ist dabei, daß Glibenclamid nach der Umwandlung nicht in seine ursprüngliche Kristallmodifikation zurückkehrt, sondern im quasi gelösten Zustand in der neuen Phase stabil bleibt.
- Kennzeichnend ist auch, daß erfindungsgemäß behandeltes Glibenclamid in Wasser oder Verdauungssäften gelöst, trotz der für diese Substanz unüblich hohen Konzentration, nicht rekristallisiert.
- Zur Erlangung der erfindungsgemäßen Eigenschaften des Glibenclamid werden als weitere Stoffe mehrwertige Alkohole verwendet, insbesonders für die Diabetiker gebräuchlichen Zuckeraustauschstoffe wie z.B. Sorbit, Mannit und Xylit. Weitere geeignete Substanzen stellen Polyvinylpyrrolidone mit einem mittleren Molekulargewicht von 1300 bis 1100000, beispielsweise Kollidont aber auch Copolymerisate aus Vinylpyrrolidon/Vinylacetat dar. Verwendbar sind gleichfalls kolloidale Kieselsäuren und Cellulose sowie Cellulosederivate, die zur Adsorption von gelöstem Glibenclamid dienen, das durch Zusätze der vorgenannten Stoffe an der Rekristallisation gehindert wird.
- Gegebenenfalls setzt man als weitere Komponenten Emulgatoren, wie beispielsweise den nicht ionogenen Typ der Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester, zu.
- Nachfolgend werden beispielhaft Zusammensetzungen und Verfahren genannt, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Eigenschaften von Glibenclamid dienen. In der Tabelle werden dann die überraschenden Eigenschaften den unbehandelt hergestellten Präparaten gegenübergestellt.
- Beispiel 1 5 Teile kristallines Glibenclamid werden mit 20 Teilen Kollidorr 25 in 250 Teilen Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer 2-Stoffdüse in einem handelsüblichen Sprühtrockner, beispielsweise Büchi 190, sprühgetrocknet. Man erhält ein trockenes Produkt, in dem Glibenclamid nichtkristallin vorliegt.
- Beispiel 2 10 Teile Polyäthylenglykol-20-Sorbitan-Monostearat werden erwärmt und 2 Teile Glibenclamid eingerührt. Nach Zugabe von 50g Xylit wird die Temperatur gesteigert bis eine klare Mischung vorliegt, die anschließend bei Abkühlung erstarrt und gemahlen wird. Man erhält ein Produkt, in dem Glibenclamid nichtkristallin vorliegt.
- Beispiel 3 20 Teile Polyäthylen-20-Sorbitan-Monostearat wurden mit 35 Teilen 96 Voltigem Ethanol und 5 Teilen Glibenclamid erwärmt. Es werden 100 Teile Xylit und 45 Teile Wasser zugegeben und bis zur klaren Mischung unter Rühren erwärmt. 100 Teile der derart hergestellten Mischung werden mit 143 Teilen kolloidaler Kieselsäure, beispielsweise Aerosivermischt und im Wirbelbett getrocknet. Man erhält ein trockenes Pulver, in dem Glibenclamid nichtkristallin vorliegt.
- Vergleichsbeispiel I : Kristallines Glibenclamid wird mittels Luftstrahlmühle gemahlen.
- Man erhält eine mikrokristalline Substanz mit einer Korngröße von 2-6 , Vergleichsbeispiel II 5 Teile Glibenclamid werden in 245 Teilen Chloroform gelöst und mittels einer Zweistoffdüse im Sprühtrockner getrocknet. Man erhält ein feines mikrokristallines Pulver mit einer Korngröße von 0,5 bis 2 ß.
- Vergleichsbeispiel III Kristallines Glibenclamid wie es aus der Synthese anfällt mit einer Teilchengröße von 20-80 .
- Die vorstehend genannten Produkte wurden in Mengen abgeteilt, in denen Glibenclamid einheitlich zu 14 mg vorlag. Die Proben wurden in 20 ml künstlichem Verdauungssaft mit einem ph-Wert von 6,9 über 10 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Die nicht gelösten Anteile wurden abfiltriert und der Gehalt an gelöstem Glibenclamid im klaren Filtrat mittels Hochdruckflüssigkeitschromatografie bestimmt.
- Es wurden folgende Werte an gelöstem Glibenclamid gefunden: Vergleich III : 0,5 ßg/ml Vergleich II : 9,3 g/ml Vergleich I : 2,5 Wg/ml Beispiel 1 : 30 ßg/ml Beispiel 2 : 95 Ag/ml Beispiel 3 : 45 ßg/ml Aus oben gezeigtem Vergleich ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß hergestellten Einschlußverbindungen mit nichtkristallinem Glibenclamid denen der kristallinen Form deutlich überlegen sind.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Formen können direkt oder gegebenenfalls mit weiteren üblichen Hilfsstoffen zu peroral zu verabreichenden Arzneiformen verarbeitet werden.
Claims (7)
- Patentansprüche 1. Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit von Sulfonylharnstoffderivaten, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß diese Stoffe unter Verwendung weiterer Stoffe in eine nichtkristalline Phase umgewandelt werden.
- 2. Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit von N-4-112-(5-Chlor -2-methOxybenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl-N'-cycloheXylharnstoff (Glibenclamid), d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß es in eine nichtkristalline Phase unter Verwendung von Zuckeraustauschstoffen vorzugsweise von Sorbit, Mannit und Xylit umgewandelt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß als weitere Stoffe Polyvinylpyrrolidone und/ oder Copolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat verwendet werden.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß als weitere Stoffe kolloidale Kieselsäure verwendet wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß als weitere Stoffe Cellulose und/oder Cellulosederivate verwendet werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß als weitere Stoffe, EmulgatorenSvorzuysweise nichtionogene EmulgatorenAverwendet werden.
- 7. Arzneimittel zur peroralen Verabreichung, enthaltend ein Sulfonylharnstoffderivat, im besonderen Glibenclamid in einer nichtkristallinen Phase gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418553A1 (de) * | 1989-08-23 | 1991-03-27 | Kurt H. Prof. Dr. Bauer | Hochwirksame, schnell resorbierbare Zubereitungsformen von Glibenclamid, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
| WO2007051743A2 (de) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Basf Se | Verwendung von copolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen |
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1982
- 1982-07-29 DE DE19823228384 patent/DE3228384A1/de not_active Withdrawn
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| WO2007051743A3 (de) * | 2005-11-04 | 2007-07-26 | Basf Ag | Verwendung von copolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen |
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| US8632763B2 (en) | 2005-11-04 | 2014-01-21 | Basf Se | Use of a copolymer in the form of a solubiliser for a poorly water-soluble compound |
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