CZ297065B6

CZ297065B6 - Hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické forme a zpusob jeho výroby

Info

Publication number: CZ297065B6
Application number: CZ0229497A
Authority: CZ
Inventors: Howard Carter@Barry; Muse Partin@Jane; Gregory Varlashkin@Peter; Augustus Winnike@Richard; Bayne Grubb@William III; Alan Conway@Gregory; George Lake@Philip; Michael Skinner@David; James Whatrup@David
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 2006-08-16
Also published as: YU3396A; AP9701058A0; NZ298851A; CA2210799A1; GB9501178D0; IN182468B; RO118693B1; WO1996022291A1; FI973063A7; NO315558B1; IL116831A; KR19980701525A; IL116831A0; AU4453996A; EE9700175A; CN1179159A; EA000364B1; DE69635106D1; NO973326L; DE69635106T2

Abstract

Vynález se týká bezvodé krystalické formy (2-[2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy]ethyl L-valinát hydrochloridu.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká specifické krystalické formy antivirové sloučeniny hydrochloridu valacykloviru a způsobu jeho výroby.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin, známý pod názvem acyklovir, má silnou antivirovou účinnost a je široce používán při léčení a prevenci virových infekcí u člověka, zvláště infekcí způsobených herpetickou skupinou virů (viz např. Schaeffer a další, Nátuře, 272, 583 — 585 (1978), UK patent 1 523 865 a US patent 4 199 574). Acyklovir se však špatně absorbuje po orálním podání z gastrointestinálního traktu a kvůli této nízké biologické dostupnosti je nutno podávat několikanásobně vyšší orální dávky léčiva, zvláště pro léčení méně citlivých virů nebo infekcí, aby byly dosaženy a zachovány účinné antivirové hladiny v plazmě.

Ukázalo se, že L-valinový ester acykloviru, totiž (2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin9-yl)methoxy]ethyl L-valinát, jinak známý jako valacyklovir, má značně zlepšenou biologickou dostupnost a zachovává si přitom antivirové vlastnosti acykloviru. Výhodnou formou této sloučeniny je její hydrochloridová sůl, jinak známá jako valacyklovir hydrochlorid. L-valinový ester acykloviru a jeho soli včetně hydrochloridu se popisují v US patentu 4 957 924 (viz zvláště příklad IB), evropském patentu 0308 065 (viz zvláště příklad IB) a publikaci Beauchamp a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157 - 164 (1992) (viz zvláště str. 162, sloupec 1).

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nyní zjistili, že hydrochlorid valacykloviru může existovat v různých formách a zvláště byla nalezena forma hydrochloridu valacykloviru, která je bezvodá a krystalická, a která má překvapivě zvláště dobré farmaceutické vlastnosti. Je zvláště stabilní a v podstatě nehygroskopická. Šarže této krystalické formy je možno převést opakovaně a spolehlivě na vysokou čistotou krystalické formy, tj. s velmi omezeným podílem jiných amorfních a krystalických forem valacykloviru. Navíc má tato bezvodá krystalická forma dobré vlastnosti při skladování a může být snadno součástí farmaceutických prostředků, jako jsou tablety a kapsle. Jak se zde používám termín „bezvodý“ znamená obsah hydrátové vody ne více než 3 % hmotnostní, pokud není ze souvislosti zřejmé, že má jít o specifičtější význam.

Podle prvního provedení vynálezu se poskytuje hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické formě zahrnující v podstatě následující rozložení hodnot d mezirovinných vzdáleností (v Angstromech, 1Á = 0,1 nm):

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.

Podle prvního provedení vynálezu se alternativně poskytuje hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické formě zahrnující v podstatě následující rozložení hodnot d mezirovinných vzdáleností (v Angstromech, 1 A = 0,1 nm):

-1 CZ 297065 B6

Termín „bezvodá krystalická forma“ podle vynálezu znamená krystalickou formu, která má v podstatě stejný obrazec rentgenové práškové difrakce, jak je ukázáno na obrázcích 1 až 3, nebo má v podstatě stejné rozložení hodnot mezirovinných vzdáleností d, jak je definováno výše.

Určitá krystalická forma molekuly bude mít svoje jedinečné rozložení mezirovinných vzdáleností d, které je možno určit z rentgenového práškového difrakčního diagramu pomocí Braggovy rovnice ηλ = 2 d sinQ kde: n je difrakční řád (obvykle 1);

λ je vlnová délka záření;

d je mezirovinná vzdálenost (Angstromy, 1Á = 0,1 nm); a

Oje úhel odklonu paprsku.

Je zřejmé, že měřené vzdálenosti d se mohou mírně lišit, například v závislosti na stupni stlačení prášku.

Vynález se týká bezvodé krystalické formy jak v čisté formě, tak i s příměsí jiných forem hydrochloridu valacykloviru, jako jsou hydratované krystalické formy. Například v každé šarži bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru mohou být také hydratované krystalické formy sloučeniny.

S výhodou je čistota krystalické formy v jakékoliv šarži hydrochloridu valacykloviru alespoň 70 % hmotnostních, lépe 80 % hmotnostních, ještě lépe alespoň 90 % hmotnostních a nejlépe alespoň 95 % hmotnostních bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru, jak je definováno výše.

Protože bezvodá krystalická forma hydrochloridu valacykloviru v podstatě neobsahuje hydrátovou vodu, alternativním způsobem určení čistoty krystalické formy je měření podílu hydrátových forem v hydrochloridu valacykloviru v šarži sloučeniny.

Podle druhého provedení vynálezu se tedy poskytuje hydrochlorid valacykloviru s obsahem hydrátové vody ne více než 3 % hmotnostní, který má rentgenový práškový difrakční diagram podle obrázků 1 až 3 nebo v podstatě stejné rozložení hodnot mezirovinné vzdálenosti d, které je uvedeno výše.

Výhodněji není obsah hydrátové vody větší než 2 % hmotnostní, ještě výhodněji není větší než 1,5 % hmotnostních, ještě výhodněji není větší než 1 % hmotnostní a nejvýhodněji není větší než 0,5 % hmotnostní.

Obsah hydrátové vody se měří v oboru dobře známou Karl Fischerovou metodou, která se popisuje v US lékopisu 1990 na str. 1619-1621 a v evropském lékopisu, 2. vydání (1992), část 2, sv. 16 v části 3.5.6-1.

Podle dalšího provedení poskytuje předkládaný vynález způsob výroby hydrochloridu valacykloviru v bezvodé krystalické formě, který zahrnuje přivedení hydrochloridu valacykloviru do styku se solubilizačním rozpouštědlem, kterým je nižší alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší keton obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které slouží pro přeměnu množství hydrochloridu valacykloviru na uvedenou bezvodou krystalickou formu, která má v podstatě rozložení hodnot mezirovinné vzdálenosti d uvedené výše v prvním provedení vynálezu; a poté izolaci bezvodé krystalické formy.

-2CZ 297065 B6

Vynález také poskytuje způsob výroby hydrochloridu valacykloviru v bezvodé krystalické formě v podstatě s výše uvedenými hodnotami mezirovinných vzdáleností d, který zahrnuje kroky:

a) vytvoření valacykloviru jako roztoku buď ve formě volné báze nebo ve formě soli;

b) přeměnu uvedené volné báze nebo soli valacykloviru (pokud nejde o hydrochlorid) na hydrochlorid valacykloviru;

c) izolaci hydrochloridu valacykloviru z roztoku a popřípadě odstranění nenavázaného rozpouštědla (ve formě vlhkosti, nikoliv solvátu), čímž se získá hydrochlorid valacykloviru v podstatě v suché formě;

d) uvedení hydrochloridu valacykloviru do styku se solubilizačním rozpouštědlem, kterým je nižší alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší keton obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, které slouží pro přeměnu popřípadě suchého hydrochloridu valacykloviru z kroku c) na uvedenou bezvodou krystalickou formu; a

e) izolaci uvedené bezvodé krystalické formy.

Valacyklovir je možno připravit jakýmkoliv v oboru známým způsobem, ale s výhodou způsoby, popsanými v referenčních pramenech uvedených výše (patent US 4 975 924 evropský patent 0308 065 a Beauchamp a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 303, 157 - 164 (1992), patent US 4 957 924 (je zde uváděn jako referenční)). Způsob s výhodou vychází zacykloviru, jehož syntéze je popsána v Schaeffer a další, Nátuře 272, 583 -585 (1978), UK patentu No. 1,523,865 a patentu US 4 199 574. Acyklovir se nejprve esterifíkuje na svůj L-valinový ester (valacyklovir) s použitím popřípadě chráněného L-valinu, například karbobenzoyloxy-L-valinu (CBZ-L-valin) v rozpouštědle, jako je pyridin nebo DMF v přítomnosti pomocného činidla, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, popřípadě v přítomnosti báze, jako je 4-dimethylaminopyridin jako katalyzátoru. Ochranné skupiny mohou být po skončení esterifikační reakce známým způsobem odstraněny (například působením kyseliny mravenčí v přítomnosti 5 % palladia na uhlí), Valacyklovir ve formě volné báze nebo soli jiné kyseliny (například mravenčanu) může být přeměněn na hydrochlorid obvyklým způsobem, například působením kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle.

Syntéza hydrochloridu valacykloviru obecně vede k vytvoření sloučeniny v roztoku v reakční směsi, ze které může být hydrochlorid oddělen a vyčištěn jako pevný produkt. Hydrochlorid valacykloviru pak může být popřípadě sušen, například vytvořením kaše v acetonu a jejím usušením. Krystalickou formu pevného produktu ovlivňuje řada faktorů a podle předkládaného vynálezu jsou zvoleny podmínky separace a/nebo následného zpracování tak, aby vznikl hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické formě. Například hydrátová forma hydrochloridu valacykloviru může být přeměněna na bezvodou krystalickou formu s použitím vhodného rozpouštědla za vhodných podmínek.

Takové vhodné rozpouštědlo, kterým je s výhodou ve vodě rozpustné organické rozpouštědlo, by mělo mít dostatečnou rozpouštěcí schopnost a mělo by být použito v dostatečném množství, aby bylo dosaženo částečného rozpuštění pro dosažení přeměny a srážení například z hydratované krystalické formy na požadovanou bezvodou krystalickou formu hydrochloridu valacykloviru. S výhodou může být nakonec rozpouštědlo odstraněno sušením pod vakuem. S výhodou je organickým rozpouštědlem alkohol, s výhodou nižší alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší keton (obsahující 3 až 6 atomů uhlíku). Nejvýhodněji je nižším alkoholem ethanol nebo rozpouštědlo, které je složeno převážně z ethanolu, například ve formě denaturovaného alkoholu jako SVM nebo průmyslových methylovaných alkoholů. Nejvýhodněji obsahuje nižší keton vodu, s výhodou vodný aceton například s obsahem vody od přibližně 6 % do přibližně 12 % hmotnostních. S výhodou se vytvoří kaše léčiva v nižším ketonu. Dřívější výzkumy rovněž potvrzují, že vhodnými nižšími alkoholy by také mohly být methanol a izopropylalkohol.

Podle výhodného provedení vynálezu se hydrochlorid valacykloviru vytváří v roztoku, například v roztoku ethanol/voda, například některým výše uvedeným způsobem a hydrochlorid valacykloviru se izoluje částečným odstraněním rozpouštědla destilací a poté srážením, například přídav

-3CZ 297065 B6 kem acetonu. Hydrochlorid valacykloviru (například izolovaný výše uvedeným krokem c) může být v tomto stupni oddělen jako nestabilní solvát filtrací. Tento nežádoucí produkt pak může být popřípadě sušen a zpracován na požadovanou bezvodou krystalickou formu, jak se popisuje níže.

Vlhký hydrochlorid valacykloviru se po první izolaci (jako je výše uvedený krok c) s výhodou suší; například vytvořením kaše v acetonu, filtrací a usušením vlhké pevné látky při například přibližně 30 až 70 °C za poskytnutí v podstatě suchého hydrochloridu valacykloviru. V této fázi může obsahovat hydrochlorid valacykloviru vysoký podíl dihydrátové formy, která má teoretický obsah hydrátové vody přibližně 9,8 %.

Podle způsobu přípravy bezvodého kiystalického hydrochloridu valacykloviru se v podstatě suchý hydrochlorid valacykloviru (jak byl získán výše) smísí s nižším alkoholem, jako je ethanol nebo denaturovaný alkohol, s výhodou v množství přibližně 15 až 40 % hmotnostních, výhodněji přibližně 17 až 30 % hmotnostních. Směs se potom zahřívá několik hodin například při 50 až 70 °C. Nakonec se produkt suší pod vakuem, aby bylo dosaženo odstranění zbylého rozpouštědla, například při přibližně 50 až 70 °C.

Předkládaný vynález také poskytuje bezvodou krystalickou formu hydrochloridu valacykloviru (dále označovanou jako „aktivní sloučenina“) pro použití v medicíně, například při léčení virového onemocnění zvířat, například savce jako člověk. Sloučenina je zvláště použitelná pro léčení onemocnění, způsobených různými DNA-viry, jako jsou herpetické infekce, například herpes simplex 1 a 2, varicella zoster, cytomegalovirus, viry Epstein-Barrové nebo lidský herpetický virus 6 (HHV-6), stejně jako onemocnění hepatitidou B. Aktivní sloučenina může být také použita pro léčení papilomu nebo virových infekcí způsobujících bradavice a může být dále podávána v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky, například se zidovudinem, při léčení infekcí spojených s retroviry, zvláště infekcí HIV.

Navíc k použití v humánní medicíně může být aktivní sloučenina podávána pro léčení virových onemocnění zvířatům, například jiným savcům.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení virové infekce, zvláště herpetického virového onemocnění u zvířat, například u savců i u člověka, které zahrnuje podávání antivirově účinného množství sloučeniny pacientovi.

Předkládaný vynález také poskytuje použití aktivní sloučeniny pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení virové infekce.

Aktivní sloučeninu je možno podávat jakoukoliv cestou, která je vhodná pro léčené onemocnění, ale výhodným způsobem podání je podání orální. Je však zřejmé, že výhodný způsob podávání se může lišit například podle stavu pacienta.

Pro každé z výše uvedených využití a indikací budou požadovaná množství aktivní složky (jak je definováno výše) záviset na řadě faktorů včetně vážnosti onemocnění a stavu pacienta a konečné rozhodnutí bude vždy záviset na ošetřujícím lékaři nebo veterinárním lékaři. Obecně však bude pro každé toto použití a indikaci vhodná účinná dávka v rozmezí 1 až 150 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta za den, s výhodou v rozmezí 5 až 120 mg na kg tělesné hmotnosti za den (pokud není uvedeno jinak, všechny hmotnosti aktivní složky jsou vztaženy na volnou bázi valacykloviru). Požadovaná dávka se s výhodou skládá z jedné, dvou, tří nebo čtyř nebo více rozdělených dávek, podávaných ve vhodných intervalech během dne. Tyto rozdělené dávky mohou být podávány v jednotlivých dávkovačích formách, obsahujících například přibližně 50 až 2000 mg, s výhodou přibližně 250, 500, 1000 nebo 2000 mg aktivní složky na jednotlivou dávkovači formu. Jako příklad jsou uvedeny následující dávkovači režimy:

léčení infekce viru herpes simplex typu 1 a 2: - celková denní dávka přibližně 1 nebo 2 g podávaná dvakrát denně v dávkách 500 mg nebo 1 g po dobu 5 až 10 dnů; potlačení infekce virem

-4CZ 297065 B6 herpes simplex typu 1 a 2: - celková denní dávka přibližně 250 mg až 1 g přibližně 1 až 10 let (v závislosti na pacientovi);

léčení infekce virem varicella zoster (například pásového oparu): - celková denní dávka přibližně 3 g podávaná třikrát denně v dávkách 1 g po dobu 7 dnů; potlačení infekce cytomegalovirem: celková denní dávka přibližně 8 g podávaná po 2 g čtyřikrát za den; u pacientů po transplantaci se tato denní dávka podává 3 až 6 měsíců v období rizika; u pacientů HIV pozitivních se denní dávka, jak se obvykle předepisuje pro zlepšení zdravotního stavu, podává například 2 roky a více.

Počáteční výsledky nyní naznačují, že valacykloviru je možno použít při účinném potlačení opakujícího se genitálního oparu v dávkách přibližně 200 mg až přibližně 1000 mg za den po dobu účinného léčení. Nejběžnější denní dávky jsou 250 mg, 500 mg nebo 1000 mg.

I když je možné, aby byla aktivní složka podávána samostatně, s výhodou se podává ve farmaceutickém prostředku. Prostředek obsahuje aktivní složku jak je definována výše spolu s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a popřípadě jinými účinnými složkami. Pomocná látka (látky) musí být „přijatelné“ vtom smyslu, že jsou kompatibilní sjinými složkami v prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce.

Farmaceutické prostředky zahrnují formy vhodné pro orální podávání a mohou být s výhodou v jednotlivé dávkovači formě, připravené některým ze způsobů dobře známých v oboru farmacie. Takové způsoby zahrnují krok smísení aktivní složky s nosičem, který obsahuje jednu nebo více dalších složek. Obecně se prostředky připravují stejnoměrným a důkladným smísením aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně práškovými pevnými nosiči nebo oběma a potom v případě nutnosti tvarováním produktu.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek, jako jsou kapsle, pastilky, sáčky s granulemi nebo tablety (k polykání, k dispergování nebo ke žvýkání), kde každá jednotka obsahuje stanovené množství aktivní složky; jako prášky nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné tekutině nebo nevodné tekutině; nebo jako tekutá emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Aktivní složka může být také ve formě sousta, lektvaru nebo pasty.

Tablety je možno vyrábět stlačováním nebo tvarováním, popřípadě s jednou nebo více pomocných složek. Stlačované tablety je možno připravovat stlačováním ve vhodném stroji volně sypké aktivní složky, jako je prášek nebo granule, popřípadě smísené s vaznou látkou, kluznou látkou, inertní ředicí látkou, ochrannou látkou, povrchově aktivní látkou nebo dispergujícím prostředkem. Tvarované tablety je možno tvarovat ve vhodném stroji s použitím práškové směsi navlhčené inertním kapalným diluentem. Tablety mohou být popřípadě potahované nebo rýhované a mohou mít takové složení, aby došlo k pomalému nebo řízenému uvolňování přítomné aktivní složky.

Výhodné jednotlivé dávkovači formy jsou ty, které obsahují denní dávku nebo rozdělenou denní dávku (jak je uvedeno výše) nebo její část, aktivní složky.

Je samozřejmé, že navíc k výše uvedeným složkám prostředků podle vynálezu mohou tyto prostředky obsahovat další v oboru běžné látky podle typu uvažovaného prostředku, například pro orální prostředky je možno přidat barviva nebo látky maskující chuť.

-5CZ 297065 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A. 2-[(2-amino-l ,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N[(benzoyloxy)karbonyl]-L-valinát

CBZ-L-valin (170 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (DMF) (750 ml) a ochlazen. Byl přidán ochlazený roztok Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (156,7 g) v DMF (266 ml) a směs byla za stálého chlazení míchána. V jedné dávce byl přidán acyklovir (10,1 g) a potom za stálého chlazení 4-(dimethylamino)pyridin (9,4 g). Směs byla za chlazení míchána přes noc. Bílá sraženina vedlejšího produktu byla potom odstraněna filtrací. Objem filtrátu byl snížen vakuovou destilací, ke koncentrátu byla přidána voda (663 ml) a směs byla zahřáta na 70 °C. Suspenze byla ochlazena na 20 °C, zfiltrována a pevná látka promyta vodou.

Vlhký surový materiál byl potom čištěn rekrystalizací z denaturovaného alkoholu (1,2 1) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako vlhké bílé krystalické pevné látky (281,5 g).

B. 2-[(2-amino-l ,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N[(benzoyloxy)karbonyl]-L-valinát hydrochlorid

2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzoyloxy)karbonyl]L-valinát (175 g) byl přidán do vodného denaturovaného alkoholu (335 ml/795 ml) a zahříván pod zpětným chladičem. Roztok byl potom ochlazen na 40 °C. K suspenzi byl přidán katalyzátor 5 % palladia na uhlí (35 g mokré hmotnosti, 50 % vody) a potom kyselina mravenčí (30,6 ml 90 % hmotnostních) v průběhu jedné hodiny. Reakční směs byla míchána další hodinu, byla přidána druhá dávka kyseliny mravenčí (19,5 ml) a směs zfiltrována pro odstranění katalyzátoru. Filtrační koláč byl promyt denaturovaným alkoholem a spojené filtráty byly smíseny s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (33,7 ml) a výsledná směs byla koncentrována vakuovou destilací.

Potom byl přidán v průběhu 15 minut aceton (1295 ml) a suspenze byla míchána 1 hodinu a produkt byl potom odfiltrován. Potom byla vytvořena kaše pevné látky v acetonu (přibližně 530 ml), která byla znovu zfiltrována a usušena při 60 °C ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1123 g, 81,6%).

g vzorku tohoto materiálu bylo navlhčeno přibližně 7 ml denaturovaného alkoholu a za míchání zahříváno při 60 °C přes noc v uzavřené baňce, aby se zabránilo ztrátě alkoholu a zachovala se vlhkost směsi. Směs byla potom zahřívána při 60 °C ve vakuu za získání produktu ve formě s požadovanou morfologií.

Fyzikální údaje:

Vlhkost metodou Karl Fischer: 0,9 % hmotnostních vody.

Rentgenové práškové difrakční diagramy produktu z příkladu 1B jsou uvedeny v obrázku 1 výkresů. Hodnoty mezirovinné vzdálenosti d a další rentgenová difrakční data jsou uvedeny v tabulce 1.

-6CZ 297065 B6

Tabulka 1

Vrchol	Úhel	Vrchol	Hodnoty d	Chyba d	l/l max
	(stupně)	(impulzy)	(A)	(±A)	(%)
1	3,56	680	24,8	0,5	24
2	8,62	1151	10,25	0,08	39
3	9.42	87	9,38	0,07	3
4	10,86	1438	8,14	0,06	49
5	12,10	835	7,31	0,06	28
6	13,22	198	6,69	0,05	6
7	14,49	2172	6,11	0,05	75
8	15,12	455	5,85	0,03	15
9	15,90	352	5,57	0,02	12
10	16,45	1969	5,38	0,02	68
11	16,90	744	5,24	0,02	25

-7CZ 297065 B6

Tabulka 1 - pokračování

Vrchol	Úhel (stupně)	Vrchol (impulzy)	Hodnoty d (Á)^Y	Chyba d (±Á)	l/l max (%)
12	17,33	119	5,11	0,02	4
13	18,12	1013	4,89	0,02	35
14	22,71	1429	4,43	0,02	49
15	20,55	256	4,32	0,02	8
16	21,21	370	4,19	0,02	12
17	21,83	753	4,07	0,02	26
18	22,71	95	3,91	0,02	3
19	23,95	2893	3,71	0,02	100
20	25,10	171	3,54	0,02	5
21	26,21	1784	3,40	0,02	61
22	26,89	428	3,31	0,02	14
23	27,08	373	3,29	0,02	12
24	28,02	158	3,18	0,02	5
25	28,27	161	3,15	0,02	5
26	28,91	39I	3,09	0,02	13
27	29,68	191	3,01	0,02	6
28	30,55	502	2,92	0,02	17
29	31,34	110	2,85	0,02	3
30	31,58	98	2,83	0,02	3
31	32,13	597	2,78	0,02	20
32	32,96	260	2,72	0,02	8
33	33,99	344	2,64	0,02	11
34	34,38	374	2,61	0,02	1.2
35	35,12	141	2,55	0,02	4
36	36,78	408	2,44	0,02	14
37	38,71	101	2,32	0,02	3

1/1 max = (výška vrcholu/maximální výška vrcholu) x 100

1Á = 0,1 nm

Práškový vzorek pro určení výše uvedených rentgenových difrakčních dat byl připraven stejným způsobem jako práškový vzorek použitý pro rentgenová difrakční data v tabulce 2 (popisovaná 10 dále) s tím rozdílem, že pro výše uvedená data byl použit pro přípravu práškového vzorku následující postup.

Vzorek byl připraven mletím 1 g vzorku v plastickém kalíšku s použitím dvou akrylových kuliček po dobu 5 minut v přístroji Chemplex Spectromill. Vzorky pak byly stlačeny proti skleněné 15 destičce na hloubku 2 mm.

-8CZ 297065 B6

Rentgenový difrakční diagram byl získán s použitím difraktometru Scintag PADV v krokovacím skanovacím módu při 0,02 stupni na krok a počítání impulzů 10 s na 1 krok. V průběhu skanování byl držák vzorku otáčen rychlostí 1 ot/s. Další nastavení je uvedeno dále.

Rentgenový generátor:

Záření:

Pevná divergentní štěrbina Štěrbina rozptylu dopadu Štěrbina rozptylu difrakt. paprsku Přijímací štěrbina

Průměr goniometru:

Detektor:

kV, 40 mA záření K. alfa měď mm mm

0,5 mm

0,3 mm

235 mm scintilační s grafitovým monochromátorem

Intenzity vrcholů se udávají jako absolutní počet impulzů nejvyšší části vrcholu. Jednotky intenzity na ose rentgenové difrakce jsou impulzy/s. Absolutní počet impulzů = impulzy/s x doba čítání = impulzy/s x 10 s. Intenzity vrcholů v tabulce byly opraveny na pozadí a příspěvek rentgenového záření α II K mědi.

Je možno očekávat mírnou variaci ve vzdálenostech d v závislosti na konkrétním použitém difraktometru a technice přípravy vzorku. Větší rozdíly lze očekávat pro relativní intenzity vrcholů. Identifikace přesné krystalové formy léčiva by měla být založena primárně na pozorovaných mezirovinných vzdálenostech d s menším důrazem na relativní intenzity vrcholů. Pro identifikaci bezvodé krystalické formy hydrochloridu valacykloviru je zvláště důležitých patnáct nej intenzivnějších difrakčních vrcholů. Vrcholy se vyskytují při vlnových délkách 10,25 ± 0,08, 8,14 ± 0,06, 7,31 ± 0,06, 6,11 ± 0,05, 5,85 ± 0,03, 5,38 ± 0,02, 5,24 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,43 ± 0,02, 4,07 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,40 ± 0,02, 3,31 ± 0,02, 2,92 ± 0,02, a 2,78 ± 0,02 Angstrómu (1A - 0,1 nm). Chyba v určení vzdáleností d klesá se stoupajícím difrakčním skanovacím úhlem nebo klesající vzdáleností d. Chyba vrcholu 10,25 Angstrómu by byla přibližně ± 0,08 Angstrómu a chyba vrcholu 2,78 Angstrómu by byla přibližně ± 0,01 Angstrómu pro správně seřízený difraktometr a správně připravený vzorek.

První vrchol ve výpisu čar při 3,56° je způsoben hydratovanou krystalickou fází hydrochloridu valacykloviru a nikoliv bezvodou krystalickou formou.

V dalším vzorku bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru byly získány následující vzdálenosti d:

Nejvíce charakteristických je následujících patnáct vrcholů:

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,05, 7,27 ± 0,04, 6,08 ± 0,03, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ±0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,01, 3,71 ± 0,01, 3,39 ± 0,01, 3,32 ± 0,01, 2,9 ± 0,01, a 2,77 ±0,01.

-9CZ 297065 B6

Příklad 2

CBZ-L-valin (167 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (DMF) (750 ml) a ochlazen. Byl přidán ochlazený roztok Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (153,5 g) v DMF (266 ml). V jedné dávce byl přidán acyklovir (111,7 g) a potom za stálého chlazení 4-(dimethylamino)pyridin (9,4 g). Směs byla za chlazení míchána přes noc. Bílá sraženina vedlejšího produktu byla potom odstraněna filtrací. Filtrát byl zahuštěn vakuovou destilací jak bylo uvedeno výše za získání v názvu uvedené sloučeniny jako vlhké bílé krystalické pevné látky (215,3 g).

B. 2-[(2-amino-l ,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-L-valinát hydrochlorid

2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzoyloxy)karbonyl]L-valinát (200 g) byl přidán do vodného denaturovaného alkoholu (382 ml/908 ml) a zahříván pod zpětným chladičem pro rozpuštění pevných látek. Roztok byl potom ochlazen na 40 °C. K suspenzi byl přidán katalyzátor 50 % hmotnostních pasty 5 % palladia na uhlí (40 g) a potom kyselina mravenčí (32,8 ml 96 % hmotnostních) v průběhu jedné hodiny. Reakční směs byla míchána další hodinu, byla přidána druhá dávka kyseliny mravenčí (20,88 ml) a směs zfiltrována pro odstranění katalyzátoru. K filtračnímu koláči byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (38,56 ml) a výsledná směs byla koncentrována vakuovou destilací.

Potom byl přidán v průběhu 15 minut aceton (1480 ml) a suspenze byla míchána 1 hodinu a produkt byl potom odfiltrován. Potom byla vytvořena kaše pevné látky v acetonu (přibližně 500 ml), která byla znovu zfiltrována a usušena při 60 °C ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (137,75 g, 87,6%).

g vzorku tohoto materiálu byl navlhčeno přibližně 3,5 ml denaturovaného alkoholu a zahříváno při 60 °C několik hodin a potom bylo ve vakuu rozpouštědlo odstraněno za získání produktu s požadovanou morfologií.

Výsledek: Hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické formě byl získán v podstatě prostý jiných forem hydrochloridu valacykloviru (tj. čistota více než přibližně 90 % hmotnostních bezvodé krystalické formy).

Fyzikální údaje:

Rentgenové práškové difrakční hodnoty produktu z příkladu 2B jsou ukázány v obrázcích 2 a 3 na výkresech, ve kterých:

obr. 2 ukazuje lineární rentgenový difraktogram; a obr. 3 ukazuje kvadratické vynesení rentgenového difraktogramu.

Mezirovinné vzdálenosti d a další rentgenová difrakční data jsou uvedena v tabulce 2.

-10CZ 297065 B6

Tabulka 2

Vrchol	Úhel	Vrchol	Vzdálenosti d	l/l max (%)
	(stupně)	(impulzy)	(A)
1	3,62	2673	24,40	35
2	7,21	119	12,26	2
3	8,64	1910	10,22	25
4	9,43	180	9,37	2
5	10,86	2652	8,14	35
6	12,12	734	7,30	10
7	13,24	615	6,68	1

-11 CZ 297065 B6

Tabulka 2 - pokračování

Vrchol	Úhel (stupně)	Vrchol (impulzy)	Vzdálenosti d (A)	l/l max (%)
8	13,77	106	6,42	1
9	14,50	2333	6,11	31
10	15,14	635	5,85	8
11	15,89	511	5,57	7
12	16,44	2652	5,39	35
13	16,90	1267	5,24	17
14	17,33	475	5,11	6
15	18,13	1648	4,89	22
16	20,05	2172	4,43	28
17	20,56	640	4,32	8
18	21,20	1096	4,19	14
19	21,78	2034	4,08	27
20	21,90	1384	4,06	18
21	22,66	729	3,92	10
22	23,94	7621	3,71	100
23	24,39	1624	3,65	21
24	25,11	967	3,54	13
25	25,86	2460	3,44	32
26	26,21	5127	3,40	67
27	26,82	1892	3,32	25
28	26,89	1927	3,31	25
29	27,19	1429	3,28	19
30	27,99	1156	3,18	15
31	28,35	1076	3,15	14
32	28,87	1722	3,09	23
33	28,94	1529	3,08	20
34	29,62	1274	3,01	17
35	30,56	1673	2,92	22
36	31,30	999	2,86	13

- 12CZ 297065 B6

Tabulka 2 - pokračování

Vrchol	Úhel (stupně)	Vrchol (impulzy)	Vzdálenosti d (A)	l/l max(%)
37	32,25	2570	2,77	34
38	33,04	1376	2,71	18
39	34,00	1806	2,63	24
40	34,45	1225	2,60	16
41	35,13	1149	2,55	15
42	36,77	1600	2,44	21
43	38,01	576	2,37	8
44	38,76	729	2,32	10
45	39,52	524	2,28	7
46	40,70	751	2,22	10
47	41,28	870	2,19	11
48	41,88	686	2,16	9
49	42,47	718	2,13	9
50	43,40	548	2,08	7
51	44,53	729	2,03	10

(1 A = 0,1 nm)

Difrakční diagramy produktu z příkladu 2B byly generovány na přístroji Philips PW1800 Automatic X-ray Powder Diffractometer s použitím skenu 2Θ 2 - 45 s intervalem kroku 0,02° a integrační dobou 4 s na krok.

Nastavení generátoru: 40 kV, 45 mA, Cu alfa vlnové délky 1,2: 1,54060, 1,54439 A; velikost kroku, doba vzorkování: 0,020 deg, 4,00 s, 0,005 deg/s; použit monochromátor: ano; divergenční štěrbina: automatická (ozařovaná délka vzorku: 10,0 mm); rozsah úhlu vrcholů: 2,00045,000 deg; rozsah vzdálenosti D: 44,1372 - 2,01289 Á; kritérium polohy vrcholu: vrchol vychlazených dat; rozsah šířky vrcholu krystalu: 0,00 - 2,00 deg; minimální významný vrchol: 0,75 maxima intenzity: 7621 pulsů, 1905,3 pulsů/s.

Práškový vzorek byl připraven následujícím způsobem: 1 g hydrochloridu valacykloviru byl převeden do polystyrénové nádobky Retsch 10 ml ref 31-762, obsahující dvě akrylové kuličky ref 26-253 a potom byl rozemlet na velmi jemný prášek použitím přístroje Retsch MM2 miser milí set nastaveným na 100 % výkonu po dobu 5 minut. Rozemletý prášek byl potom naplněn do držáku vzorku Philips PW1811/10, který byl umístěn v převrácené poloze s ideálně hladkým povrchem (tj. uskutečněným skleněnou destičkou nebo vysoce leštěnou kovovou vrstvou). Prášek byl potom přidáván do držáku, dokud držák nebyl plný. K držáku byla potom připojena spodní

-13CZ 297065 B6 destička Philips PW 811 00 a celá sestava byla pak před odstraněním skleněné/kovové destičky převrácena, aby se odkryl hladký povrch vzorku v rovině s držákem.

Jak je ukázáno výše, krystalické formy hydrochloridu valacykloviru je možno charakterizovat jejich práškovým rentgenovým difrakčním obrazcem. Obrázky 1 až 3 ukazují difraktogramy bezvodé krystalické formy hydrochloridu valacykloviru v lineárním vynesení (obrázky 1 a 2) a kvadratickém vynesení (obrázek 3). V každém případě zobrazuje difraktogram četnost pulsů (intenzita difraktovaného vrcholu) v závislosti na difrakčním úhlu 2 Θ. Lineární vynesení dovoluje snadné vytvoření poměrů intenzit vrcholů zatímco kvadratické vynesení zeslabí malé vrcholy a tím dojde ke zvýraznění hlavních vrcholů v difrakčním diagramu.

Příklad 3

Měření hygroskopičnosti a stability bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru

Hygroskopičnost: Pro měření rovnovážných sorpčních profilů vody byl použit integrovaný mikrovážkový systém (Model MB300G, firma VTI) s navážkou přibližně 20 mg hydrochloridu valacykloviru a s použitím následujících podmínek:

Parametry sušení:

Teplota: 65 °C; rychlost zahřívání: 10°C/min; kritérium rovnováhy: 5 pg; vzorkovací interval: 5 min; interval pro sběr dat: 2 min.

Sorpci/desorpci vody ukazují izotermy v obrázku 4.

Izotermy ukazují, že se absorbuje pouze malé množství vody. Tato absorpce je ve skutečnosti způsobena hydratovanou krystalickou formou ve vzorku, která odpovídá 0,9 % hmotnostním vody, změřené titrací metodou Karl Fischer.

Vliv malého množství tohoto hydrátu je možno jasněji vidět porovnáním s izotermami na obrázku 5, které byly vytvořeny pro v podstatě 100 % bezvodou krystalickou formu.

Rentgenová prášková difrakce: nebyla pozorována žádná změna v difrakčním obrazci materiálu na počátku a po skladování po dobu čtyř týdnů při 40 °C, při teplotě okolí/60 % relativní vlhkosti a při 40 °C/75 % relativní vlhkosti.

Procenta vody:

Na počátku:0,9 °C, 2 týdny:0,8 °C, 4 týdny:0,8

Pokojová teplota/60 % rel. vlhkost, 2 týdny 1,0 Pokojová teplota/60 % rel. vlhkost, 4 týdny 0,9 40 °C/75 % rel. vlhkost, 2 týdny1,1 °C/75 % rel. vlhkost, 4 týdny1,1

Chemická stabilita látky v průběhu 4 týdnů: % hmotnostní vztaženo na bezvodou bázi

-14CZ 297065 B6

	Na počátku	40 °C	Pokoj .teplota/ 60% rel.vlhk.	40 °C/75 % rel.vlhk.
L-valin:	ND(<0,1%)	ND	ND	ND
2-hydroxyethylvali-	ND(<0,1%)	ND	ND	ND
nát hydrochlorid
Acyklovir:	0,9	0,9	0,9	0,9
Guanin	ND(<0,1%)	ND	ND	ND
D-izomer	1,1	1,2*	1,1	1,2*
valacykloviru
Valacyklovir. HCI	97,3	97,8	98,2	97,5

ND = nebylo detekováno

Data zaokrouhlena na nejbližší 1,1 % hmotnostní * Nebyl pozorován žádný signifikantní vzrůst obsahu 2-hydroxyethylvalinát hydrochloridu; skutečné rozdíly hodnot mezi počátkem a po čtyřech týdnech experimentu jsou menší než 0,03 % (což je v mezích experimentální chyby).

Příklad 4

Další studie hygroskopičnosti a stability byly prováděny na v podstatě 100% bezvodé krystalické formě při 30 °C/75 % relativní vlhkosti (12 měsíců) a 40 °C/75 % relativní vlhkosti (6 měsíců).

Vzorky skladované při 30 °C/75 % rel. vlhkosti a 40 °C/75 % rel. vlhkosti po dobu 12 měsíců, popřípadě 6 měsíců nevykázaly žádnou signifikantní změnu v obsahu vlhkosti (Karl Fischer) nebo v krystalické formě (měřeno rentgenovou práškovou difrakcí). Při 25 °C a relativní vlhkosti až do 90 % se při stanovení integrovaným mikrovážkovým systémem neabsorbuje více než 0,5 % hmotnostních vody. Navíc další vzorky, skladované 2,5 měsíce při 25 °C a 75 % relativní vlhkosti potvrdily obsah vlhkosti, změřený integrovaným mikrovážkovým systémem, tj. přibližně 0,3 % vlhkosti při 75 % relativní vlhkosti.

Výsledky ukazují, že bezvodá krystalická forma hydrochloridu valacykloviru je chemicky a fyzikálně stabilní.

Tyto vlastnosti bezvodé krystalické formy jsou výhodné pro tvorbu lékových forem a skladování a pro získávání šarží látky vysoce reprodukovatelným způsobem s vysokou krystalickou čistotou.

Příklad 5: Složení tablet

S použitím bezvodého krystalického valacykloviru byly připraveny prostředky s následujícím složením.

-15CZ 297065 B6

Příklad	5	Na šarži
Složky	mg/tableta	% hmotn.	kg
Hydrochlorid valacykloviru*	615	65,74	5,289
Laktóza	205	21,91	1,763
Mikrokrystalícká celulóza (Avicel PH101, íntragranulární)	75	8,02	0,6450
Povidon K30	18	1,92	0,1548
Krospovidon (íntragranulární)	18	1,92	0,1548
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil200)	0,9	0,10	0,002598
Stearan hořečnatý	3,6	0,38	0,03096
Celková hmotnost	935,5	100

* Sypná hmotnost 0,45 g/ml po 50 poklepech pro setřesení (bezvodá krystalická forma)

Příklad 6: Složení tablet

-16CZ 297065 B6

Přiklad	6	Na šarži
Složky	mg/tableta	% hmotn.	kg
Hydrochlorid valacykloviru	576,5	82,3	0,9973
Krospovidon (intragranulární)	14,0	2,0	0,02422
Povidon K90 (intragranulární)	14,0	3,1	0,03806
Krospovidon (extragranulární)	14,0	2,0	0,11200
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH101, extragranulární)	70,0	10,0	0,05600
Koloidní oxid křemičitý (CAB-O- SIL N-5®, extragranulární)	2,0	0,3	0,00160
Stearan hořečnatý (extragranulární)	3,0	0,6	0,00320
Celková hmotnost	702,5	100,0	1,13158

* Sypná hmotnost 0,60 g/ml po 50 poklepech pro setřesení (bezvodá krystalická forma); obsah vody podle Karl Fischera = 0,4.

Příprava tablet pro příklad 5:

Krok 1. Následující složky byly prosáty ručním sítem.

600 pm (30 Mesh) hydrochlorid valacykloviru laktóza mikrokrystalická celulóza povidon K30 krospovidon

250 pm (60 Mesh) stearan hořečnatý koloidní oxid křemičitý

Krok 2. Složky 600 pm (30 Mesh) z kroku 1 byly 10 min míšeny kromě povidonu vmísiči o objemu 28,3 1 s pláštěm V.

Krok 3. 1,540 kg alkoholu SD3A (ethanol denaturovaný 5 % methanolu) bylo potom smíseno s 0,6600 kg čištěné vody a prosátý povidon (0,1548 kg) byl ručně rozmíchán v 0,6192 kg směsi rozpouštědel.

Krok 4. Smíšené prášky z kroku 2 byly potom granulovány v mixéru Littleford Lodige o objemu 28,3 1 s přídavkem rozpuštěného povidonu v průběhu míchání. Bylo navíc při

- 17CZ 297065 B6 dáno 1,315 kg směsi rozpouštědel a směs byla míšena celkem 7 minut, jak je ukázáno níže.

Shrnování 7 min Sekání 6,5 min

Krok 5. Granule z kroku 4 byly sušeny v přístroji Fluid Bed Dryer (Glatt GPCG5) s teplotou vstupního vzduchu 50 °C na přijatelný obsah vlhkosti přibližně 1,0 až 3,0 % L.O.D.

Krok 6. Materiál z kroku 5 byl prosát na přístroji Fitz Milí Model M se sítem 600 pm (30 Mesh) s břitovým posunem a při střední rychlosti.

Krok 7. K materiálu z kroku 6 byl přidán prosátý stearan hořečnatý z kroku 1 a směs byla míšena 5 minut v mísiči z kroku 2.

Krok 8. Granule s kluznou látkou na povrchu (2,650 kg) z kroku 7 byly zváženy, byl přidán prosátý koloidní oxid křemičitý z kroku 1, směs byla ručně promíchána a dále 5 minut míchána v mísiči z kroku 2. Směs byla stlačována do formy tablet na přístroji Manesty Beta Press s oválnou raznicí 19,1 mm x 10,2 mm při kompresní hmotnosti přibližně 935,5 mg.

Příprava tablet pro příklad 6:

Krok 1. Součásti jádra tablety byly prosátý ručním sítem 850 pm (20 Mesh) a míšeny v mísiči s pláštěm V o vhodné velikosti 10 minut.

Krok 2. Smíšené prášky z kroku 1 pak byly granulovány s přídavkem čisté vody při míšení v mixéru s vysokými střižnými silami (model SPI) o objemu 10 1. Potom bylo přidáno přibližně 11 až 14 % hmotnostních vody vztaženo na složky jádra a směs zpracovávána 3 až 4,5 minuty.

Krok 3. Granule z kroku 2 byly sušeny na tácu (příklady 5, 6 a 7) nebo ve vakuu (příklady 3 a 4, vakuová sušárna model SPI) při teplotě 50 °C na přijatelný obsah vlhkosti přibližně 1,0 až 2,0 % L.O.D.

Krok 4. Zbylé složky byly prosátý sítem 850 pm (20 Mesh) a přidány ke složkám jádra z kroku 3; směs byla potom prosáta na přístroji Comil Model 197 AS se sítem 1,57 mm.

Krok 5. Směs byla potom míšena v mísiči s pláštěm V o vhodné velikosti po dobu 5 minut.

Krok 6. Směs granulí z kroku 5 byla stlačována v přístroji Manesty Beta Press s raznicí ve tvaru kapsle 18,25 mm x 7,14 mm s kompresní hmotností přibližně 700 mg a kompresní silou přibližně 14,5 až 18 kN.

Krok 7. Tabletu je možno popřípadě potáhnout filmem s použitím standardních způsobů, například s použitím koncentrátu bílé barvy, methylhydroxypropylcelulózy, oxidu titaničitého, polyethylenglykolu a polysorbátu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické formě s obsahem hydrátové vody ne více než 3 % hmotnostní a zahrnující v podstatě následující rozložení hodnot mezirovinných vzdáleností d v Angstromech, 1 A = 0,1 nm:

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.
2. Hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické formě s obsahem hydrátové vody ne více než 3 % hmotnostní a zahrnující v podstatě následující rozložení hodnot mezirovinných vzdáleností d v Angstromech 1 Á = 0,1 nm:
3. Krystalický hydrochlorid valacykloviru podle nároku 1 nebo 2 s obsahem hydrátové vody ne více než 2 % hmotnostní.
4. Krystalický hydrochlorid valacykloviru podle nároku 3 s obsahem hydrátové vody ne více než 1 % hmotnostní.
5. Krystalický hydrochlorid valacykloviru, který má v podstatě stejný diagram rentgenové práškové difrakce jako na obrázcích 1 až 3, přičemž čistota krystalové formy v jakékoli šarži léčiva hydrochloridu valacykloviru je alespoň 70 % hmotnostních bezvodého hydrochloridu valacykloviru, který má v podstatě stejný diagram rentgenové práškové difrakce jako na obrázcích 1 až 3.
6. Hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické formě, v podstatě prostý jiných forem hydrochloridu valacykloviru, tj. s čistotou více než 90 % hmotnostních bezvodé krystalové formy, a který má diagramy rentgenové práškové difrakce jako na obrázcích 2 a 3.
7. Krystalický hydrochlorid valacykloviru podle některého z předcházejících nároků pro použití v lékařství.
8. Použití hydrochloridu valacykloviru podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení herpetické virové infekce.
9. Způsob výroby hydrochloridu valacykloviru v bezvodé krystalické formě s obsahem hydrátové vody ne více než 3 % hmotnostní a v podstatě zahrnujícího rozložení hodnot mezirovinných vzdáleností d podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, při kterých se na hydrochlorid valacykloviru působí množstvím solubilizačního rozpouštědla, která slouží pro přeměnu množství uvedeného hydrochloridu valacykloviru na uvedenou bezvodou krystalickou formu; a potom se uvedená bezvodá krystalická forma izoluje; přičemž solubilizační rozpouštědlo je nižší alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší keton obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.

-19CZ 297065 B6
10. Způsob výroby podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tí m , že zahrnuje následující kroky:

a) vytvoří se valacyklovir v roztoku buď ve formě volné báze nebo ve formě soli;

b) uvedená volná báze valacykloviru nebo jeho soli, pokud nejde o hydrochloridovou sůl, se převede na hydrochlorid valacykloviru;

c) hydrochlorid valacykloviru se izoluje z roztoku a popřípadě se odstraní nenavázané rozpouštědlo za poskytnutí hydrochloridu valacykloviru v podstatě v suché formě;

d) na hydrochlorid valacykloviru se působí solubilizačním rozpouštědlem, které slouží pro přeměnu množství uvedeného popřípadě usušeného hydrochloridu valacykloviru na uvedenou bezvodou krystalickou formu, přičemž solubilizační rozpouštědlo je nižší alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší keton obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; a

e) uvedená bezvodá krystalická forma se izoluje.
11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že solubilizační rozpouštědlo je ethanol nebo rozpouštědlo v podstatě složené z ethanolu.
12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že solubilizační rozpouštědlo je ethanol nebo rozpouštědlo v podstatě složené z ethanolu, a přidá se v množství v rozmezí od 17 do 40 % hmotnostních, vztaženo na v podstatě suchý hydrochlorid valacykloviru.
13. Způsob podle nároků 9, 10 nebo 11,vyznačující se tím, že solubilizační rozpouštědlo je nižší alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž způsob zahrnuje kroky, při kterých se v podstatě suchý hydrochlorid valacykloviru mísí s 15 až 40 % hmotnostními nižšího alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku; potom se směs zahřeje; a potom se produkt suší ve vakuu pro odstranění zbytkového rozpouštědla.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že v podstatě suchý hydrochlorid valacykloviru se mísí s 17 až 30 % hmotnostními nižšího alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.
15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vy z n a č uj í c í se t í m , že směs se zahřívá na 50 až 70 °C po dobu několika hodin.