RS49518B - Bezvodni kristalni valaciklovir i postupak za njegovo pripremanje - Google Patents

Abstract

Valaciklovir hidrohlorid, naznačen time, što je u bezvodnom kristalnom obliku čiji sadržaj hidratisane vode nije veći od 3% mas. i sadrži u suštini sledeću sliku d-rastojanja (u nm): 1,020 0,008; 0,810 0,006; 0,727 0,006; 0,608 0,005; 0,583 0,003; 0,537 0,002; 0,523 0,002; 0,489 0,002; 0,442 0,002; 0,406 0,002; 0,371 0,002; 0,339 0,002; 0,332 0,002; 0,291 0,002; 0,277 0,002. Prijava sadrži još 12 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike u koju spada pronalazak

Pronalazak spada u oblast heterocikličnih jedinjenja, a posebno se odnosi na

ona koja sadrže ciklične sisteme purina. Oznaka prema MKP: C 07 D 473/00.

Tehnički problem

Prikazanim pronalaskom se rešava problem dobijanja jednog specifičnog kristalnog oblika protiv-virusnog jedinjenja valaciklovir hidrohlonda i postupka za njegovu izradu.

Poznato stanje tehnike

Jedinjenje 9-[(2-hidrokšietoksi)metil]gvanin, inače poznato kao neiklovir. ima moćno protiv-virusno dejstvo i<:>široko se konsti kod lečenja i za sprečavanie virusnih infekcija kod ljudi, naročito infekcija izazvanih grupom herpes virusa (videti, na primer, Schaeffer i dr., Nature, 272, 583-585 (1978), UK patent br. 1,523.805 i US patent br. 4,199,574). Međutim, gastrointestinalm trakt slabo apsorbuje aciklovir posle oralnog davanja, i ta slaba bioraspoloživost znači da mogu biti potrebne višestruke velike doze oralnog leka, pogotovo za lečenje manje osetljivih virusa ili infekcija da bi se ostvarili i održavali delotvomi protiv-virusni nivoi u plazmi.

Pokazalo se da L-valinski estar aciklovira, tj. (2-[(2-amino-l ,6-dihidro-6-okso-punn-9-il)metoksi]etil L-valinat (inače poznat kao valaciklovir) ima veoma poboljšanu bioraspoloživost uz zadržana protiv-virusna svojstva aciklovira. Preporučljiv oblik ovog jedinjenja je njegova hidrohlondna so, mače poznata kao valaciklovir hidrohlorid. L-valinat estar aciklovira i njegove soli. uključujući so hidrohlorida. prikazani su u US patentu br. 4,957,924 (videti naročito pnmer IB), evropskom patentu br. 0308,065 (videti naročito primer TB) i Beauchamp i dr.. Antiviral Chemistrv and Chemotherapv, 3(3), 157-164 (1992) (videti posebno stranu

162, stubac 1).

Rešenje tehničkog problema

Utvrđeno je da valaciklovir hidrohlorid može postojati u raznim oblicima, a pored toga je otkriven jedan oblik valaciklovir hidrohlonda koji je bezvodan i kristalan i koji, neočekivano, ima posebno dobra farmaceutska svojstva. Posebno je stabilan i u suštini nehigroskopan. Partije ovog kristalnog oblika mogu se konzistentno proizvoditi sa velikom čistoćom kristalnog oblika, tj. da ucleo dragih amorfnih i kristalnih oblika valaciklovir hidrohlorida bude ograničen. Pored toga, ovaj bezvodni kristalni oblik ima dobra svojstva pri uskladištenju i može se lako formulisati u farmaceutske preparate kao što su tablete i kapsule.

Prema tome, u svom prvom vidu, pronalazak daje valaciklovir hidrohlorid, u suštini, bezvodnom kristalnom obliku uključujući sledeću sliku d-rastojanja (U ,1 nanometrima): 1,020 +0, 008; 0,810 ± 0,006; 0,727 ± 0,009; 0,608 ± 0,005; 0,583 ± 0,003; 0,537 ± 0,002; 0,523 ± 0,002; 0,489 ± 0,002; 0,442 ± 0,002; 0,406± 0,002; 0,371 ± 0,002; 0,339 ± 0,002; 0,332 ± 0,002; 0,291 ± 0,002; 0,277 ± 0,002.

Nadalje će sc pod "bezvodni kristalni oblik" prema pronalasku poclrazumevati

kristalni oblik koji ima u suštini istu sliku rendgenske đifrakcije na prašku kako je prikazao na slikama 1 do 3, ili ima u suštini istu sliku d-rastojanja kao što je napred detinisana.

Svaki određeni kristalni oblik nekog molekula imace sopstvenu jedinstvenu

sliku d-rastojanja koja se može odrediti iz njegove rendgenske difrakcionc šeme na prašku, koristeći Bragg-ovu jednačinu:

ak = 2 đsin0

gdc:

n je red veličine difrakcije (obično 1);

X je talasna dužina zračenja;

d je d-rastojanje (A); i

0je ugao povijanja zračenja.

Pođrazumeva se da se merena d-rastojanja mogu vrlo malo menjati. na primer

u zavisnosti od toga do kog je stepena sabijen uzorak praška.

Pronalazak se odnosi na bezvodni kristalni oblik, i u čistom obliku, i pomešan

sa drugim oblicima valaciklovir hidrohlorida kao što je hidratizovan kristalni oblik.

Tako, na primer, u svakoj partiji koja sadrži bezvodni kristalni valaciklovir hidrohlorid, može biti i hidratizovanog kristalnog oblika jedinjenja.

Poželjno je da čistoća kristalnog oblika u bilo kojoj partiji leka od valaciklovir hidrohlonda bude najmanje 70 % mas., poželjnije najmanje <S9 % mas.. još poželjnije najmanje 90 % mas., a najpoželjnije najmanje 95 % bezvodnog kristalnog valaciklovir hidrohlorida (kako je napred definisan).

Pošto je bezvodni kristalni oblik valaciklovira u suštini bez vode od hidratacije, udeo hidratnih oblika valaciklovir hidrohlorida u bilo kojoj partiji jedinjenja može se meriti ukupnim sadržajem vode od hidratacije u svakoj od partija.

Zbog toga je, prema drugom vidu pronalaska, ostvaren valaciklovir hidrohlorid

koji ima sadržaj vode od hidratacije ne veći od 3 % mas., i ima u suštini slike rendgenske difrakcije na prašku prema slikama 1 do 3, ili u suštini istu sliku d-

rastojanja kako je napred prikazana.

Poželjnije je da sadržaj vode od hidratacije nije veći od 2% mas., poželjnije ne

veći od 1,5% mas., a još poželjnije ne veći od 1 %, mas. a najpoželjnije ne veći od 0,5

% mas.

Ovaj sadržaj vođe od hidratacije meri se Karl Fischer-ovom metodom koja je

poznata u ovoj oblasti i opisana u izdanju iz 1990 Farmakopeje SAD (U.S. Pharmacopoea) na stranama 1619-1621. i Evropskoj farmakopeji (European Phamiacopoea), drugo izdanje (1992), deo 2/šešnaesta svesktTu v. 3.5.6-1.

Prema jednom svom sleđećem vidu, prikazani pronalazak daje postupak za

izradu valaciklovir hidrohlorida u bezvodnom kristalnom obliku, , koji obuhvata obradu valaciklovir hidrohlorida sa 15% do 40% mas. alkohola koji ima I do 4 ugljenikova atoma ili sa nekim ketonom koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma, radi pretvaranja jedne količine valaciklovir hidrohlorida u taj bezvodni kristalni oblik koji ima sliku d-rastojanja koja je prikazana ranije u vezi sa prvim vidom pronalaska, posle čega se vrši izdvajanje ovog bezvodnog kristalnog oblika.

Pronalazak takođe daje postupak za proizvodnju valaciklovir hidrohlorida u bezvodnom kristalnom obliku sa napred prikazanim d-rastojanjima, a koji obuhvata sledeće stupnjeve:

a) obrazovanje valaciklovira u rastvoru ili kao slobodne baze ili u vidu soli,

b) pretvaranje valaciklovira u vidu slobodne baze ili njegove soli (ako nije so hidrohlorida) u valaciklovir hidrohlorid, c) izdvajanje valaciklovir hidrohlonda iz rastvora i eventualno uklanjanje nevezanog (vlažnog, nesolvatiranog) rastvaraća ostavljajući valaciklovir

hidrohlorid u, u suštini, suvom obliku;

d) obrada valaciklovir hidrohlorida sa 15% do 40% mas. alkohola koji ima I do 4

ugljcnikova atoma ili sa nekim ketonom koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma, radi pretvaranja jedne količine eventualno sušenog valaciklovir

hidrohlonda iz stupnja c) u pomenuti bezvodni kristalni oblik, i

e) izdvajanje tog bezvodnog kristalnog oblika.

Valaciklovir se može pripremiti bilo kojim poznatim postupkom, ali je

preporučljivo postupcima opisanim u napred navedenoj literaturi (US-A-4,957.924. F.P-R-0308,065 i Beauchamp i dr., Antiviral Chemistry and Chemotherapv, 3(3). 157-164 (1992), pn čemu je prikaz US-A-4,957,924 ovde uključen kao literatura). Poželjno je da postupak počne od aciklovira čiju su sintezu opisali Schaeffer i dr., Nature. 272. 583-585 (1978), u GB-A-1,523,865 i u US-A-4,199.574). Aciklovir se prvo esterifikujc u njegov L-valin estar (valaciklovir), koristeći jedan eventualno zaštićen I.-valin, na primer karbolbenziloksi-h-valin (CBZ-L-valin) u rastvaraču kao šio je pindin ili DMF u prisustvu nekog sredstva za vezivanje kao što je N.N"-liicikloheksilkarbodiimiđ, eventualno u prisustvu baze kao što |e 4-dimetilaminopiridin kao katalizatora. Zaštitne se grupe mogu ukloniti na poznat način

(na primer obradom mravljom kiselinom u prisustvu 5% paladijuma na ugljeniku)

nakon reakcije estnfikacije. Valaciklovir u obliku slobodne baze ili soli neke druge kiseline (na primer formijata) može se pretvoriti u so hidrohlorida na konvencionalan način, na primer obradom hlorovodoničnom kiselinom u nekom rastvaraču.

Sinteza valaciklovir hidrohlorida obično dovodi do obrazovanja jedinjanja u rastvoru u reagujućoj smeši iz koje se može izdvojiti i prečistiti kao čvrst proizvod. Valaciklovir se tada može eventualno sušiti, kao, na primer, taloženjem u acetonu a zatim sušenjem. Više činilaca utiče na kristalni oblik čvrstog proizvoda i u skladu sa prikazanim pronalaskom uslovi izdvajanja i/ili sleđećc obrade podešeni su da bi daii valaciklovir hidrohlorid kao bezvodni kristalni oblik. Tako se, na primer. hiđratm oblik valaciklovir hidrohlorida može pretvoriti u bezvodni kristalni oblik koristeći odgovarajući rastvarač u pogodnim uslovima.

Takav pogodan rastvarač, koji je poželjno organski rastvarač rastvorijiv u vodi. treba da ima dovoljnu rastvorljivost i da se koristi u količini koja omogućuje delimično rastvaranje da bi se izvršilo pretvaranje i taloženje od, na primer. hidratizovanog kristalnog oblika u željeni bezvodni oblik valaciklovir hidrohlonda. Pogodno je da se rastvarač na kraju ukloni sušenjem pod vakuumom. Organski je organski rastvarač jedan alkohol, pogodno niži alkohol (koji sadrži 1 do 4 ugljenikova atoma) ili jedan niži kcton (koji sadrži 3 do 6 ugljenikovih atoma). Najpoželjnije je da je niži alkohol etanol ili neki rastvarač sastavljen u suštini od etanola, na primer u vidu denatunsanog alkohola kao što je SVM ili industrijski metilisani alkoholi. Takođe najpoželjniji, niži keton sadrži vodu, poželjno vodeni aceton koji ima sadržaj vode od oko 6 % do 1 2 % mas. Poželjno je da se lek istaloži u nižem ketonu. Ranija ispitivanja takode ukazuju da metanol i izopropil alkohol treba takođe da budu pogodni niži alkoholi.

Prema jednom posebnom izvođenju pronalaska, valaciklovir hidrohlorid obrazovan je u rastvoru, na primer u etanoiu/vodi, dobijem na primer, napred pomenutim opštim postupkom, a valaciklovir hidrohlorid je izdvojen delimičnim uklanjanjem rastvarača destilisanjem praćenim taloženjem, na primer dodavanjem acetona. Valaciklovir hidrohlorid (kao što je onaj izolovan nakon napred pomenutog stupnja c) može se u ovom stupnju izdvojiti u nestabilnom solvatizovanom obliku filtriranjem. Ovaj proizvod, koji je u neželjenom obliku, može se po želji sušiti i obraditi u željeni bezvodni kristalni oblik, što će biti kasnije opisano.

Vlažni valaciklovir hidrohlorid nakon prvog izdvajanja (kao u napred pomenutom stupnju c) poželjno se suši, na primer tako, što se istaloži u acetonu, potom filtrira, pa se vlažna čvrsta materija suši, na primer, na oko 30°C do oko 7fl°C da bi se dobio u suštini suv valaciklovir hidrohlorid. U tom trenutku valaciklovir hlorid može sadržati veliki procenat dihidratnog oblika koji ima teoretski sadržaj vode od hidratisanja od oko 9,8%.

Prema jednom postupku za obrazovanje bezvodnog kristalnog valaciklovir hidrohlorida, u suštini suv valaciklovir hidrohlorid (kako je napred dobijen) meša se sa jednom količinoim nižeg alkohola kao što je etanol ili denaturisan alkohol, poželjno u količini od oko 15 % do oko 40% mas, poželjnije oko 17% do 30%. Smeša se potom zagreva, na primer, na oko 50°C do 70°C u toku nekoliko časova. Najzad se proizvod suši pod vakuumom da bi se uklonio zaostali rastvarač, na primer, na oko 50°C do 70°C.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje bezvodni kristalni oblik valaciklovir hidrohlorida (nadalje označenog kao "aktivno jedinjenje") za primenu kod lečenja, na primer kod lečenja nekog virusnog oboljenja kod neke životinje, na primer sisara kao što je čovek. Jedinjenje je posebno korisno za lečenje oboljenja izazvanih raznim DNK virusima, kao što su herpesne infekcije, na primer virusima herpes simpleks 1 i 2, vančela-zoster virus, citomegalovirus, Epštajn-Barov virus ili humani herpes virus-6 (HH V-6) kao i oboljenja izazvana hepatitis B virusom. Aktivno jedinjenje se takođe može koristiti za lečenje infekcija papiloma virusom ili virusom koji izaziva bradavice, i može se davati u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, na primer zidovudinom, za lečenje infekcija povezanih sa retrovirusima, posebno HIV infekcija.

Pored primene u humanoj medicini, aktivno jedinjenje se može davati drugim životinjama za lečenje virusnih oboljenja, na primer drugim sisarima.

Prikazani pronalazak takođe daje postupak za lečenje neke virusne infekcije, posebno herpes virusne infekcije, kod neke životinje, na primer nekog sisara kao što je čovek, a koji obuhvata davanje životinji delotvorne protivvirusne količine aktivnog jedinjenja.

Prkazani pronalazak takođe obezbeđuje primenu aktivnog jedinjenja za pripremanje medikamenta za lečenje nekog virusnog oboljenja.

Aktivno jedinjenje se može dati bilo kojim putem koji odgovara stanju koje treba lečiti, ali je preporučljiv put davanja oralni. Podrazumeva se, međutim, da preporučljiv put može da se menja u zavisnosti od, na primer, stanja primaoca.

Za svaku od napred navedenih upotreba i indikacija, potrebne količine aktivnog sastojka (kako je ranije definisan) zavise od više činilaca, uključujući ozbiljnost stanja koje treba lečiti i identitet primaoca, i u krajnjem slučaju će o tome odlučivati lekar ili veterinar koji sprovodi lečenje. U opštem će slučaju, međutim, za svaku ođ ovih primena i indikacija, pogodna delotvorna doza biti u opsegu od 1 do 150 mg po kilogramu telesne mase primaoca dnevno, poželjno u opsegu od 5 do 120 mg po kg telesne mase dnevno. (Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve mase aktivnog sastojka su proračunate u odnosu na valaciklovir u obliku slobodne baze.) Poželjna doza se poželjno priprema kao jedna, dve, tri ili četiri ili više delimičnih doza koje se daju u odgovarajućim vremenskim razmacima u toku dana. Ove delimične doze mogu se davati u vidu jediničnih doznih oblika koji sadrže, na primer, oko 50 do 2000 mg, poželjno oko 250, 500, 1000 ili 2000 mg aktivnog sastojka po jediničnom đoznom obliku.

Sledeći režimi doziranja dati su kao orijentacija:

lečenje infekcije herpes simpleks virusom tipa 1 i 2: ukupna dnevna doza od oko 1 ili 2 g, davana po 500 mg dvaput dnevno ili po 1 g dvaput dnevno;

suzbijanje infekcija herpes simpleks virusom tipa 1 i 2: ukupna dnevna doza oko 250 mg do 1 g od oko jedne do deset godina (u zavisnosti od pacijenta);

lečenje infekcija varičela-zoster virusom (na primer pojasnog herpesa): ukupna dnevna doza oko 3 g, davana po 1 g tri puta dnevno u toku sedam dana;

suzbijanje infekcija citamegalovirusom: ukupna dnevna doza 8 g, davana po 2 g 4 puta dnevno; za pacijente kod kojih su vršena presađivanja ta se dnevna doza daje tri do šest meseci u toku perioda opasnosti (rizika); a za HIV pozitivne pacijente daje se uobičajena dnevna doza za poboljšanje kvaliteta življenja, na primer u toku dve godine ili duže.

Mada je moguće da se aktivni sastojak daje sam, poželjno je da se daje kao farmaceutski preparat. Preparat sadrži aktivni sastojak kako je napred definisan, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka za isti i, eventualno, sa drugim terapeutskim sastojcima. Dodatak (ili dodaci) mora biti "prihvatljiv" u smislu da bude kompatibilan sa drugim sastojcima preparata i da ne bude škodljiv za primaoca.

Preparati obuhvataju one koji su pogodni za oralno davanje i mogu se pogodno dati u jediničnom doznom obliku bilo kojim postupkom poznatim u farmaciji. Takvi postupci obuhvataju dovođenje u međusobnu vezu aktivnog sastojka sa nosačem koji može da se sastoji od jednog ili više dodatnih sastojaka. Opšte uzev, preparati ss mogu pripremiti ravnomernim i detaljnim mešanjem aktivnog sastojska sa tečnim nosačima ili sa fino isitnjenim čvrstim nosačima, ili i jednim i drugim, a potom oblikovanjem proizvoda, ukoliko je potrebno.

Preparati prema prikazanom pronalasku, pogodni za oralno davanje, mogu biti u vidu posebnih jedinica kao što su kapsule, obložene pilule, kesice sa granulama ili tablete (kao što su tablete koje se gutaju, koje se disperguju ili koje se žvaču) od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, kao praška ili u vidu granula, u vidu rastvora ili suspenzije u vodenoj tečnost ili nevodenoj tečnost, ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili kao tečna emulzija voda-u-ulju. Aktivni sastojak takođe može bitiuvidu velikepilule(sa udarnom dozom), bomboneilipaste. Tableta može biti načinjena komprimovanjem ili livenjemu kalupu, eventualno sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu biti ptipremljene komprimovanjem u nekoj pogodnoj mašini aktivnog sastojka u tečljivom obliku, kao što je prašak ili granule, eventualno pomešanog sa nekim vezivom, mazivom, inertnim razređivačem, konzervansom, površinski aktivnim sredstvom ili sredstvom za dispergovanje. Tablete livene u kalupu mogu biti načinjene oblikovanjem u kalupu u pogodnoj mašini smeše jedinjenja u prahu nakvašenog nekim inertnim tečnim razređivačem. Tablete mogu eventualno biti sa nekom oblogom ili sa urezima i mogu biti tako formulisane da omogućuju sporo ili regulisano ispuštanje aktivnog sastojka koji se nalazi u njima.

Preporučljive dozne jedinice preparata su one koje sadrže dnevnu dozu ili jedinične dnevne dclimične doze (kako su napred opisane) ili neki njihov odgovarajući deo, aktivnog sastojka.

Podrazumeva se da pored sastojaka koji su napred izričito pomenuti, preparati prema ovom pronalasku mogu sadržati druge uobičajene agense, vodeći računa o vrsti preparata u pitanju, pa tako, na primer, preparati pogodni za oralnu upotrebu mogu da sadrže sredstva za davanje ukusa ili sredstva za prikrivanje ukusa sastojaka.

Pronalazak će biti ilustrovan sledećim primerima.

Primer 1

A. 2- r( 2- amino- l, 6- dihidro- 6- okso- 9H- punn- 9- il) metoksiletil- N-[( benztlokst)-karbon i 11 - L- valinat

CBZ-L-valin (170 g) rastvoren je u dimetilformamidu (DMF) (750 ml) i rashlađen. Dodan je hladan rastvor N,N-dicikloheksil-karbodiimida (DCC) (156,7 g) u DMF (266 ml) i mešan uz hlađenje. Dodan je u jednom delu aciklovir (10,1 g) a potom 4-(dimetilamino)piridin (9,4 g) uz održavanje hlađenja. Smeša je hladna mešana preko noći. Beli talog nusproizvoda izdvojen je filtriranjem. Zapremina filtrata je smanjena destilisanjem u vakuumu pa je koncentrat stavljen u vodu (663 ml) i zagrejan na 70°C. Suspenzija je ohlađena na 20°C, filtrirana a čvrsti sastojci su isprani vodom.

Vlažan, sirov materijal je prečišćen rekristalizacijom iz denarurisanog alkohola (1,2 litra) da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu vlažne bele kristalne čvrste materije (281,5 g).

B. 2- r(- 2- amino- l , 6- dihidro- 6- okso- 9H- purin- 9- il) mctoksi1etil- L- valinat hidro- hlorid

2-[ (2-amino-1,6-dihidro-6-okso-9H-purin-9-il)metoksi ]etil-NT(benziloksi)-karbonil]-L-valinat,(175 g) sipanje u vodeni denaturisani alkohol (335 ml/795 ml) i zagrejan do temperature refluksovanja. Rastvor je potom ohlađen na 40°C. Suspenzija je obrađena katalizatorom tipa 5% paladijuma na ugljeniku (35 g vlažne mase 50% vlage sa vodom) potom je mravlja kiselina (30,6 ml 90% mas.) dodavana u toku jednog časa. Reagujuća smeša je mešana još 1 čas pa je dodana sledeća količina mravlje kiseline (19,5 ml), i smeša je filtrirana da bi se uklonio katalizator. Filtarski kolač je ispran denaturisanim alkoholom a kombinovani filtrati su obrađeni koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (33,7 ml), pa je dobijena smeša koncentrovana vakuumskom destilacijom.

Aceton (1295 ml) dodavanje tokom 15 minuta pa je suspenzija mešana 1 čas pre filtriranja proizvoda. Čvrsta materija je potom razblažena acetonom (oko 530 ml), ponovo filtrirana i sušena na 60°C u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (1123 g:81,6%).

Uzorak od 15 g ovog materijala kombinovan je sa denaturisanim alkoholom (oko 7 ml), da bi se ovlažio i grejan je uz mešanje na 60°C preko noći, u zatvorenoj boci da bi se izbegao gubitak alkohola i održala vlažnost smeše. Smeša je potom sušena na 60°C u vakuurhu da bi se proizvod dobio u žel jenom obliku.

Fizički podaci:

fCarl Fischer-ova vrednost: 0,9 % mas. vode.

Slike rendgenske difrakcije na prašku proizvoda iz primera 1B prikazane su na slici 1 priloženih crteža.

d-rastojanja i drugi podaci rendgenske difrakcije prikazani su u Tabeli 1.

Uzorak praška korišćen za dobijanje navedenih podataka rendgenske difrakcije pripremljen je istim postupkom kao i uzorak praška korišćen za dobijanje podataka rendgenske difrakcije iz tabele 2 (opisana kasnije) osim što su za napred navedene podatke korišćeni sledeći preparati za pripremanje uzorka praška.

uzorak je pripremljen mievenjem 1 g uzorka u plastičnoj čaši koristeći dve akrilne kuglice, u trajanju od 5 minuta u jednom Chemplex Spectromill-uređaju. Uzorci su potom sabijeni na jedan stakleni klizač do visine od 2 mm.

Rendgenska difrakciona slika dobijena je korišćenjem difraktomera tipa ? Scintag PADV u režimu stepenastog skeniranja pri 0,02° po stupnju i 10 sekundnom prebrojavanju po stupnju. Držač uzorka je obrtan brzinom od 1 obrta u sekundi u toku skeniranja. Dodatni podaci su dati niže:

Detektor: Scintilacioni sa grafitnim monohromatorom.

Maksimalni intenziteti su ubeleženi kao apsolutni zbirovi maksimuma vrhova. Jedinice intenziteta na dijagramu rendgenske difrakcije su zbirovi/s. Apsolutni zbir = zbirova/s x vreme odbrojavanja = zbirova/s x 10 s. Maksimalni intenziteti u tabeli korigovani su na uticaj pozadine i talasne dužine bakar K alfa II rendgenskih zrakova.

Male varijacije d-rastojanja mogu se očekivati zbog određenog korišćenog difraktomera i tehnike pripremanja uzorka. Više varijacija se može očekivati kod relativnih maksimalnih intenziteta. Identifikacija tačnog kristalnog oblika jednog leka treba da se prvenstveno zasniva na uočenim d-rastojanjima, s tim da se manje važnosti pridaje relativnim maksimalnim intenzitetima. Da bi se identifikovao bezvodni kristalni oblik valaciklovir hidrohlorida, petnaest najintenzivnijih difrakcionih maksimuma su prihvatljiva karakteristika. Ti se maksimumi javljaju na 1,025 ±0,008; 0,814 ± 0,006; 0,731 + 0,006; 0,611 ± 0,005; 0,585 ± 0,003; 0,538 ± 0,002; 0,524 ± 0,002; 0,489 ± 0,002; 0,443 ± 0,002; 0,407 ± 0,002; 0,371 ± 0,002; 0,340 ± 0,002; 0,331 ± 0,002; 0,292 ± 0,002 i 0,278 ± 0,002 nm. Greška kod određivanja d-rastojanja smanjuje se sa pove ćanjem difrakcionog ugla skeniranja ili sa smanjenjem d-rastojanja. Greška vrha od 1,025 nm biće približno + 0,008 nm, a greška vrha od 0,278 nm biće približno ± 0,001 nm za prihvatljivo podešen difraktomer i za prihvatljivo pripremljen uzorak.

Prvi maksimum u nizu, nagnut pod 3,56° posledica je hidratisane kristalne faze valaciklovir hidrohlorida a ne bezvodnog kristalnog oblika

Kod jednog drugog uzorka bezvodnog kristalnog valaciklovir hidrohlonda dobijena su sledeća d-rastojanja: 1,020; 0,810; 0,727; 0,668; 0,608; 0,583; 0,556; 0,537; 0,523; 0,510; 0,489; 0,442; 0,431; 0,418; 0,406; 0,391; 0,371; 0,364; 0,354; 0,339; 0,3.35; 0,332; 0,328; 0,322; 0,318; 0,314; 0,308; 0,300; 0,297; 0,291; 0,285; 0,277; 0,270; 0,263; 0,260; 0,255; 0,244; 0,242; 0,237: 0,232.

Petnaest najkarakteirstičnijih maksimuma su 1,020 ± 0,008; 0,810 ± 0,005; 0,727 ± 0,004; 0,608 ± 0,003; 0,583 ± 0,003; 0,537 ± 0,002; 0,523 ± 0,002; 0,489 ± 0,002; 0,442 ± 0,002; 0,406 ± 0,001; 0,371 ± 0,001; 0,339 ± 0,001; 0,332 ± 0,001; 0,29 ± 0,001 i 0,277 ± 0,001.

Primer 2

A. 2-[(" 2- amino- l, 6- dihidro- 6- okso- 9H- purin- 9- il) metoksi] etil- N- frbenziloksi)-karbonill- L- valinat

CBZ-L-valin (167 g) rastvoren je u dimetilformamidu (DMF) (750 ml) i rashlađen. Dodan je hladan rastvor N,N-dicikloheksil-karbodiimida (DCC) (153,5 g) u DMF (266 ml) a potom u jednom delu aciklovir (111,7 g). Potom je dodan 4-(dimetilamino)piridin (9,4 g) i smeša je hladna mešana preko noći. Beli talog nusproizvoda izdvojen je filtriranjem. Zapremina filtrata je smanjena kao i pre da bi se dobilo nazivno jedinjenje (215,3 g).

B. 2- f(- 2- amino- l , 6- dihidro- 6- okso- 9H- purin- 9- il) metoksi1etil- L- valinat hidro- hlorid

2-[(2-amino-l,6-dihidro-6-okso-9H-purin-9-il)metoksi]etil-N-[(benziloksi)-karbonil]-L-valinat (200 g) sipan je u vodeni denaturisani alkohol (382 m/908 ml) i zagrejan do temperature refluksovanja da bi se rastvorile čvrste supstance. Rastvor je potom ohlađen na 40°C. Suspenzija je obrađena 50 % mas. pastom katalizatorom tipa 5% palađijuma na ugljeniku i vodom (40 g) potom je mravlja kiselina (96% mas: 32,8 ml) dodavana u toku jednog časa. Reagujuća smeša je mešana još 1 čas pa je dodata slcdeća količina mravlje kiseline (20,88 ml), i smeša je filtrirana da bi se uklonio katalizator. Filtrat je obrađen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (38,56 ml), pa je dobijena smeša destiiisana i koncentrovana pod vakuumom.

Aceton (1480 ml) dodavanje tokom 15 minuta pa je suspenzija mešana 1 čas pre filtriranja proizvoda. Čvrsta materija je potom razblažena acetonom (oko 500 ml), ponovo filtrirana i sušena na 60°C u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (137,75 g: 87,6%).

Uzorak od 10 g ovog materijala kombinovan je sa denaturisanim alkoholom (3,5 ml), grejan na 60°C nekoliko časova pa je rastvarač uklonjen u vakuumu da bi se proizvod dobio u željenom obliku.

Rezultat: Dobijen je valaciklovir hidrohlorid u bezvodnom kristalnom obliku, u suštini bez drugih oblika valaciklovir hidrohlorida (tj. sa čistoćom bezvodnog kristalnog oblika većom od oko 90% mas).

Fizički podaci:

Slike rendgenske difrakcije na prašku proizvoda iz primera 1B prikazane su na slikama 2 i 3 priloženih crteža, gde:

Slika 2 predstavlja rendgenski difraktogram sa linearnim osnovom, a

Slika 3 predstavlja rendgenski difraktogram na bazi kvadratnog korena.

d-rastojanja i drugi podaci rendgenske difrakcije prikazani su u Tabeli 2.

Difrakcione slike proizvoda iz primera 2B generisane su najednom Phillips PW1800 Automatic X-ray Powder Diffractometer aparatu (rendgenski difraktomer za prašak), koristeći skeniranje od 2 do 45 2® sa intervalima po stupnju od 0,02° i vremenom integrisanja od 4 s po stupnju.

Podaci o generatoru: 40kV, 45 mA, Cu alfa 1,2 talasne dužine: 0,154960, 0,154439nm; veličina stupnja, vreme uzimanja uzorka: 0,020°, 4,00 s,0,005°/s, korišćen monohromator: da; divergentni prorez: automatski (ozračena dužina uzorka: 10,0 mm); opseg uglova maksimuma: 2,000 - 45,000°; opseg D-rastojanja: 4,41372 - 0,201289 nm: kriterijum položaja maksimuma: vrh zaokruženih podataka; opseg žirina kristalnih vrhova: 0,00 - 2,00°; minimalno značenje maksimuma: 0,75 maksimalnog intenziteta: 7621 cts, 1905,3 cps.

Uzorak praška je pripremljen na sledeći način:

1 g valaciklovir hidrohlorida prenet je u jednu Retsch polistirolnu posudu zapremine 10 ml, kataloški broj 31-762, u kojoj su bile 2 akrilne kuglice, kat. br. 26-253, pa je isitnjeno u veoma fin prah koristeći jedan Retsch MM2 miser mlin podešen na 100% snagu u trajanju od pet minuta. Mleven prašak je sipan u Philips PW1811/10 držač uzorka koji je postavljen prevrnut na savršeno glatku površinu (na primer staklenu ploču ili visoko poliran metal, odnosno lim). Prašak je sabijan u držaču i dodavan je prašak i sabijan sve dok držač nije bio pun. Tada je stezaljkama na držač pričvršćena donja ploča, Philips PVV 1811 00, pa je ceo sklop prevrnut pre no što je staklena/metalna ploča uklonjena dizanjem u vis da bi se pokazala glatka površina uzorka poravnana sa površinom držača.

Kao što je ranije prikazano, kristalni oblici valaciklovir hidrohlorida mogu se odrediti prema njihovoj slici rendgenske difrakcije na prašku. Slike 1 do 3 prikazuju đifraktograme bezvodnih kristalnih oblika valaciklovir hidrohlorida kao dijagram linearnih vrednosti (slike 1 i 2) i dijagram kvadratnog korena vrednosti (slika 3). U oba slučaja difraktogram prikazuje veličinu zbira (intenzitet difraktovanih maksimuma) u zavisnosti od ugla difrakcije 2©. Dijagram linearnih vrednosti omogućuje laku procenu maksimalnih intenziteta, dok dijagram od kvadratnog korena vrednosti prigušuje male maksimume pa tako ističe glavne maksimume na difrakcionoj slici.

Primer3

Merenje higroskopnosti i stabilnosti bezvodnog kristalnog valaciklovir hidrohlonda

Higroskopnost: Korišćen je integrisan sistem sa mikrovagom za merenje profila ravnotežne sorpcije vode (Model MB300G, VTI Corp.), i mereno je oko 20 mg valaciklovir hidrohlorida koristeći sledeće uslove:

Parametri sušenja:

Temperatura: 65°C; brzina zagrevanja: 10°C/min; kriterij um ravnoteže: 5 ug; interval uzorkovanja: 5 min.

Parametri sorpcije:

Temperatura: 25°C; kriterijum ravnoteže: 5 ug; interval uzorkovanja: 5 min.

Interval prikupljanja podataka: 2 min.

Sorpcija/desorpcija vode su izoterme prikazane na slici 4.

Izoterme pokazuju da je samo jedna mala količina vode absorbovana. Ta je apsorpcija, u stvari, posledica postojanja hidratizovanog kristalnog oblika u uzorku što je konzistentno sa 0,9% mas. vode mereno Karl Fischer-ovom titracijom.

Uticaj male količine ovog hidrata može se jasnije uočiti poređenjem sa izotermom sa slike 5 koja je generisana od, u suštini, 100% bezvodnog kristalnog oblika.

Rendgenska difrakcija na prašku: Nema promene između prvobitne slike praška i slika materijala držanih 4 nedelje na 40°C, na temperaturi okolne sredine i na 60% RV (relativna vlažnost), i na 40°C/75%RV.

Podaci o hemijskoj stabilnosti posle četiri nedelje:

% mas. na bazi bezvodnog materijala

ND - nije primećeno

Podaci zaokruženi na najbliži 1,1% mas.

<*>Nema značjnog povećanja kod 2-hidroksietil valinat hidrohlorida; stvarne vrednosti između početnog stanja i onog posle 4 nedelje se razlikuju za manje od 0,03% (što je u granicama eksperimentalne greške).

Primer 4

Dalja proučavanja higroskopnosti i stabilnostii vršena su na, u suštini, 100% bezvodnom kristainom obliku na 30°C/75% RV (12 meseci) i na 40°C/75% RV (6 meseci).

Uzorci držani na 30°C/75% RV i na 40°C/75% RV 12 meseci, odnosno6 meseci, nisu pokazali značajne promene sadržaja vlage (Karl Fischer) ili kristalnosti (mereno rendgenskom difrakcijom na prašku). Pomoću integrisanog sistema sa mikrovagom, utvrđeno je da nije apsorbovano više od 0,5% mas. vode na 25°C pri relativnim vlažnostima do 90%. Pored toga, jedan odvojen uzorak pohranjen 2,5 meseca na 25°C i 75% RV potvrdio je sadržaj vlage meren integrisanim sistem sa mikrovagom, tj., oko 0,3% vlage pri 75% RV.

Rezultati ukazuju da je bezvodni kristalni oblik valaciklovir hidrohlorida hemijski i fizički stabilan.

Ove karakteristike daju bezvodnom kristalnom obliku dobra svojstva za izradu preparata i za skladištenje, i pomažu u dobijanju na veoma ponovljiv način, partija kristalnog oblika velike čistoće.

Primer 5: Preparat u vidu tablete

Sledeći preparat pripremljen je na sledeći način koristeći bezvodni kristalni valaciklovir.

Pnmer 6: Preparat u vidu tablete

Sledeći preparat pripremljen je na sledeći način koristeći bezvodni kristalni valaciklovir.

Pripremanje tableta za Primer 5:

Stupanj 1. Sledeći su sastojci prosejani ručnim sitom.

Sito N°30 (600 pm)

valaciklovir hidrohlorid

laktoza

mikrokristalna celuloza

po vi don K30

krospovidon

Sito N°60 (250 pm)

magnezij um stearat

koloidni silicijum dioksid (CSD)

Stupanj 2. Sastojci prosejani sitom N°30 (600 pm) u stupnju 1 mešani su, osim

povidona, u V-oblikovanoj mešalici zapremine 28,4 1 u toku 10 min.

Stupanj 3. 1,540 kg SD3A alkohola (etanol denaturisan sa 5% metanola)

pomešano je sa 0,6600 kg prečišćene vode, pa je prosejani povidon, 0,1548 kg, rastvoren u 0,6192 kg pomešanih rastvarača ručnim mešanjem.

Stupanj 4. Pomešani praškovi iz Stupnja 2 su granulisani u jednoj Littleford Lodige mešalici zapremine 28,4 1 uz dodavanje rastvorenog povidona u toku mešanja. Dodano je još 1,315 kg mešanih rastvarača i smeša je mešana ukupno sedam ninuta na sledeći način:

Krilca 7 min Seckalice 6,5 min.

Stupanj 5. Granule iz Stupnja 4 sušene su u sušilici sa fluidiziranm slojem (Glatt FPCG5) sa temperaturom ulaznog vazduha od 50°C do nekog prihvatljivog sadržaja od oko 1,0 do 3,0% L.O.D.

Stupanj 6. Materijal iz stupnja 5 je prosejan koristeći uređaj Fitz Mili Model M

opremljen sitom N°30 (600um), sa noževima ispred, koji je radio srednjom brzinom.

Stupanj 7. Prosejan magnezijum stearat iz Stupnja 1 dodan je materijalu iz stupnja

6 i mešan 5 minuta koristeći mešalicu iz stupnja 2.

Stupanj 8. Podmazane granule, 2,650 kg, (iz Stupnja 7) merene su na im je dodan prosejan CSD iz Stupnja 1, potom su ručno dispergovane i smeša je mešana 5 minuta u mešalici iz Stupnja 2. Smeša je komprimovana u

tablete na presi tipa Manestv Beta Press, opremljenoj ovalnim alatima, dimenzija 19,1 mm x 10,2 mm, pri sili komprimovanja od približno 935,5 mg.

Pripremanje tableta za Primer 6:

Stupanj i. Sastojci jezgra prosejani su ručnim sitom N°20 (850 pm), a potom pomešani u V-oblikovanoj mešalici odgovarajuće veličine u toku 10 minuta.

Stupanj 2. Pomešani praškovi iz Stupnja 1 granulisani su mešalici velikog intenziteta (model-SPI) zapremine 10 1, dodavanjem čiste vode u toku mešanja. Potom je dodano 11-14% mas, vode, mereno u odnosu na sastojke jezgra, pa je smeša mešena 3 do 4,5 minuta.

Stupanj 3. Granule iz Stupnja 2 sušene su u sušilici sa policama (primeri 5, 6 i 7)

ili u vakuumskoj sušilici (model-SPI) (primeri 3 i 4) na temperaturi od 50°C do jednog prihvatljivog sadržaja vlage od približno 1,0 do 2,0%

L.O.D.

Stupanj 4. Preostali sastojci su prosejani kroz sito N°20 (850 pm) i dodani sastojcima jezgra iz Stupnja 3, a potom je smeša prosejana uređajem Comil Model 197 AS, opremljenim sitom 0,062".

Stupanj 5. Smeša je potom mešana u V-oblikovanoj mešalici odgovarajuće

veličine u toku 5 minuta.

Stupanj 6. Smešane granule iz Stupnja 5 su komprimovane u tablete na presi tipa Manestv Beta Press, opremljenoj alatima u obliku kapsule, dimenzija 18,25 mm x 7,14 mm, pri sili komprimovanja od oko 14,5 do 18 kN.

Stupanj 7. Tablete se potom mogu, po želji, prevući tankim slojem koristeći standardne postupke, kao što je korišćenje koncentrata bele boje, metilhidroksipropilceluloze, titan dioksida, polietilen glikola i polisorbata.

Claims (13)

1. Valaciklovir hidrohlorid, naznačen time, što je u bezvodnom kristalnom obliku čiji sadržaj hidratisane vode nije veći od 3% mas. i sadrži u suštini sledeću sliku d-rastojanja (u nm): 1,020 ±0, 008; 0,810 ± 0,006; 0,727 ± 0,006; 0,608 ± 0,005; 0,583 ± 0,003; 0,537 ± 0,002; 0,523 ± 0,002; 0,489 ± 0,002; 0,442 ± 0,002; 0,406 ± 0,002; 0,371 ± 0,002; 0,339 ± 0,002; 0,332 + 0,002; 0,291 ± 0,002; 0,277 ± 0,002.

2. Kristalni valaciklovir hidrohlorid prema zahtevu 1, naznačen time, što ima sadržaj hidratisane vode ne veći od2%mas.

3. Kristalni valaciklovir hidrohlorid prema zahtevu 2, naznačen time, što ima sadržaj hidratisane vode ne veći od 1% mas.

4. Kristalni valaciklovir hidrohlorid koji ima u suštini istu sliku rengenske difrakcije kao što je prikazano na slikama 1 do 3, naznačen time,

što čistoća kristalnog oblika u bilo kojoj partiji leka valaciklovir hlorida je bar 70% mas. bezvodnog valaciklovir hlorida koji u suštini ima isti sliku rengenske difrakcije kao stoje prikazano na slikama 1 do 3.

5. Valaciklovir hidrohlorid u anhidrovanom kristalnom obliku, naznačen time, što je u suštini bez drugih oblika valaciklovir hidrohlorida (tj. čistoće veće od 90% mas. bezvodnog kristalnog oblika) i ima sliku rengenske difrakcije kao što je prikazano na slikama 2 i 3.

6. Upotreba valaciklovir hidrohlorida prema bilo kpm od zahteva 1 do 15 u pripremanju leka za lečenje herpesne virusne infekcije.

7. Postupak za proizvodnju valaciklovir hidrohlorida u bezvodnom kristalnom obliku koji u suštini ima d-rastojanja kao što je deftnisano u zahtevu 1. naznačen time,

što dobijeni valaciklovir hidrohlorid u bezvodnom kristalnom obliku ima sadržaj hidratisane vode ne veći od 3% mas ili gde čistoća kristalnog oblika u partiji leka dobijenog valaciklovir hidrohlorida je bar 70% mas. bezvodnog kristalnog valaciklovir hidrohlorida kao što je gore deftnisano, a

pomenuti postupak se sastoji od tretiranja valaciklovir hidrohlorida sa količinom solubilizirajućeg rastvarača koji služi da pretvori količinu pomenutog valaciklovir hidrohlorida u pomenuti bezvodni kristalni oblik; i zatim izolovanje pomenutog bezvodnog kristalnog oblika;

gde solubizirajući rastvarač je niži alkohol koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma ili niži keton koji sadrži 3 do 6 ugljenikovih atoma.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se sastoji iz stupnjeva a) obrazovanja valaciklovira u rastvoru ili kao slobodne baze ili u vidu soli; b) pretvaranja slobodne ba2e valaciklovira ili njegove soli (kada nije hidrohioridna so) u valaciklovir hidrohlorid; c) izolovanje valaciklovir hidrohlorida iz rastvora i eventualno uklanjanje nevezanog rastvarača ostavljajući valaciklovir hidrohlorid, u suštini, u suvom obliku; d) obradu valaciklovir hidrohlorida sa solubizirajućim rastvaračem koji služi da pretvori količinu pomenutog opcionog suvog valaciklovir hidrohlorida u pomenuti bezvodni kristalni oblik;

gde solubizirajući rastvarač je niži alkohol koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma ili sa nižim ketonom koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma; i e) izolovanje tog bezvodnog kristalnog oblika.

9. Postupak prema zahtevu 7 ili 8, naznačen time, što je solubilizacioni rastvarač niži alkohol i gde niži alkohol je etanol ili jedan rastvarač koji sadrži etanol.

10. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je solubilizacioni rastvarač niži alkohol i gde niži alkohol je etanol ili rastvarač koji sadrži etanol i dodat je u obimu od 17% mas. do 40% mas. u odnosu na suštinski suv valaciklovir hidrohlorid.

11. Postupak prema zahtevu 7 do 10, naznačen time, što solubilizacioni rastvarač je niži alkohol koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma i gde postupak se sastoji od: mešanja suštinski suvog valaciklovir hidrohlorida sa 15% do 40% tež. nižeg alkohola koji ima 1 do 4 ugljenikovih atoma; zagrevanja smeše i zatim sušenja proizvoda pod vakumom da bi se uklonio zaostali rastvarač.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što smeša suštinski suvog valaciklovir hidrohlorida i nižeg alkohola je zagrevana na 50-70°C u toku nekoliko sati.

13. Postupak prema zahtevima 8, 9, 10, 11 ili 12, naznačen time, što se sastoji od

izolovanja vlažnog valaciklovir hidrohlorida iz ili rastvora valaciklovir hidrohlorida i sušenja vlažnog valaciklovir hidrohlorida da bi se dobio suštinski suv valaciklovir hidrohlorid.