UA46001C2 - Кристалічний гідрохлорид валацикловіру (варіанти), спосіб одержання кристалічного валацикловіру та спосіб лікування людини від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу - Google Patents
Кристалічний гідрохлорид валацикловіру (варіанти), спосіб одержання кристалічного валацикловіру та спосіб лікування людини від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу Download PDFInfo
- Publication number
- UA46001C2 UA46001C2 UA97084268A UA97084268A UA46001C2 UA 46001 C2 UA46001 C2 UA 46001C2 UA 97084268 A UA97084268 A UA 97084268A UA 97084268 A UA97084268 A UA 97084268A UA 46001 C2 UA46001 C2 UA 46001C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- valacyclovir
- hydrochloride
- valacyclovir hydrochloride
- fact
- solvent
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims description 34
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 title claims description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 title description 4
- 229940064636 valacyclovir hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 90
- ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N Valacyclovir hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 14
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 3
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M L-valinate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 compound valacyclovir hydrochloride Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000021394 Veia Species 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до безводної кристалічної форми гідрохлорида L-валіната (2-[2-аміно-1,6- дигідро-6-оксо-пурін-9-іл)метоксі]етила (інакше відомий як гідрохлорид валацикловіра), що має сильну антивірусну активність і широко використовується при лікуванні та профілактиці інфекційних захворювань, та спосіб його виготовлення. Знайдено, що гідрохлорид валацикловіра може існувати у різних формах, досліджено безводну кристалічну форму, яка виявила особливо гарні фармацевтичні властивості.
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до особливої кристалічної форми антивірусної сполуки гідрохлорид валацикловіру, а 2 такождо способу його отримання.
Сполука 9-((2-гідроксіетокси)метилі|гуанін, яка відома під назвою ацикловір, має сильну антивірусну активність і широко використовується при лікуванні та профілактиці вірусних інфекційних захворювань людини, особливо захворювань, що визвані вірусами групи герпес (дивись, наприклад, Зпаєтег еї аї, Майшге, 272, 583 - 585, (1978), ШК Раїепі Мо 1523865, 05 Раїепі Мо 4.199.574). Однак, ацикловір погано поглинається з 70 шлунково-кишкового тракту при оральному прийомі, і його низька біологічна придатність обумовлює необхідність великих багаторазових доз ліків для орального вживання, особливо, при лікуванні захворювань, визваних менш чутливими вірусами, з тим, щоб досягти та підтримувати ефективний антивірусний рівень його у плазмі.
Ї-валіновий естер ацикловіра - І-валінат (2-(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)уметокси|етила (названий валацикловіром) виявляє значне зростання біологічної придатності при збереженні антивірусної 72 активности ацикловіру. Бажаною формою цієї сполуки є гідрохлорид, який далі згадується як гідрохлорид валацикловіру. І -валінатний естер ацикловіра та його солі, включаючи гідрохлорид, розкриті у ОЗ Раїепі Мо 4.957.924 (див. особливо приклад 18), Еигоріап Раїепі Мо 0308065 (див. особливо приклад 18) та Веашиспатр еї а!., Апіїміга! Спетівігу апа СпетоїНегару. З3(3), 157 - 164, (1992) (див. особливо сторінку 162, ряд 1).
Задачею винаходу є гідрохлорид валацикловіру у безводній кристалічній формі, з такими параметрами, які забезпечують високу біологічну придатність, що обумовлює можливість використовувати його для приготування ліків для орального вживання, особливо, при лікуванні захворювань, визваних ретровірусами, з тим, щоб досягти та підтримувати ефективний антивірусний рівень його у плазмі.
Поставлена задача вирішується тим, що гідрохлорид валацикловіру у безводній кристалічній формі вміщує масову частку гідратної води не більше 395 та має в основному нижченаведені а-параметри кристалічної решітки с 22 (в ангстремах): 10,20 ж 0,08, 8,10 ж 0,06, 7,27 ж 0,06, 6,08 ж 0,05, 5,83 ж 0,03, 5,37 ж 0,02, 5,23 ж 0,02, Го) 4,89 -0,02,4,42 ж 0,02, 4,06 з 0,02, 3,71 - 0,02, 3,39 ж 0,02, 3,32 ж 0,02, 2,91 ж 0,02, 2,77 ж 0,02.
Рекомендовано, щоб гідрохлорид валацикловіру вміщував масову частку гідратної води не більше 2905.
Доцільно, щоб гідрохлорид валацикловіру вміщува масову частку гідратної води не більше 1965.
Бажано, щоб гідрохлорид валацикловіру застосовувався у терапії. -- 30 Найбільш доцільно, щоб гідрохлорид валацикловіру застосовувався для приготування медикаменту для Га») лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу.
Поставлена задача вирішується також тим, що гідрохлорид валацикловіру у безводній кристалічній формі о вміщує масову частку гідратної води не більше 395 та має в основному нижченаведені а-параметри кристалічної «о решітки (в ангстремах): 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5, 56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18,
Зо 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, М 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32.
Рекомендовано, щоб гідрохлорид валацикловіру вміщува масову частку гідратної води не більше 2965.
Бажано, щоб гідрохлорид валацикловіру вміщував масову частку гідратної води не більше 1965. «
Доцільно, щоб гідрохлорид валацикловіру застосовувався у терапії. З 70 Найбільш доцільно, щоб гідрохлорид валацикловіру застосовувався для приготування медикаменту для с лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом гсрпесу. з» Поставлена задача вирішується також тим, що кристалічний гідрохлорид валацикловіру має в основному такі рентгенодифрактограми, як подано на фіг. 1-3.
Доцільно, щоб кристалічний гідрохлорид валацикловіру застосовувався у терапії. 45 Найбільш доцільно, щоб кристалічний гідрохлорид валацикловіру застосовувався для приготування шк медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу.
Ге»! Поставлена задача вирішується тим, що кристалічний гідрохлорид валацикловіру має в основному такі рентгенодифрактограми, як подано на фіг. 2 та 3. о Доцільно, щоб кристалічний гідрохлорид валацикловіру застосовувався у терапії. ав! 20 Найбільш доцільно, щоб кристалічний гідрохлорид валацикловіру застосовувався для приготування щ медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу. 7" Задачею винаходу є також створення способу отримання гідрохлориду валацикловіру у безводній кристалічній формі, в якому використовуються такі операції що дозволяють отримати гідрохлорид валацикловіру з високою біологічною придатністю, що обумовлює можливість використовувати його для приготування ліків для орального вживання, особливо, при лікуванні захворювань, визваних ретровірусами, з
ГФ) тим, щоб досягти та підтримувати ефективний антивірусний рівень його у плазмі.
Поставлена задача вирішується тим, що у способі отримання гідрохлориду валацикловіру у безводній о кристалічній формі, який має масову частку гідратної води не більше 395 та по суті а-параметри, як визначено у п. 1 або 2, згідно з винаходом, гідрохлорид валацикловіру обробляють такою кількістю солюбілізаційного 60 розчинника, що перетворює гідрохлорид валацикловіру у безводну форму з подальшим вилученням безводної кристалічної форми, а солюбілізаційним розчинником є нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карбону або нижчий кетон, який має від З до 6 атомів карбону.
Рекомендовано готувати розчин валацикловіру як вільної основи, або у вигляді солі, перетворювати вільну основу валацикловіру або його сіль (якщо вона не гідрохлорид), у гідрохлорид валацикловіру, вилучивати бо гідрохлорид валацикловіру з розчину та, як варіант, вилучення незв'язаного розчинника, отримуючи гідрохлорид валацикловіру у по суті сухому стані, обробляти гідрохлорид валацикловіру солюбілізаційним розчинником, що перетворює як варіант висушеного гідрохлорида валацикловіру у безводну кристалічну форму, а солюбілізаційним розчинником є нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карбону або нижчий кетон, що вміщує від З до 6 атомів карбону та вилучати зазначену безводну кристалічну форму.
Бажано, щоб солюбілізаційним розчинником був етанол або розчинник, що суттєво складається з етанолу.
Доцільно, щоб солюбілізаційним розчинником був етанол або розчинник, що суттєво складається з етанолу і який додають в кількості, масова частка якої складає від 17 до 4095 суттєво сухого гідрохлорида валацикловіру.
Можливо, щоб солюбілізаційним розчинником був нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карбону, і тим, що 7/0 Змішують суттєво сухий гідрохлорид валацикловіру з нижчим спиртом, масова частка якого складає від 1595 до 4090 і який має від 1 до 4 атомів карбону, отриману суміш нагрівають, а продукт сушать у вакуумі для вилучення залишку розчиннику.
Суттєво сухий гідрохлорид валацикловіру може бути змішаним з нижчим спиртом масова частка якого складає від 17 до 3095 який має від 1 до 4 атомів карбону.
Суміш може бути нагріта до 50 - 707 С протягом кількох годин.
Задачею винаходу також є створення способу лікування людин від інфіційного захворювання спричиненого вірусом герпесу, в якому використовують активну сполуку, яка має високу біологічну придатність, що обумовлює можливість використовувати її для приготування ліків для орального вживання, особливо, при лікуванні захворювань, визваних ретровірусами, з тим, щоб досягти та підтримувати ефективний антивірусний рівень його
У плазмі.
Поставлена задача вирішується тим, що у способі лікування людини від інфекційного захворювання спричиненого вірусом герпесу, який включає введення людині ефективної кількості антигерпесної активної сполуки, згідно з винаходом, такою сполукою є гідрохлорид валоцикловіру за будь-яким з пп.1-3 або гідрохлорид валоцик-ловіру за будь-яким з пп. 6-8, або гідрохлорид валоцикловіру за п. 11, або гідрохлорид валоцикловіру сч ов за п. 14.
Нами було знайдено, що гідрохлорид валацикловіра може існувати в різних формах, а крім того ми дослідили і) таку форму гідрохлорида валацикловіра, як безводна кристалічна, яка несподівано виявила особливо гарні фармацевтичні властивості. Вона особливо стабільна і практично негігроскопічна. Партії цієї кристалічної форми можуть, відповідно, бути виготовлені з високим ступенем кристалічної чистоти, тобто таких, в яких вміст «- зо інших аморфних та кристалічних форм лімітований. Крім того, ця безводна кристалічна форма добре зберігається і лего може бути введена в такі фармацевтичні композиції, як таблетки або капсули. Термін о "безводний" означає гідратну воду не більш ніж 395 окрім випадку коли у контексті вказане інше. о
Відповідно першому аспекту винаходу забезпечується гідрохлорид валацикловіра в практично безводній кристалічній формі, яка в основному має ад-параметри кристалічної решітки, наведені нижче: а- параметри ісе) кристалічної решітки (в Ангстремах): «Е 10,02 ж- 0,08, 8,10 ж- 0,06, 7,27 ж- 0,06, 6,08 ж 0,05, 5,3 ж 0,03, 5.37 ж- 0,02, 5,23 ж 0,02, 4,89 ж 0,02, 4,42 0,02, 4,06 - 0,02, 3,71 - 0,02, 3,39 ж 0,02, 3,32 ж 0,02, 2,91 ж 0,02, 2,77 ж 0,02.
Тут і далі під "СсСезводною кристалічною формою" згідно з винаходом, ми маємо на увазі кристалічну форму, яка має практично таку ж дебаєграму, як і наведена у фіг.1 - 3, або яка має такі ж д-параметри кристалічної « решітки, як і вищенаведені. з с Будь-яка конкретна кристалічна форма молекули буде мати свої власні а-параметри кристалічної решітки, що
Й можуть бути визначеними з її дебаєграми з використанням наближення Брега що па г 25іпО де п - порядок відбиття (звичайно 1); ї5» Х - довжина хвилі випромінювання; а - а-параметр (в Ангстремах); а б (ні - кут заломлення випромінювання. о Слід розуміти, що результати вимірювання а-параметрів можуть трохи відрізнятися, наприклад в залежності о) 0700 від густини упаковки порошка.
Винахід відноситься до безводної кристалічної форми як у чистому її стані, так і її суміші з такими -З іншими формами гідрохлорида валацикловіра, як гідратовані кристалічні форми. Наприклад, будь-яка партія може містити крім безводного кристалічного гідрохлорида валацикловіра також гідратовані кристалічні форми сполуки. 29 Бажаним ступенем чистоти кристалічної форми гідрохлорида валацикловіра в будь-якій партії лікувального
ГФ! засобу є, щонайменше, 7095 по масі, бажаніше - щонайменше, 80 95 по масі, ще бажаніше- щонайменше, 9095 по масі, а найбажаніше - щонайменше, 9595 по масі безводного кристалічного гідрохлорида валацикловіра о (означеного вище).
Згідно з іншим способом визначення чистоти кристалічної форми гідрохлорида валацикловіру при умові, що 60 він практично не містить гідратної води, вміст гідратованих форм гідрохлорида валацикловіра в будь-якій його партії може бути виміряним по загальному вмісту гідратної води в кожній партії.
Згідно з другим аспектом винаходу забезпечено гідрохлорид валацикловіра, вміст гідратної води в якому не більше З 95 по масі, і який має практично таку ж дебаєграму, як на фіг. 1 - З або практично такі ж а- параметри кристалічної решітки, як і наведені вище. бо Більш бажаний вміст води - не більше 295 по масі, бажаніше - не більше 1,595 по масі, ще бажаніше - не більше 195 по масі, а найбажаніше - не більше 0,595 по мавсбі.
Вміст гідратної води вимірюють способом Фішера, добре відомим спеціалістам і описаним у 1990 О5
Рпагтасороеєїа, р. 1619 - 1621 та Ейгоріап Рпаптасороєїа, зесопіа еаййоп (1992), ра 2, 160 Тазсісше аї м.3, 5,6 -1.
Згідно з подальшим аспектом запропонований винахід забезпечує спосіб одержання гідрохлорида валацикловіра в безводній кристалічній формі, до якого входить обробка гідрохлорида валацикловіра солюбілізуючим розчинником, який допомагає перетворити усю кількість гідрохлорида валацикловіра у вказану безводну кристалічну форму, що має такі ж д-параметри кристалічної решітки, як і наведені вище у першому аспекті винаходу; а потім виділення цієї безводної кристалічної форми. 70 Винахід також забезпечує спосіб одержання гідрохлорида валацикловіра в безводній кристалічній формі, що має такі ж да-параметри кристалічної решітки, як і наведені вище, при чому цей спосіб складається з таких стадій а) утворення розчину валацикловіра або як вільної основи, або у вигляді солі: б) перетворення вільного основного валацикловіра або його солі (коли це не гідрохлорид) у гідрохлорид валацикловіра; в) виділення гідрохлорида валацикловіра з розчину та, по вибору, видалення незв'язаного (зволожуючого, несольватованого) розчинника, залишаючи гідрохлорид валацикловіра у практично сухому стані; г) обробка гідрохлорида валацикловіра солюбілізуючим розчинником, який допомагає перетворити усю кількість осушеного по вибору гідрохлорида валацикловіра з стадії с) у вказану безводну кристалічну форму; а далі д) виділення вказаної безводної кристалічної форми.
Валацикловір можна одержати будь-яким способом, відомим спеціалістам, але бажаними є способи, описані в вищенаданих посиланнях (05 Раїепі Мо 4.957.924, Еигоріап Раїепі Мо 0308065) та Веаиспатр еї аї.,Апіїмігаї
Спетівігу апа СпетоїПегару. 3(3), 157 - 164, (1992), розкриття ОБ Раїепі Мо 4.957.924 включено в посилання).
Бажано починати процес з ацикловіра, синтез якого описано у Зпаеєтег еї аїЇ, Майшге, 272, 583 - 585, (1978), ОК сч сов Раїепі Мо 1.523.865, 05 Раїепі Мо 4.199.574. Ацикловір спершу естерифікують до І-валінового естера (валацикловіра), використовуючи по вибору захищений і-валін, наприклад, карбо-бензилокси-! -валін і) (КБО-І-валін) в такому розчиннику, ян піридин або диметилформамід, і в присутності такої основи, як 4-диметиламінопіридин, в якості каталізатора. Захисних груп можна позбавитись відомим способом (таким, як обробка мурашиною кислотою в присутності нанесеного на вуглець паладію з вмістом останнього 595 по масі), "же зо застосованим після естерифікації. Валацикловір у формі вільної основи або солі іншої кислоти (наприклад, мурашиної) можна перетворити у гідрохлорид у звичайний спосіб, наприклад, обробкою соляною кислотою в о розчиннику. о
Синтез гідрохлорида валацикловіра звичайно проводять утворенням сполуки, розчиненої у реакційної суміші, з якої її можна видалити і очистити як твердий продукт. Далі по вибору, його можна висушити за рахунок ісе) перемішування з ацетоном та наступного сушіння. На утворення кристалічної форми твердого продукта впливає «Е ряд факторів, і згідно з пропонуємим винаходом умови виділення та/або наступних процесів пристосовують до одержання гідрохлорида валацикловіра у безводній кристалічній формі. Наприклад, гідратовані форми гідрохлорида валацикловіра можна перетворити у безводну кристалічну форму, використовуючи придатний для цього розчинник при потрібних умовах. «
Такий придатний розчинник, яким є, бажано, водорозчинний органічний розчинник, повинен бути достатньо пл») с солюбілізуючим та застосованим у кількості що забезпечує часткову солюбілізацію, яка призводить до . перетворення та осадження, наприклад, з гідратованої кристалічної форми жаданої безводної кристалічної а форми гідрохлориду валацикловіра. Переважно розчинник зрештою видаляють сушкою у вакуумі. Бажаним органічним розчинником є спирт, переважно нижчий, який містить у вуглецевому скелеті 1 - 4 атоми, або нижчий
Кетон, що містить З - б вуглецевих атоми. Найбажанішим нижчим спиртом є етанол або розчинник, що ї5» складається переважно з етанола, наприклад, у формі такого денатурованого спирта, як ЗММ або промислові метиловані спирти. Найбажанішим є також нижчий кетон, що містить воду, бажано, такий водний ацетон, вміст
Ме. води в якому від б до 1295 по масі. Бажано розводити лікувальний препарат нижчим кетоном. Наші ранішні о дослідження вказують також на можливу придатність в якості нижчих спиртів метанола та ізопропанола.
Згідно з одним частковим втіленням винаходу гідрохлорид валацикловіра одержують у розчині, наприклад, о етанол/вода, отриманному, наприклад, загальним способом, наведеним вище, при цьому гідрохлорид
Кк валацикловіра виділяють частковим видаленням розчинника випарюванням ще до наступного осадження додаванням, наприклад, ацетону. Гідрохлорид валацикловіра (такий, як виділено після вищеописаної стадії с) можна виділяти на цій стадії у формі нестійкого сольвата фільтруванням. Цей продукт не є бажаним і його можна ов далі по вибору сушити та переводити до жаданої безводної кристалічної форми, як описано нижче.
Вологий гідрохлорид валацикловіра, отриманий після першого виділення (як у вищенаведеній стадії с), (Ф, бажано висушити; це можна зробити, змішуючи його з ацетоном, фільтруючи і сушачи вологий порошок при ка температурах, наприклад від ЗО до 70"С, отримуючи практично сухий гідрохлорид валацикловіра. При такій процедурі гідро хлорид валацикловіра може мати високий вміст дигідратної форми, яка має розрахований вміст во гідратної води біля 9,895.
Згідно зі способом утворення безводного кристалічного гідрохлорида валацикловіра практично сухий гідрохлорид валацикловіра (як отриманий вище) змішується з таким нижчим спиртом, як етанол або денатурований спирт з бажаним вмістом у розчині від 15 до 4095 по масі, бажаніше - від 17 до 3095 по мавсі.
Суміш після цього нагрівають, наприклад, до 50 - 707С протягом кількох годин. Під кінець продукт сушать під 65 вакуумом для видалення залишкового розчинника, наприклад, при 50 - 7076.
Даний винахід також забезпечує використання безводної кристалічної форми гідрохлорида валацикловіра
(ідентифікованого далі як "активна речовина") при терапевтичному застосуванні, наприклад, при лікуванні вірусних захворювань тварин, наприклад, таких ссавців, як людина. Сполука особливо придатна при лікуванні захворювань, обумовлених такими різноманітними ДНК-вірусами, як збудниками герпеса, наприклад, простого
Герпеса 1 та 2, вітряної віспи зостера, цитомегаловірусом, вірусом Епштейна-Барра або вірусом-б герпеса людини (ВГЛ-6), а також збудниками гепатита Б. Активна речовина може також бути використана для лікування папілом або бородавок вірусного походження, і може бути крім того запропонована у комбінації з іншими терапевтичними агентами, наприклад, зидовудином, для лікування захворювань, обумовлених ретро-вірусами, в т.ч. ВІЛ. 70 На додаток до цього використання при терапевтичному лікуванні людини, активна сполука може бути запропонована для лікування вірусних захворювань інших тварин, наприклад, інших ссавців...
Даний винахід також забезпечує спосіб лікування вірусних інфекцій тварин, особливо обумовлених вірусом герпеса, наприклад, таких ссавців, як людина, який включає лікування тварини ефективною антивірусною кількістю активної сполуки.
Запропонований винахід також забезпечує використання активної речовини в рецептурах медикаментів для лікування вірусних інфекцій.
Таблетка згідно з винаходом може бути використана будь-яким шляхом, необхідним в умовах лікування, проте бажано застосовувати її орально. Однак, слід розуміти, що придатний шлях може бути різним в залежності від, наприклад, стану реципієнта.
Кожний з вищевказаних способів вживання, а також визначення необхідної кількості активного інгредієнта (як вказано вище) залежить від ряду факторів, що включають небезпечність стану хворого та індивідуальність реципієнта і вимагають від лікаря або ветеринара обережності. Однак, взагалі в усіх випадках цього вживання або визначення придатна ефективна доза знаходиться в межах від 1 до 15Омг/кг маси тіла реципієнта за добу, бажано - від 5 до 120мг/кг (поки не визначено інше, усі маси активного інгредієнта розраховуються відносно сч дрб ЧИСТОГО валацикловіра). Вибрану дозу бажано розділяти на одну, дві, три, чотири або більше піддоз, які приймають через підходящі інтервали впродовж доби. Ці піддози можуть бути застосованими у формі одиничних і) доз, які містять, наприклад, від 50 до 200Омг, бажано - 250, 500, 1000 або 2000Омг активного інгредієнта на одне дозування.
Нижченаведені режими дозування надані для лікування: «- зо захворювань, обумовлених простими вірусами герпеса типу 1 чи 2: загальна добова доза прийому 1 або 2г, приймати двічі на добу по 500Омг або 1 г впродовж 5 - 10 діб; стримування захворювань, обумовлених простими о вірусами герпеса типу 1 чи 2: загальна добова доза - 250мг -1 г протягом від одного до десяти років (залежно о від пацієнта); захворювань, обумовлених вірусом герпеса вітряної віспи (наприклад, оперізувальний лишай): добова доза ісе) біля Зг, розподілена на три прийоми на добу по 1г протягом семи діб; стримування захворювань, обумовлених «г цитомегаловірусом: загальна добова доза біля 8г, розподілена на 4 прийоми по 2г. Для трансплантованих пацієнтів цю добову дозу застосовують протягом від трьох до шести місяців періоду ризику; а для
ВІЛ-інфікованих вказану добову дозу застосовують як звичайно визначену для поліпшення якості життя, наприклад протягом двох років... «
Раніше отримані результати зараз свідчать, що валацикловір можна використовувати для ефективного в с стримування повторного генітального герпеса одиничною добовою дозою від 200 до 1000мг впродовж періоду ефективного лікування. Найприйнятнішими добовими дозами є 250, 500 або 100Омг. ;» Хоч активний інгредієнт і може бути застосованим сам по собі, бажано вводити його у фармацевтичні рецептури. Ці рецептури включають вищеозначений активний інгредієнт разом з одним чи більше Фармацевтично прийнятними для нього середовищами та по вибору - іншими терапевтичними інгредієнтами. їх Середовище(а) повинно бути "прийнятним" у тому сенсі, що сумісним з іншими інгредієнтами рецептури і не шкідливими для їх реципієнта.
Ме. Рецептури включають такі, що можуть бути застосованими при оральному прийомі, і для зручності можуть о бути у вигляді одиничних доз, приготованих будь-яким з методів, добре відомих спеціалістам у фармакології.
Такі методи включають стадію поєднання активного інгредієнта з носієм, який містить один чи більше о допоміжних інгредієнтів. Звичайно, рецептури готують однорідними при поєднанні активного інгредієнта з рідким
Кк носієм, а твердий носій сам або разом з активним інгредієнтом розтирають то тонкого стану, а потім при необхідності формують продукт.
Рецептури, які згідно з даним винаходом придатні для орального прийому, можуть бути оформлені у вигляді ов таких окремих одиниць, як капсули, крохмальні та цукрові облатки для гранул, або таблетки (такі, як для ковтання, смоктання або жування), кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта;
Ф) як порошки або гранули; як розчини або суспензії у воді або неводному середовищі; або як емульсії - ка олія-у-воді або вода-у-олії. Активний інгредієнт може бути сформованим як болюс, електуарій або паста.
Таблетки можна виробляти пресуванням або відливанням, по вибору, з одним чи більше допоміжними бо інгредієнтами. Пресовані таблетки можна виготовляти пресуванням активного інгредієнта у такій вільно сипучій формі, як порошки або гранули, по вибору змішані зі зв'язуючим, пом'якшувачем, інертним розбавителем, презервантом, поверхнево-активним або диспергуючим агентом на придатному для цього обладнанні. Литі таблетки можна виготовити розливанням суміші сполуки у вигляді порошка, зволоженого рідким інертним розбавителем, на придатному для цього обладнанні. Таблетки по вибору можуть бути покритими або з 65 зарубкою, а також можуть бути сформованими так, щоб забезпечити повільне або кероване вивільнення з них активного інгредієнта.
Бажаними лозовими одиницями рецептур є такі, що містять добову дозу активного інгредієнта, або одиничну добову субдозу (як перелічено вище), або придатну її частину.
Повинно бути зрозуміло, що на додаток до інгредієнтів, частково згаданих вище, рецептури згідно з цим винаходом можуть включати інші традиційні агенти, маючи на увазі конкретну проблему, наприклад, рецептури для орального прийому можуть включати віддушки та засоби маскування смаку.
Винахід ілюструється наступними прикладами:
Приклад 1
А. 2-(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)-метоксі|етил-К-(бензілокси)-карбоніл|)-І -валінат 70 СВІ-І-валін (170г) розчинили у 750мл диметилформаміда (ДМФ) і охолодили. Додали холодний розчин
М,М-дициклогексил-карбодіїміда (ДЦК) (156,7г) в 26бмл ДМФ і перемішували при охолодженні. Однією порцією було додано ацикловір (10,1г), а потім, підтримуючи охолодження, додали 4-(диметиламіно)піридин (9,4г). Суміш на холоду перемішували впродовж ночі. Був отриманий білий осад побічного продукта, який видалили фільтруванням. Фільтрат випарювали під вакуумом до зменшення об'єму, концентрат обробили водою (66бЗмл), /5 а потім нагріли до 70"С. Суспензію охолодили до 20"С, відфільтровали і тверду речовину промили водою.
Вогкий сирий матеріал потім чистили перекристалізацією з денатурованого спирту (1,2л) з отриманням названої сполуки у вигляді вогких білих кристалів (281,5Гг).
Б. Гідро хлорид 2-|(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)-метоксі|етил|)-І -валіната 175г 2-К2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)-метоксі|етил-М-((бензілокси)-карбоніл|)-І -валіната були 2о внесені у водний денатурований спирт (335 мл/795мл) і нагріті до кипіння. Потім розчин охолодили до 40"С.
Суспензію обробили 5956-ним паладієво-карбоновим каталізатором (З5г зі вмістом води 5095), потім впродовж години додавали мурашину кислоту (Збмл 9095 по масі). Після перемішування реакційної суміші на протязі години знов додали другу порцію мурашиної кислоти (19,5мл), після чого суміш відфільтрували для видалення каталізатора. Відфільтровану масу промили денатурованим спиртом і комбінований фільтрат обробили 33,7мл сч об Концентрованої соляної кислоти, після чого отриманий розчин концентрували вакуумною відгонкою.
Потім впродовж 15 хвилин додавали 1295мл ацетона, отриману суспензію перед фільтруванням продукта і) перемішували на протязі 1 години. Отриманий твердий продукт потім було суспендовано в приблизно 530мл ацетону, знов відфільтровано і висушено при 60"С у вакуумі, в результаті отримано титульний продукт (1123Гг, 81,6965). «- зо 15г зразка цього матеріалу змочили денатурованим спиртом (приблизно 7мл), та гріли з перемішуванням при 60С протягом ночі у закритій колбі для запобігання втратам спирту і підтримання зволоженості суміші. Після о цього суміш висушили у вакуумі при 607С і отримали продукт потрібної морфологічної форми. о
Фізичні випробування:
Вміст води, визначений способом Фішера - 0,995 по мавсі. со 35 Дебаєграма продукта з прикладу 1Б показана на фіг.1 на відповідному малюнку. «Е а-відстані та подальші рентгенографічні дані наведені у таблиці 1.
Таблиця 1
Пік ІЛ макс (95) Кут (градуси) Пік (число імпульсів) З Параметри кристалічної решітки (А) Помилка в 4(хА) ІЛ макс (95) « 20 1 3.56 68о 24.8 0.5 2А -о с 2 8.62 1151 10.25 0.08 39
З 9.42 87 9.38 0.07 З з А 10.86 1438 8.14 0,06 49 5 12.10 835 7.31 0,06 28 45 6 13.22 198 6.89 0.05 6 їз 7 14.49 21712 61 0.05 75 8 15.12 455 5.85 0.03 15 б 9 15.90 352 5.57 0.02 12 ав! 10 16.45 1969 5.38 0.02 68 50 10 15.90 744 5.24 0.02 25 о 12 17.33 119 5.11 0.02 4 -ь 13 18.12 1013 4.89 0.02 35 14 22.11 1429 4.АЗ 0.02 49 20.55 256 4.32 0.02 8 55 16 21.21 370 4.19 0.02 12 о 17 21.83 753 4.07 0.02 26 18 22.11 95 3.91 0.02 З іме) 19 23.95 2893 3.71 0.02 100 2510 171 3.5 0.02 5 60 21 26.21 1784 3.40 0.02 81 22 26.89 428 3.31 0.02 14 23 27.08 373 3.29 0.02 12 2А 28.02 158 3.18 0.02 5 28.27 161 3.15 0.02 5 б5 26 28.91 391 3.09 0.02 13
27 29.68 191 3.01 0.02 6 23 30.55 5О2 2.92 0.02 17 29 31.34 110 2.85 0.02 З
Кв) 31.58 98 2.83 0.02 З 31 32.13 5ОТ 2.18 0.02 20 32 32.96 260 2.12 0.02 8 33 33.99 344 2.84 0.02 11 34 34.38 374 2.81 0.02 12 70 35 35.12 141 2.55 0.02 4 36 36.78 408 2.АА 0.02 14 37 38.71 101 2.32 0.02 З
ІЛ макс - висота піку/висота макс, піку) Х 100
Зразок порошка, використаний для отримання вищенаведених рентгенографічних даних, було виготовлено аналогічно зразку порошка , використаного для отримання рентгенографічних даних таблиці 2 (описаних нижче) за винятком того, що для вищенаведених даних була використана нижченаведена процедура приготування зразка порошка.
Зразок готували перемелюванням 1г речовини у пластмасовій посудині, використовуючи дві акрилові кульки,
Впродовж 5 хвилин на Спетріех ЗресіготіїЇ. Після цього зразок було перенесено знов на предметне скло шаром товщиною 2мм.
Рентгенодифракційна розгортка була отримана з використанням Зсіпізда РАЮСУ аййгасіотеїйг з кроком розгортки 0,027 на інтервал та часом підрахунку 10 секунд на крок Держак зразка обертали зі швидкістю 1 обернення в секунду на протязі сканування. Додаткові установки наведені нижче: с
Рентгеновипромінювач АБКВ, 40МА о
Випромінювання мідь, К-альфа випромінювання
Фіксована дивергентна щілина 1мм «--
Побічна розсіююча щілина 2мМм
Дифракційна розсіююча о щілина О,Бмм ав!
Сприймаюча щілина О,Змм
Гоніометричний радіус 235мм о
Детектор сцинтиляційний з графітовим монохроматором чІ
Інтенсивності піків наведені в абсолютних числах імпульсів в максимумі піка. Одиницею інтенсивності дифракційної картини є число імпульсів/сек (ч/с). Абсолютне число імпульсів - ч/с х час підрахунку - ч/с х 1Осек. Інтенсивності піків в таблиці скоректовані з урахуванням внеска зворотного та мідь-К-альфа 11 « випромінювання. -о с Можна вважати, що слабкі коливання 4-параметрів обумовлені особливістю застосованого дифрактометра та технікою приготування аналізуємого зразка. Більших коливань можна чекати для відносних інтенсивностей :з» піків. Визначення точної кристалічної форми лікуючої сполуки повинно базуватися перш за все на спостерігаємих а-параметрах, а відносна інтенсивність піків має менше значення. Для ідентифікації безводної кристалічної форми гідрохлорида валацикловіра найбільш характеристичними є п'ятнадцять найбільш інтенсивних ї5» дифракційних піків. Цим пікам відповідають значення 10,25 - 0,08, 8,14 - 0,06, 7,31 - 0,06, 6,11 - 0,05, 5,85 - 0,03, 5.38 - 0,02, 5,243 ж- 0,02, 4,89 - 0,02, 4,43 ж- 0,02, 4,07 ж 0,02, 3,71 ж- 0,02, 3,40 ж 0,02, 3,31 т
Ме 0,02, 2,921 ж 0,02, 2,78 - 0,02 ангстрема. Помилка при визначенні а-параметрів зменшується при зростанні кута о дифракційного сканування або зменшенні а- параметра. Помилка для піка 10,25 ангстрем може бути приблизно ж 0,08 ангстрем, а для піка 2,78 ангстрема - приблизно ї- 0,01 ангстрема для добре відрегульованого о дифрактометра та правильно приготованого зразка. шк Перший пік на лінії, розташованій на 3,56 градусах, обумовлений кристалічною фазою гідратованого гідрохлорида валацикловіра, але не його безводною кристалічною формою.
Для наступного зразка безводного кристалічного гідрохлорида валацикловіра були отримані такі 5Б а-параметри: 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 8,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, (Ф. 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, ка 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32
П'ятнадцять найбільш характерних піків - це 60 10,20 ж- 0,08, 8,10 ж- 0,05, 7,27 - 0,04, 6,08 ж- 0,03, 5,83 ж- 0,03, 5.37 ж- 0,02, 5,3 ж 0,02, 4,89 ж 0,02, 4,42 -0,02,4,06 0,01, 3,71 - 0,01, 3,39 - 0,01, 3,32 50,01, 2,91 0,01, 2,77 - 0,01.
Приклад 2
А. 2-К(2-аміно-1,6-дигідро-б6 оксо 9Н-пурін-9-іл)-метокси|етил-М-|((бензилокси)-карбоніл|-І -валінат
СВІ-І -валін (167г) розчинили у 7б6бмл диметилформаміда (ДМФ) і охолодили до 0,57"С. Додали холодний 65 / ВозчиИН М,М-дициклогексил-карбодіїміда (ДЦК) (153,5г) в 2б6бмл ДМФ і перемішували при охолодженні. Однією порцією було додано ацикловір (111,7г), а потім додали 4-(диметиламіно)піридин (9,4г). Суміш на холоду перемішували впродовж ночі. Був отриманий білий осад побічного продукта, який видалили фільтруванням.
Розчинник частково випарили під вакуумом, концентрат обробили водою (ббЗмл), а потім нагріли до 707С.
Суспензію охолодили до 20"С, відфільтровали і тверду речовину промили водою.
Вогкий сирий матеріал потім чистили перекристалізацією з денатурованого спирту (1,2л) з отриманням названої сполуки у вигляді вогких білих кристалів (215,3Г).
Б. Гідрохлорид 2-|(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)-метоксі|етил-! -валіната 200г 2-К2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)-метоксі|етил-М-((бензілокси)-карбоніл|)-І -валіната були внесені у водний денатурований спирт (382мл/908мл) і нагріті до кипіння для розчинення твердої фази. Потім /0 розчин охолодили до 40"С. Суспензію обробили 5095 по масі пастою 595-ного паладієво-карбонового каталізатора та води (40г), потім впродовж години додавали мурашину кислоту (32,8мл 90905 по масі). Після перемішування реакційної суміші протягом години знов додали другу порцію мурашиної кислоти (20,88мл), після чого суміш відфільтрували для видалення каталізатора. Фільтрат обробили 38,5бмл концентрованої соляної кислоти, після чого отриманий розчин концентрували вакуумною відгонкою.
Потім впродовж 15хв. додавали 1480мл ацетона, отриману суспензію перед фільтруванням продукта перемішували протягом 1 години. Отриманий твердий продукт потім було суспендовано в приблизно 500мл ацетону, знов відфільтровано і висушено при 60"С у вакуумі, в результаті отримано титульний продукт (137,75г, 87,65). 10г зразка цього матеріалу змочили денатурованим спиртом (З3,5мл), та гріли з перемішуванням при 607
Кілька годин. Після цього розчинник видалили у вакуумі і отримали продукт потрібної морфологічної форми.
Результат: Гідрохлорид валацикловіра у безводній кристалічній формі був отриманий практично вільним від інших форм гідрохлорида валацикловіра (тобто містив більше 9095 безводної кристалічної форми валацикловіра).
Фізичні випробування: сч
Дебаєграма продукта з прикладу 2Б наведена у фіг. 2 та З у відповідних вимірах, в яких фіг.2 є лінійною рентгенодифрактограмою; і) фіг.3 відображає квадратні корені даних рентгенограми; а-параметри та інші рентгенодифракційні дані відображені у таблиці 2 - зо Таблиця 2
Пік Кут (градуси) Пік а Параметри кри- И/ Макс (95) (ав) (число імпульсів) салічної решітки (А) о 1 3.62 2673 2440 35 2 121 119. 12.26 2 ісе)
З 8.64 1910 10.22 25 « 4 9.43 180. 9.37 2 5 10.86 2652. 8.14 35 6 12.12 734 7.30 10 7 13.24 615 6,68 8 « 80001377 106 6.42 1 - с 9 14.50 2333. 8.11 31 ц 10 15.14 635 5.85 8 "» 11 15.89 511 557 7 12 16.44 2652 5.39 35 13 16.90 1267. 5.24 17
Її 14 17.33 Ат5 ОБЛ 6 б 15 18.13 1648 4.89 22 16 20.05 2172. ААЗ 28 («в) 17 20.56 640 4.32 8 о 50 18 21.20 1096... 4.19 14 19 21.18 2034 4.08 27 -З 20 21.90 1384 4.06 18 21 22.86 729. 3.92 10 22 23.94 7621. 371 100 99 23 24.39 1624 3.85 21
ГФ! 2А 25.11 967. 3.54 13 25 25.86 2460 ЗА 32 ді 26 28.21 5127. 3.40 67 27 26.82 1892. 3.32 25 бо 28. 2689 1927. 3.31 25 29 271.19 1429. 3.28 19
Кв) 27.99 1156. 3.18 15 31 28.35 1076. 3.15 14 32 28.87 1722. 3.09 23 бо 33 28.94 1529. 3.08 20
ЗА 29.62 1274 3.01 17 35 30.56 1673. 2.92 22 36 31.30 999 2.86 13 37 32.25 2570 2.77 ЗА 38 33.04 1376. 2.71 18 39 34.00 1806 2.63 24 40 3445 1225 2,60 16 1 3513 1149. 2.55 15 42 36.77 1600. 2.44 21 43 38.01 516 2.37 8 44 38.76 729. 2.32 10 45 39.52 52А 2.28 7 46 40.70 751. 2.22 10 47 41.28 870. 2.19 11 48 41.88 686 2.16 9 49 42.АТ 718. 213 9
БО 43.40 5АВ 2.08 7 51 44.53 729. 2.03 10
Дифракційні діаграми продукта з прикладу 2Б отримали на РпНйїйрз РУУ1800 Аціотаїййс Х-Кеу Ромжаег рійтасіотеїг з використанням розгортай від 2 до 45 22 з кроком 0,02" та інтегральним часом 4 с/крок.
Характеристики рентгеновипромінювача:4ОкВ, 45мА, довжини хвиль Си-альфа 1,2: 1,54060, 1,54439; розмір крока - 0,02 град., час визначення - 4с, О,005град./с; використано монохроматор, автоматичне регулювання са розсіюючої щілини (довжина опромінюваного зразка: 10,Омм), граничні кути піків: 2,000 - 45,000 град; граничні (5) структурні відстані: 44,1372 - 2,01289 ангстрем, критерій розташування піка: висота по відношенню до гладкої лінії ширини піків кристалів в межах 0,00 - 2,00 град.; мінімальна величина піка: 0,75 максимальної інтенсивності: 7621 імпульсів, 1905,3 мп./с. 1 грам порції гідрохлорида валацикловіра перенесли до Кеїзсп 1Омл полістирольного контейнера 31 - 762, «- що містить дві акрилових кульки 26 - 253, потім розмелювали до дуже тонкого порошку, використовуючи о шаровий млин Кеїзспй ММ2 з 10095 потужністю протягом 5хв. Розмелений порошок знов був перенесений до держака зразка РпПйїрз Р Му 1811,10, який був оборотно розташований на бездоганно гладкій поверхні, яка (ав) наприклад, забезпечується скляною пластинкою або гарно відшліфованим листом металу. Після цього порошок с вміщують в держак, аж поки останній не заповниться. Донна пластинка РпПйїрз РМУ/ 1811 00 далі закріплювалася в держаку і все це разом далі перевертали догори дном, після чого видаляли скляну/металічну пластинку уверх « до відкриття гладенької поверхні зразка, що заповнює держак врівень з його поверхнею.
Як проілюстровано вище, кристалічна форма гідрохлорида валацикловіра може бути охарактеризована її дебаєграмою. На фіг 1 - З показані дифрактограми безводної кристалічної форми гідрохлорида валацикловіра в « лінійному масштабі (фіг. 1 та 2) та масштабі квадратного кореня (фіг. 3). В кожному випадку дифрактограма відображає підрахунок числа імпульсів (інтенсивність дифракційного піка супроти дифракційного куга 29. - с Лінійний масштаб дозволяє легко нормувати інтенсивності піків, в той час як у масштабі квадратного кореня ч послаблюються маленькі піки і тому підкреслюються головні піки дифрактограми. -» Приклад З
Визначення гігроскопічності та стійкості безводної кристалічної форми гідрохлорида валацикловіра
Гігроскопічність: для визначення рівноважної сорбції води була використана інтегрована система для - термогравіметрії (Моде! МВЗ300С, МТІ Согр.), маса зразка гідрохлорида валацикловіра біля 2Омг, виміри о проводили при таких умовах:
Параметри сушіння: («в Температура: 657С, швидкість нагріва: 10"С/хв; критерій рівноважності: 5 цхт; пробний інтервал: 5 хв. о 20 Параметри сорбції: Температура: 25"7С; критерій рівноважності: 5 цх; пробний інтервал: 5 хв.
Параметр витримування: 2 хв. "З Ізотерми сорбції/десорбції води показані на фіг.4.
Ізотерма свідчить, що абсорбується тільки незначна кількість води. Ця абсорбція фактично обумовлена присутністю гідратованої кристалічної форми в зразку, який містить 0,995 води, що визначено титруванням по 22 Фішеру. Ефект від невеликої кількості цього гідрата можна більш ясно побачити порівнянням з ізотермою з фіг.
Ф! 5, яка отримана на практично 10095-безводній кристалічній формі.
Дебаєграма: Різниця між початковою рентгенограмою та рентгенограмою матеріалу, витриманого протягом 4 ді тижнів при 40"С, зовнішній температурі (ЗТ) та відносній вологості (ВВ) 6095, а також при 40"С та ВВ 7596, відсутня. 60 о води
Початковий 0,9
АОС 2 тижні 0,8
АОС 4 тижні 0,8 б5
Зовнішня температура/ВВ 6095 2 1,0 тижні
Зовнішня температура/ВВ 6095 4 0,9 тижні 40"СІВВ7595 2 тижні 11 40"СІВВ7595 А тижні 11
Дані по хімічній стабільності маси протягоми 4 тижнів (в 95 від маси основи)
Почат-кове 40"С ЗТ/ВВ 6095 407С/ вв75
І-валін НВ(«0,195) НВ нв' Нв
Гідрохло- рид 2-гідроксі- 12 етилваліната нв нв нв' нв
Ацикловір 09 ФЮ 09 09 ДФ 09
Гуанін нв нв нв' нв р-ізомер валацикловіра 11 12 11 12
Валацикло- вір НС1 97,3 97,8 98,2 97,5
НВ - не визна-чається
Дані округлені найближче до 1,195 по масі с 29 х Значного зростання для гідрохлорида 2-гідроксіетгилваліната нема; фактична різниця між початковими Ге) значеннями та опісля 4 тижнів менша за 0,0395 у кожному випадку (це в межах помилки визначення). Приклад 4
Подальше визначення гігроскопічності та стабільності провели на практично 10095-безводній кристалічній формі при 30"С/8875595 (12 місяців) та 40"С/887596 (6 місяців).
Зразки, витримані при 30"С/887596 протягом 12 місяців та 40"С/887595 протягом 6 місяців, не показали - значних змін у вмісті вологи (по Фішеру) або кристалічній будові (по дебаєграмі). Термогравіметричним «3 способом було показано, що при 25"7С та відносній вологості 9095 абсорбується не більше 0,595 по масі води.
Крім того, вимір вмісту вологи, проведений Термогравіметричним способом, в окремому зразку, витриманому о при 25"С та ВВ 7595 протягом 2,5 місяців, показав, що цей вміст близько 0,395 при ВВ 7590. (Се)
Результати свідчать, що безводна кристалічна форма гідрохлорида валацикловіра є фізично та хімічно 32 стабільною. З
Ці характеристики надають безводній кристалічній формі гарних властивостей при зберіганні та використанні в рецептурах та допомагають отримати з високою відтворюваністю партії продукта з високою чистотою кристалічної форми. «
Приклад 5 10 Рецептура таблетки не с Нижченаведена рецептура виготовлена з використанням безводного кристалічного валацикловіра як вказано "з нижче. масі з
Ф
Мікрокристаліча пелюлозадуевіРн о 01
Ф о -х / Холодний діоксид силіця еросит 200) 09 00 ооооБов, 11111111 Затльнамаа! //// озББЛОЮ
ГФ! х насипна густина 0,45 г/см після 50 постукувань (безводна кристалічна форма)
Приклад 6 о Рецептура таблетки
Нижченаведена рецептура виготовлена з використанням безводного кристалічного валацикловіра як вказано 60 нижче. 65
Крос-повідон (зовні гранул) 14,0 2,01 0,11200
Мірокристална целюлоза дуові Рон 01101
С колоіднийдосидситце(сАвовімея) 0 0 стевратмамя 4000 ооо 7 насипна густина 0,60 г/см після 50 постукувань (безводна кристалічна форма); вміст води по Фішеру - 0,4. 70 Виготовлення таблеток з прикладу 5
Операція 1. Нижчевказані інгредієнти просіювали крізь ручне сито.
ЗО меш гідрохлорид валацикловіра лактоза мікрокристалічна целюлоза повідон КЗО крос-повідон 6О меш стеарат магнія колоїдний діоксид силіція (КДС)
Операція 2. Ингредієнти з операції 1, просіяні через сито ЗО меш, змішували, за винятком повідону, в
М-подібному змішувачі об'ємом один кубічний фут (приблизно 16см7) протягом 10хв.
Операція 3. 1,540кг спирта 5ОЗА (етанол, денатурований 595 метанола) було змішано з 0,66бО00кг очищеної води та 0,1548кг просіяного повідона були розчинені в 0,6192кг змішаного розчинника при ручному струшуванні.
Операція 4. Суміш після операції 2 була далі гранульована в змішувачі об'ємом 16 см З (І ішШегога І одіде) с
З додаванням в процесі змішування розчиненого повідона. Було додано ще 1,315кг змішаного розчинника і суміш збивалася докупи впродовж загалом семи хввилин, як описано нижче. о
Переминання - 7 хв.
Розпушування 6,5 хв.
Операція 5. Гранули з операції 4 далі сушили у Ріцій Вей Огуег (Сіай СОРСОБ5) при температурі «- пропускаемого повітря 50"С до досягнення прийнятної вологості приблизно 1,0 - 3,0901.0.0.
Операція 6. Гранули з операції 5 тоді просіювали з використанням Гі: МіїїЇ Моде! М через сито 30 меш. з о попереднім розбиванням маси ножами на помірній швидкості. ав!
Операція 7. Просіяний стеарат магнія з операції 1 додали до матеріалу з операції 6 і змішували протягом бхв., використовуючи змішувач з операції 2. Це відповідає прикладу 10 (2,650ОКгГ). іш
Операція В.Гранули зі змащувачем, 2,65Окг (з 0.7), були зважені і до них було додано просіяний КДС з чЕ операції 1, розтерті вручну і перемішані протягом бхв. в змішувачі з операції 2. Суміш пресували у таблетки на Мапезіу Вейа Ргезз, оснащеному капсулоподібною пресформою, 19,1мм х 10,2мм, маса для пресування приблизно 935,5мг. «
Виготовлення таблеток з прикладу 6
Операція 1. Серцевинні інгредієнти просіювали крізь ручне сито (2Омеш), а далі змішували у М-подібному -щ-й с змішувачі підходящого розміру протягом 1Охв. ц Операція 2. Змішаний порошок після операції 1 гранулювали в 10-літровому міксері з високим зусиллям "» здвигу (модель 5Р1) з добавкою чистої води в процесі змішування. До серцевинних інгредієнтів додавали 11 - 1495 від маси інгредієнтів і суміш збивали докупи впродовж 3 - 4,5хв.
Операція З Гранулу після операції 2 сушили на піддоні (приклади 5,6 та 7) або у вакуумному сушильнику 5Р1 т» (приклади З та 4) при температурі близько 507С до прийнятного вмісту вологи, приблизно 1,0 - 2,095 Г.0.0.
Операція 4. Інгредієнти, що залишилися, просіювали крізь ручне сито (20меш) і додавали до серцевинних
Ф інгредієнтів з операції 3, після цього суміш просіювали, використовуючи Сотії Моде! 197 А5, оснащений 0,062
І ав | сіткою.
Операція 5. Далі суміш перемішували у М-подібному змішувачі придатного розміру протягом 5хв. о Операція 6. Змішані гранули з операції 5 пресували на Мапезіу Вейа Ргез5, оснащений капсулоподібною - М пресформою, 18,25мм х 7,14мм, маса для пресування приблизно 700 мг, зусилля пресування від 14,5 до 18кКН.
Операція 7. Далі по вибору таблетки можна покривати плівкою з використанням таких стандартних методів, як застосування білого концентрату, метилгідроксипропилцелюлози, діоксиду титану, поліетиленгліколя та полісорбата.
Ф) т
Claims (24)
- Формула винаходу во 1. Гідрохлорид валацикловіру у безводній кристалічній формі, який вміщує масову частку гідратної води не більше 395 та що має в основному нижченаведені а-параметри кристалічної решітки (в ангстремах): 10,20 - 0,08, 8,10-- 0,06, 7,27-- 0,06, 6,08-- 0,05, 5,83-4- 0,03, 5,37-- 0,02, 523-- 0,02, 4,89-- 0,02, 4,42 -- 0,02, 4,06. 0,02, 3,71-р 0,02, 3,39. 0,02, 3,32 -- 0,02, 2,91 0,02, 2,77 -- 0,02.
- б 2. Гідрохлорид валацикловіру за п. 1, який відрізняється тим, що вміщує масову частку гідратної води не більше 2965.
- З. Гідрохлорид валацикловіру за п. 1, який відрізняється тим, що вміщує масову частку гідратної води не більше 1965.
- 4. Гідрохлорид валацикловіру за будь яким з пп. 1 - З, який відрізняється тим, що застосовується у терапії.
- 5. Гідрохлорид валацикловіру за п. 4, який відрізняється тим, що застосовується для приготування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу.
- 6. Гідрохлорид валацикловіру у безводній кристалічній формі, який вміщує масову частку гідратної води не більше 395 та що має в основному нижченаведені 4д-параметри кристалічної решітки (в ангстремах): 10,20, 8,10, 7/0 727, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32.
- 7. Гідрохлорид валацикловіру за п. б, який відрізняється тим, що вміщує масову частку гідратної води не більше 2965.
- 8. Гідрохлорид валацикловіру за п. б, який відрізняється тим, що вміщує масову частку гідратної води не /5 більше 195.
- 9. Гідрохлорид валацикловіру за будь яким з пп. 6 - 8, який відрізняється тим, що застосовується у терапії.
- 10. Гідрохлорид валацикловіру за п. ЗУ, який відрізняється тим, що застосовується для приготування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу.
- 11. Кристалічний гідрохлорид валацикловіру, який відрізняється тим, що має в основному такі рентгенодифрактограми, як подано на фіг. 1 - 3.
- 12. Кристалічний гідрохлорид валацикловіру за п. 11, який відрізняється тим, що застосовується у терапії.
- 13. Кристалічний гідрохлорид валацикловіру за п. 11, який відрізняється тим, що застосовується для приготування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу.
- 14. Кристалічний гідрохлорид валацикловіру, який відрізняється тим, що має в основному такі сч ов рентгенодифрактограми, як подано на фіг. 2 та 3.
- 15. Кристалічний гідрохлорид валацикловіру за п. 14, який відрізняється тим, що застосовується у терапії. і)
- 16. Кристалічний гідрохлорид валацикловіру за п. 14, який відрізняється тим, що застосовується для приготування медикаменту для лікування від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу.
- 17. Спосіб отримання гідрохлориду валацикловіру у безводній кристалічній формі, який має масову частку «- зо Підратної води не більше 390 та по суті д-параметри, як визначено у п. 1 або 2, який відрізняється тим, що гідрохлорид валацикловіру обробляють такою кількістю солюбілізаційного розчинника, що перетворює о гідрохлорид валацикловіру у безводну форму з подальшим вилученням безводної кристалічної форми, а о солюбілізаційним розчинником є нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карбону або нижчий кетон, який має від З до 6 атомів карбону. ре)
- 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що готують розчин валацикловіру як вільної основи, або у «Е вигляді солі, перетворюють вільну основу валацикловіру або його сіль (якщо вона не гідрохлорид), у гідрохлорид валацикловіру, вилучають гідрохлорид валацикловіру з розчину та, як варіант, вилучають незв'язаний розчинник, отримуючи гідрохлорид валацикловіру у по суті сухому стані, обробляють гідрохлорид валацикловіру солюбілізаційним розчинником, що перетворює, як варіант, висушений гідрохлорид валацикловіру «
- 40. У безводну кристалічну форму, а солюбілізаційним розчинником є нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів з с карбону або нижчий кетон, що вміщує від З до б атомів карбону, та вилучають зазначену безводну кристалічну . форму. и?» 19. Спосіб за п. 17 або 18, який відрізняється тим, що солюбілізаційним розчинником є етанол або розчинник, що суттєво складається з етанолу.
- 20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що солюбілізаційним розчинником є етанол або розчинник, що їх суттєво складається з етанолу і який додають в кількості, масова частка якої складає від 17 до 4095 суттєво сухого гідрохлориду валацикловіру. ме)
- 21. Спосіб за будь-яким з пп. 17, 18 або 19, який відрізняється тим, що солюбілізаційним розчинником є о нижчий спирт, який має від 1 до 4 атомів карбону, і тим, що змішують суттєво сухий гідрохлорид валацикловіру бр З нижчим спиртом, масова частка якого складає від 1595 до 4095 і який має від 1 до 4 атомів карбону, отриману о суміш нагрівають, а продукт сушать у вакуумі для вилучення залишку розчинника. як
- 22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що суттєво сухий гідрохлорид валацикловіру змішують з нижчим спиртом, масова частка якого складає від 17 до 3095, який має від 1 до 4 атомів карбону.
- 23. Спосіб за п. 21 або 22, який відрізняється тим, що суміш нагрівають до 50 - 702 С протягом кількох годин.
- 24. Спосіб лікування людини від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу, який включає введення людині ефективної кількості антигерпесної активної сполуки, який відрізняється тим, що такою іФ) сполукою є гідрохлорид валоцикловіру за будь-яким з пп. 1 - З або гідрохлорид валоцикловіру за будь-яким з ко пп. 6 - 8, або гідрохлорид валоцикловіру за п. 11, або гідрохлорид валоцикловіру за п. 14. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9501178.9A GB9501178D0 (en) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Guanine derivative |
| PCT/GB1996/000117 WO1996022291A1 (en) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Guanine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46001C2 true UA46001C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=10768347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97084268A UA46001C2 (uk) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Кристалічний гідрохлорид валацикловіру (варіанти), спосіб одержання кристалічного валацикловіру та спосіб лікування людини від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6107302A (uk) |
| EP (1) | EP0804436B1 (uk) |
| JP (1) | JP3176633B2 (uk) |
| KR (1) | KR100376074B1 (uk) |
| CN (1) | CN1049893C (uk) |
| AP (1) | AP662A (uk) |
| AR (1) | AR002270A1 (uk) |
| AT (1) | ATE302777T1 (uk) |
| AU (1) | AU702794B2 (uk) |
| BG (1) | BG63393B1 (uk) |
| BR (1) | BR9606768A (uk) |
| CA (1) | CA2210799C (uk) |
| CY (1) | CY2531B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ297065B6 (uk) |
| DE (1) | DE69635106T2 (uk) |
| DK (1) | DK0804436T3 (uk) |
| EA (1) | EA000364B1 (uk) |
| EE (1) | EE03528B1 (uk) |
| ES (1) | ES2248806T3 (uk) |
| FI (1) | FI973063A (uk) |
| GB (1) | GB9501178D0 (uk) |
| GE (1) | GEP20001940B (uk) |
| HR (1) | HRP960024B1 (uk) |
| HU (1) | HU222993B1 (uk) |
| IL (1) | IL116831A (uk) |
| IN (1) | IN182468B (uk) |
| IS (1) | IS2268B (uk) |
| NO (1) | NO315558B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ298851A (uk) |
| OA (1) | OA10499A (uk) |
| PL (1) | PL182175B1 (uk) |
| RO (1) | RO118693B1 (uk) |
| RS (1) | RS49518B (uk) |
| SI (1) | SI0804436T1 (uk) |
| SK (1) | SK285329B6 (uk) |
| TR (1) | TR199700656T1 (uk) |
| UA (1) | UA46001C2 (uk) |
| UY (1) | UY25779A1 (uk) |
| WO (1) | WO1996022291A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA96449B (uk) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
| EP0874631B1 (en) * | 1996-01-19 | 2003-11-19 | Glaxo Group Limited | Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application |
| IT1283447B1 (it) * | 1996-07-18 | 1998-04-21 | Ind Chimica Srl | Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi |
| KR20000070223A (ko) * | 1997-01-17 | 2000-11-25 | 에가시라 구니오 | 신규한 ｚ-발라사이클로비르 결정 |
| GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
| AU2002234640B8 (en) * | 2001-02-24 | 2009-11-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament |
| EP1436295A4 (en) * | 2001-09-07 | 2007-07-11 | Teva Pharma | CRISTALLINE FORMS OF VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE |
| AU2002348022B2 (en) * | 2001-11-05 | 2006-06-15 | Glaxo Group Limited | Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride |
| EP1465894A4 (en) * | 2001-11-14 | 2008-10-08 | Teva Pharma | SYNTHESIS AND PURIFICATION OF VALACYCLOVIR |
| WO2004000265A2 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
| US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US20050043329A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-02-24 | Shlomit Wizel | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| US20050059684A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-17 | Ben-Zion Dolitzky | Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride |
| DE60307494D1 (de) * | 2002-10-16 | 2006-09-21 | Teva Pharma | Verfahren zur verminderung von restalkoholen im kristallinen valacyclovir-hydrochlorid |
| US20060229322A1 (en) * | 2002-12-09 | 2006-10-12 | Pau Cid | Anhydrous crystalline form of valacyclovir hydrochloride |
| EP1633753A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-03-15 | EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| US20050085491A1 (en) * | 2003-06-02 | 2005-04-21 | Igor Lifshitz | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| KR20060117355A (ko) * | 2004-01-21 | 2006-11-16 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 발라시클로버 염산염의 제조 방법 |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2006011874A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride |
| DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| US20060178512A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Cheruthur Govindan | Method for preparing amino acid esters of nucleoside analogues |
| ATE546451T1 (de) * | 2005-05-25 | 2012-03-15 | Lilly Co Eli | Cyclopropancarbonsäureester von acyclovir |
| EP1746098A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20070112193A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Khunt Mayur D | Valacyclovir process |
| JP5323684B2 (ja) * | 2006-05-04 | 2013-10-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多形体 |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| CN1903854B (zh) * | 2006-08-09 | 2012-05-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种合成盐酸伐昔洛韦的方法 |
| US20080167325A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Bs Praveen Kumar | Valacyclovir compositions |
| US20080281099A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Mayur Devjibhai Khunt | Process for purifying valacyclovir hydrochloride and intermediates thereof |
| GB0710277D0 (en) * | 2007-05-30 | 2007-07-11 | Univ Birmingham | Use of antivirals in the treatment of medical disorders |
| JP5769966B2 (ja) * | 2007-08-17 | 2015-08-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｆａｂ関連疾患治療用プリン誘導体 |
| WO2009031576A1 (ja) * | 2007-09-03 | 2009-03-12 | Ajinomoto Co., Inc. | バラシクロビル塩酸塩結晶の製造方法 |
| US20090076039A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched valacyclovir |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| EP2326326B1 (en) * | 2008-08-15 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| EP2504002B1 (en) | 2009-11-27 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| MX341025B (es) | 2010-05-05 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh * | Terapia de combinacion. |
| WO2011158252A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii |
| NZ603319A (en) | 2010-06-24 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | Diabetes therapy |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| CN102584825B (zh) * | 2011-01-17 | 2014-04-02 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种合成盐酸伐昔洛韦的方法 |
| PL2731947T3 (pl) | 2011-07-15 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II |
| WO2013076688A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Piramal Enterprises Limited | A process for the preparation of valacyclovir hydrochloride |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| EP4233840A3 (en) | 2016-06-10 | 2023-10-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
| CN110437231B (zh) * | 2019-09-04 | 2022-04-29 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦无水晶型ⅰ的制备方法 |
| WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| US5831075A (en) * | 1993-06-10 | 1998-11-03 | Rolabo Sl | Amino acid ester of nucleoside analogues |
| GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
-
1995
- 1995-01-20 GB GBGB9501178.9A patent/GB9501178D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-19 IL IL11683196A patent/IL116831A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 UA UA97084268A patent/UA46001C2/uk unknown
- 1996-01-19 DE DE69635106T patent/DE69635106T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 CA CA002210799A patent/CA2210799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 AP APAP/P/1997/001058A patent/AP662A/en active
- 1996-01-19 RO RO97-01334A patent/RO118693B1/ro unknown
- 1996-01-19 IN IN102MA1996 patent/IN182468B/en unknown
- 1996-01-19 PL PL96321326A patent/PL182175B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 SK SK965-97A patent/SK285329B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 CN CN96192662A patent/CN1049893C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 CZ CZ0229497A patent/CZ297065B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 EP EP96900631A patent/EP0804436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 ZA ZA96449A patent/ZA96449B/xx unknown
- 1996-01-19 DK DK96900631T patent/DK0804436T3/da active
- 1996-01-19 US US08/875,173 patent/US6107302A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 KR KR1019970704916A patent/KR100376074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 AU AU44539/96A patent/AU702794B2/en not_active Ceased
- 1996-01-19 GE GEAP19963845A patent/GEP20001940B/en unknown
- 1996-01-19 AR ARP960101082A patent/AR002270A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-19 RS YU3396A patent/RS49518B/sr unknown
- 1996-01-19 BR BR9606768A patent/BR9606768A/pt active IP Right Grant
- 1996-01-19 AT AT96900631T patent/ATE302777T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 EE EE9700175A patent/EE03528B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 WO PCT/GB1996/000117 patent/WO1996022291A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-19 JP JP52213196A patent/JP3176633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 SI SI9630717T patent/SI0804436T1/sl unknown
- 1996-01-19 HU HU9801836A patent/HU222993B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 EA EA199700124A patent/EA000364B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 TR TR97/00656T patent/TR199700656T1/xx unknown
- 1996-01-19 NZ NZ298851A patent/NZ298851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 HR HR960024A patent/HRP960024B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 ES ES96900631T patent/ES2248806T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-15 IS IS4527A patent/IS2268B/is unknown
- 1997-07-16 OA OA70051A patent/OA10499A/en unknown
- 1997-07-18 NO NO19973326A patent/NO315558B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 FI FI973063A patent/FI973063A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 BG BG101833A patent/BG63393B1/bg unknown
-
1999
- 1999-10-29 UY UY25779A patent/UY25779A1/es not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-16 CY CY0500061A patent/CY2531B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46001C2 (uk) | Кристалічний гідрохлорид валацикловіру (варіанти), спосіб одержання кристалічного валацикловіру та спосіб лікування людини від інфекційного захворювання, спричиненого вірусом герпесу | |
| KR100412298B1 (ko) | 콜로이드이산화규소를함유하는발라시클로비르정제 | |
| JP4452034B2 (ja) | アデフォビルジピボキシルを調製するための方法 | |
| KR20010074472A (ko) | 신규의 결정질 형태의 항바이러스성 벤즈이미다졸 화합물 | |
| CA2243237C (en) | Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application | |
| ES2324281T3 (es) | Eteres de dicarboxilato de calcio, procedimientos de fabricacion de los mismos. | |
| EA002953B1 (ru) | ФОРМА VI 5,6-ДИХЛОР-2-(ИЗОПРОПИЛАМИНО)-1-(β-L-РИБОФУРАНОЗИЛ)-1H-БЕНЗИМИДАЗОЛА | |
| MXPA97005462A (en) | Derived from guan | |
| MXPA97005459A (en) | Valaciclovir tablets containing silicon dioxide color |