RO118693B1

RO118693B1 - Clorhidrat de valaciclovir, procedeu de obtinere si metoda de tratament

Info

Publication number: RO118693B1
Application number: RO97-01334A
Authority: RO
Inventors: Barry Howard Carter; Jane Muse Partin; Peter Gregory Varlashkin; Richard Augustus Winnike; William Bayne Grubb Iii; Gregory Alan Conway; Philip George Lake; David Michael Skinner; David James Whatrup
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 2003-09-30
Also published as: US6107302A; IS2268B; EE9700175A; HU222993B1; GEP20001940B; OA10499A; EP0804436B1; AP9701058A0; CN1179159A; CY2531B1; FI973063A7; NZ298851A; ATE302777T1; EE03528B1; AR002270A1; TR199700656T1; NO973326D0; KR19980701525A; HUP9801836A3; PL321326A1

Abstract

Inventia se refera la clorhidratul de valaciclovir, in forma cristalina anhidra, la un procedeu de obtinere a acestuia si la o metoda de tratament cu aplicatii in terapia antiinfectioasa virala.

Description

Invenția se referă la clorhidrat de valaciclovir, sub formă cristalină anhidră, la un procedeu de obținere al acestuia și metodă de tratament, cu aplicații în medicină și anume în terapia antiinfecțioasă virală.

Se cunoaște că compusul 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină, cunoscut și sub denumirea de aciclovir posedă o accentuată activitate antivirală și este utilizat pe scară largă la tratarea și profilaxia infecțiilor virale umane, mai ales a infecțiilor provocate de virusurile din grupul herpes (vezi, de exemplu, Schaeffer și colab., Nature, 272, 583-585,(1978), brevet UK 1.523.865 și brevet US 4.199.574). Oricum, la administrare orală, aciclovirul este absorbit în mică măsură în tractul gastrointestinal, iar această biodisponibilitate scăzută conduce la concluzia că este necesar să se administreze multiple doze mari de medicament de uz oral, mai ales pentru tratamentul unor virusuri mai puțin sensibile sau al infecțiilor cu scopul realizării și menținerii unor niveluri antivirale eficiente în plasmă.

Esterul L-valină al aciclovirului și anume L-valinat de (2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxopurin-9H-il)metoxi]etil (cunoscut și ca valaciclovir) s-a demonstrat că posedă o biodisponibilitate îmbunătățită, păstrând în același timp proprietățile antivirale ale aciclovirului. O formă preferată a acestui compus este sarea sa clorhidrat care este cunoscută și ca clorhidrat de valaciclovir. Esterul L-valinat al aciclovirului și sărurile sale incluzând sarea clorhidrat sunt descrise în US 4.957.924 (vezi mai ales exemplul 1 Β), EP 0308.065 (vezi mai ales exemplul 1B) și Beauchamp și colab., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3),157-164(1992) (vezi mai ales pagina 162 coloana 1).

S-a găsit, recent, că clorhidratul de valaciclovir poate exista în numeroase forme și, mai mult, s-a descoperit o formă a clorhidratului de valaciclovir care este anhidră și cristalină și care are în mod surprinzător proprietăți farmaceutice bune. Ea este, în mod particular, stabilă și, în mod esențial, nehigroscopică. Loturi din această formă cristalină pot fi preparate complet într-o formă cristalină de o puritate înaltă, adică atunci când proporția altor forme cristaline și amorfe ale clorhidratului de valaciclovir este limitată.

Problema pe care o rezolvă invenția este de a obține un clorhidrat de valaciclovir într-o formă specifică cristalină anhidră, cu proprietăți bune de depozitare și care poate fi formulată ușor în compoziții farmaceutice, cum sunt tabletele și capsulele, procedeul de obținere a acestuia și utilizarea lui, într-o metodă de tratament al unor infecții virale de tip herpes.

Clorhidratul de valaciclovir, conform invenției, este în mod esențial sub formă cristalină anhidră având un conținut de apă de hidratare nu mai mare de 3% greutate/greutate, având în mod substanțial următorul model spațial, în care d este 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02, exprimarea fiind făcută în Angstromi.

Un alt obiect al prezentei invenții se referă la clorhidrat de valaciclovir în formă cristalină anhidră cu un conținut de apă de hidratare nu mai mare de 3% greutate/greutate, având în mod substanțial următorul model spațial, în care dește 10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31,4,18, 4,06, 3,91,3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32.

într-o formă preferată, clorhidratul de valaciclovir, în formă cristalină anhidră, în mod substanțial liber de alte forme de valaciclovir are următoarele caracteristici de difracție a razelor X:

RO 118693 Β1

Maxim nr.	Unghiul 2-0(grade)1olosind lungimi de undă a 1,2 ale Cu 1,54060,1,54439Â	Modelul de distanțare d(Â)	l/lmax (%)
1	3,62	24,40	35
2	7,21	12,26	2
3	8,64	10,22	25
4	9,43	9,37	2
5	10,86	8,14	35
6	12,12	7,30	10 .
7	13,24	6,68	8
8	13,77	6,42	1
9	14,50	6,11	31
10	15,14	5,85	8
11	15,89	5,57	7
12	16,44	5,39	35
13	16,90	5,24	17
14	17,33	5,11	6
15	18,13	4,89	22
16	20,05	4,43	28
17	20,56	4,32	8
18	21,20	4,19	14
19	21,78	4,08	27
20	21,90	4,06	18
21	22,66	3,92	10
22	23,94	3,71	100
23	24,39	3,65	21
24	25,11	3,54	13
25	25,86	3,44	32
26	26,21	3,40	67
27	26,82	3,32	25
28	26,89	3,31	25
29	27,19	3,28	19
30	27,99	3,18	15
31	28,35	3,15	14

RO 118693 Β1

Tabel (continuare)

Maxim nr.	Unghiul 2-8(grade)folosind lungimi de undă a 1,2 ale Cu 1,54060, 1,54439Â	Modelul de distanțare d(Â)	l/lmax (%)
32	28,87	3,09	23
33	28,94	3,08	20
34	29,62	3,01	17
35	30,56	2,92	22
36	31,30	2,86	13
37	32,25	2,77	³⁴
38	33,04	2,71	18
39	34,00	2,63	24
40	34,45	2,60	16
41	35,13	2,55	15
42	36,77	2,44	21
43	38,01	2,37	8
44	38,76	2,32	10
45	39,52	2,28	7
46	40,70	2,22	10
47	41,28	2,19	11
48	41,88	2,16	9
49	42,47	2,13	9
50	43,40	2,08	7
51	44,53	2,03	10

Procedeul de obținere a clorhidratului de valaciclovir, sub formă cristalină anhidră, conform invenției, constă în tratarea clorhidratului de valaciclovir sub formă substanțial uscată, cu 15...40 % în greutate, alcool inferior având 1...4 atomi de carbon sau cu o cetonă inferioară conținând 3...6 atomi de carbon, în scopul transformării unei cantități dorite de clorhidrat de valaciclovir uscat în formă cristalină anhidră urmată de izolarea acesteia.

Metoda de tratament al unor infecții virale de tip herpes, conform invenției, constă în administrarea unui medicament având drept component activ clorhidratui de valaciclovir, într-o cantitate eficientă terapeutic cuprinsă în domeniul 1...150 mg per kg corp/zi, preferabil în domeniul 5...120 mg per kg corp/zi, în doză unică sau multiplă, în formulări adecvate alese dintre tablete, capsule, pulberi, granule, soluții, suspensii sau emulsii.

Prin aplicarea invenției, se obțin următoarele avantaje:

- se obține un derivat de valaciclovir stabil și nehigroscopic, având biodisponibilitate mărită și proprietăți antivirale bune;

- posibilitatea de a se utiliza atât în medicina umană cât și în cea veterinară.

RO 118693 Β1

Așa cum se folosește în prezenta descriere, termenul “anhidru” presupune un con- 120 ținut de apă de hidratare de cel mult 3% în greutate, atâta timp cât, din context, nu rezultă clar că se are în vedere un conținut mai mare.

Conform cu prezenta invenție, prin “formă cristalină anhidră” se înțelege aici o formă cristalină având, în mod substanțial, același spectru de difracție în pulbere cu raze X ca în fig. 1 ...3 sau având în mod substanțial aceleași modele de distanțare dca cele definite mai 125 sus.

Orice formă cristalină particulară a unei molecule are modelul său unic de distanțare d care poate fi determinat din spectrul de difracție în pulbere cu raze X utilizând ecuația Bragg:

nĂ = 2dsin0 130 în care: n este ordinul de difracție (de regulă 1) λ este lungimea de undă a radiației d este distanțarea d (în Angstromi)

Θ este unghiul de deflecție a radiației.

Se apreciază că distanțările d măsurate pot varia ușor, de exemplu, în funcție de gra- 135 dul în care proba de pulbere este compactată.

Invenția se referă la o formă cristalină anhidră atât în formă pură, cât și în amestec cu alte forme ale clorhidratului de valaciclovir, cum ar fi formele cristaline hidratate. De exemplu, în orice lot care cuprinde clorhidrat de valaciclovir cristalin pot exista, de asemenea, forme cristaline hidratate ale compusului. 140

Puritatea formei cristaline în orice lot de medicament cu clorhidrat de valaciclovir este, de preferință, de cel puțin 70 % g/g, mai preferabil de cel puțin 80 % g/g, mai preferabil încă de cel puțin 90% g/g și cel mai preferabil de cel puțin 95% în clorhidrat de valaciclovir cristalin anhidru (așa cum este definit mai sus).

într-o metodă alternativă de determinare a purității formei cristaline, întrucât forma 145 cristalină anhidră a clorhidratului de valaciclovir este, în mod esențial, lipsită de apă de hidratare, proporția formelor hidratate ale clorhidratului de valaciclovir, în orice lot de compus, poate fi măsurată prin conținutul total în apă de hidratare al fiecărui lot.

Invenția descrie un clorhidrat de valaciclovir având un conținut în apă de hidratare de nu mai mult de 3% în g/g și incluzând, în mod substanțial, spectrele de difracție în 150 pulbere cu raze X din fig. 1...3 sau, în mod substanțial, modelul de distanțare d prezentat mai sus.

Conținutul în apă de hidratare este mai preferabil să nu depășească mai mult de 2% g/g și mai preferabil nu mai mult de 1,5% g/g și încă mai preferabil nu mai mult de 1% g/g și cel mai preferabil nu mai mult de 0,5% g/g. 155

Acest conținut în apă de hidratare este măsurat prin metoda Karl Fischer, care este binecunoscută în domeniu și este descrisă în 1990 U.S.Pharmacopoeia la paginile 16191621 și în European Pharmacopoeia, a doua ediție (1992), partea a 2-a, al șaisprezecelea fascicul în volumul 3.5.6-1.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constitue procedeul de obținere a clorhidratului 160 de valaciclovir în formă cristalină anhidră care cuprinde tratarea clorhidratului de valaciclovir cu un solvent de solubilizare, care este un alcool interior având 1 la 4 atomi de carbon, pentru a converti o cantitate de clorhidrat de valaciclovir în formă cristalină anhidră menționată având substanțial un model de distanțare d prezentat mai sus în primul aspect al invenției; și după aceasta, izolarea formei cristaline anhidre.

165

RO 118693 Β1

Invenția descrie un procedeu de producere a clorhidratului de valaciclovir în formă cristalină anhidră, având distanțările d prezentate mai sus, procedeul menționat cuprinzând următoarele etape:

a) formarea valaciclovirului în soluție fie sub formă de bază liberă, fie sub formă de sare;

b) convertirea valaciclovirului ca bază liberă sau ca sare a acestuia (dar nu a sării clorhidrat) în clorhidrat de valaciclovir;

c) izolarea clorhidratului de valaciclovir din soluție și, eventual îndepărtarea solventului nelegat, lăsând clorhidratul de valaciclovir (ud, nesolvatat) în mod substanțial sub formă uscată;

d) tratarea clorhidratului de valaciclovir cu un solvent de solubilizare, care este un alcool inferior având 1 la 4 atomi de carbon sau o cetonă inferioară conținând 3 la 6 atomi de carbon, servind la convertirea unei cantități de clorhidrat de valaciclovir uscat opțional din etapa c), sub formă cristalină anhidră menționată;

e) izolarea formei cristaline anhidre menționate.

Valaciclovirul se poate prepara prin orice metodă cunoscută în domeniu, dar de preferință prin metodele descrise în bibliografia menționată mai sus (US 4.957.924, brevet european 0308.065 și Beauchamp și colab., Antiviral Chemistry and Chemoterapy 303,157-164, 1992, descrierea brevetului US 4.957.924 fiind incorporată aici ca bibliografie). Procedeul pornește, de preferință, de la aciclovir a cărui sinteză este descrisă de Schaeffer și colab., Nature,272, 583-585 (1978), brevet UK 1.523.865 și brevet US 4.199.574). Aciclovirul este întâi esterificat la esterul său L-valină (valaciclovir), utilizând opțional o L-valină protejată, de exemplu carbobenziloxi-L-valină (CBZ-L-valină), într-un solvent cum este piridina sau DMF în prezența unui agent de cuplare, cum este Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimidă, opțional în prezența unei baze, cum ar fi 4-dimetilaminopiridina drept catalizator. Grupările protectoare pot fi îndepărtate într-un mod cunoscut (de exemplu, prin tratarea cu acid formic în prezența paladiului 5% pe carbon) după reacția de esterificare. Valaciclovirul sub formă de bază liberă sau de sare a unui alt acid (de exemplu, formiat) poate fi convertit în sarea clorhidrat în mod convențional, de exemplu prin tratare cu acid clorhidric într-un solvent.

Sinteza clorhidratului de valaciclovir conduce în general la formarea compusului în soluție în amestecul de reacție, din care poate fi separat și purificat ca un produs solid. Clorhidratul de valaciclovir poate fi apoi opțional uscat prin suspendare în acetonă și apoi uscare. Un număr de factori influențează forma cristalină a produsului solid și conform prezentei invenții, condițiile separării și/sau prelucrarea ulterioară sunt adaptate pentru a produce clorhidrat de valaciclovir în formă cristalină anhidră. De exemplu, o formă hidratată a clorhidratului de valaciclovir poate fi convertită în forma cristalină anhidră utilizând un solvent adecvat în condiții corespunzătoare.

Un astfel de solvent care este, de preferință, un solvent organic solubil în apă, trebuie să aibă proprietăți bune de solubilizare și să fie utilizat într-o cantitate care să permită solubilizarea parțială pentru a efectua conversia și precipitarea, de exemplu, din forma cristalină hidratată în forma cristalină anhidră dorită a clorhidratului de valaciclovir. în mod avantajos, solventul este, în final, îndepărtat prin uscare în vid. De preferință, solventul organic este un alcool, în mod avantajos un alcool inferior conținând 1 la 4 atomi de carbon sau o cetonă inferioară (conținând 3 la 6 atomi de carbon). Cel mai preferabil, alcoolul inferior este etanolul sau un solvent alcătuit, în mod substanțial, din etanol, de exemplu, sub forma unui alcool denaturat cum este SVM sau spirturi metilate industriale. De asemenea, cel mai preferabil, cetona inferioară conține apă, de preferință acetonă apoasă, cum ar fi cea având un conținut de apă de circa 6% la circa 12% în greutate. De preferință medicamentul este suspendat în cetona inferioară. Cercetările timpurii sugerează de asemenea că metanolul și alcoolul izopropilic pot fi alcooli inferiori adecvați.

RO 118693 Β1

220

Conform cu o realizare particulară a invenției, clorhidratul de valaciclovir se formează în soluție, de exemplu în etanol/apă, obținut de exemplu prin metoda generală la care s-a făcut referire mai sus și clorhidratul de valaciclovir se izolează prin îndepărtarea parțială a solventului prin distilare urmată de precipitare, de exemplu prin adăugarea acetonei. Clorhidratul de valaciclovir (astfel izolat în urma etapei c) de mai sus) poate fi separat în acest stadiu, ca o formă solvatată instabilă, prin filtrare. Acest produs care este o formă nedorită poate fi uscat apoi opțional și prelucrat pentru a da formă anhidră dorită, așa cum se descrie mai jos.

Clorhidratul de valaciclovir umed, obținut în urma primei izolări (ca în etapa c) de mai sus), este de preferință uscat, de exemplu, prin suspendare în acetonă și apoi filtrare, iar solidul umed se usucă de exemplu de la circa 30°C la circa 70°C pentru a da clorhidrat de valaciclovir în mod substanțial uscat. în acest moment, clorhidratul de valaciclovir poate conține o proporție mare de formă dihidrat care are un conținut teoretic de apă de hidratare de circa 9,8 %.

Conform procedeului de obținere a clorhidratului de valaciclovir cristalin, clorhidratul de valaciclovir în mod substanțial uscat (obținut ca mai sus) se amestecă cu o cantitate de alcool inferior, cum ar fi etanolul sau alcoolul denaturat, de preferință într-o cantitate de circa 15%...40% g/g, mai preferabil circa 17% la 30% g/g. Amestecul este apoi încălzit, de exemplu de la circa 50°C la 70°C timp de câteva ore. în final, produsul este uscat în vid pentru a îndepărta solventul rezidual, de exemplu de la circa 50°C la 70°C.

Prezenta invenție prevede de asemenea forma cristalină anhidră a clorhidratului de valaciclovir (identificat aici drept “compusul activ”) pentru utilizarea în terapia medicală, de exemplu, în tratamentul unei maladii virale la un animal, de exemplu, un mamifer cum este omul. Compusul este mai ales folositor pentru tratamentul maladiilor provocate de numeroase DNA virusuri, cum ar fi infecțiile herpes, de exemplu, herpes simplex 1 și 2, virusul varicelei, citomegalovirusul, virusurile Epstein-Barr sau virusul herpes uman 6 (HHV-6), precum și al maladiilor provocate de hepatita B. Compusul activ poate fi de asemenea utilizat pentru tratamentul infecțiilor cu virusul papiloma sau cu virusul care provoacă negii și poate fi, în plus, administrat în combinație cu alt agent terapeutic, de exemplu cu zidovudină, pentru a trata infecțiile retrovirale asociate, în particular infecțiile HIV.

în plus față de utilizarea sa în terapia medicală umană, compusul activ poate fi administrat la alte animale pentru tratamentul maladiilor virale, de exemplu la alte mamifere.

Prezenta invenție se referă, de asemenea, la utilizarea compusului activ în prepararea unui medicament pentru tratamentul unei infecții virale.

Compusul activ poate fi administrat pe orice cale adecvată stării care este tratată, dar calea preferată este administrarea orală. Totuși, calea preferată poate varia în funcție de starea celui căruia i se administrează.

Pentru fiecare din utilizările și indicațiile menționate mai sus, cantitățile necesare de compus activ (așa cum s-a definit mai sus) depind de un număr de factori incluzând severitatea stării care este tratată și de identificarea celui care este tratat și, în cele din urmă, sunt la discreția medicului sau veterinarului. Totuși, în general, o doză eficientă adecvată pentru fiecare din aceste utilizări și indicații este cuprinsă în domeniul de la 1 la 150 mg per zi, per kilogram greutate corp a celui tratat, preferabil în domeniul 5 la 120 mg per kilogram greutate corp per zi. (Dacă nu se indică altfel, toate greutățile ingredientului activ se calculează ținând cont de baza liberă a valaciclovirului). Doza dorită este, de preferință, prezentată cu una, două, trei sau patru subdoze administrate la intervale adecvate pe parcursul zilei. Aceste subdoze pot fi administrate sub forma unor doze unice, de exemplu, conținând circa 50 până la 2000 mg, preferabil circa 250, 500,1000 sau 200 mg de ingredient activ per formă de doză unică.

225

230

235

240

245

250

255

260

RO 118693 Β1

Următoarele regimuri de dozaj sunt date orientativ:

- tratamentul infecției cu virusul herpes simplex de tipurile 1 și 2: doza totală zilnică de circa 1 sau 2 g administrată la 500 mg de două ori pe zi timp de 5 la 10 zile;

- suprimarea infecțiilor cu virusul herpes simplex de tipurile 1 și 2: doza totală zilnică de circa 250 până la 1 g timp de circa unu până la zece ani (depinzând de pacient);

- tratamentul infecțiilor cu virusul varicelei (de exemplu, zona zoster): doza totală zilnică de circa 3 g administrată la 1 g de trei ori pe zi timp de șapte zile;

- suprimarea infecțiilor cu citomegalovirusul: doza totală zilnică de circa 8 g administrată la 2 g de 4 ori pe zi; pentru pacienții care au suferit transplant, această doză zilnică se administrează timp de 3 până la 6 luni pentru perioada de risc; și pentru pacienții cu HIV, se administrează o doză zilnică așa cum se indică, de regulă, pentru îmbunătățirea calității vieții, de exemplu, timp de doi ani sau mai mult.

Primele rezultate indică faptul că valaciclovirul poate fi utilizat în suprimarea eficientă a herpesului genital recurent la o doză zilnică unică de la circa 200 mg la circa 1000 mg pentru o perioadă de tratament eficient. Dozele zilnice cele mai probabile sunt 250 mg, 500 mg sau 100 mg.

întrucât este posibil ca ingredientul activ să fie administrat singur, este de preferat să se prezinte ca o formulare farmaceutică. Formularea cuprinde ingredientul activ definit ca mai sus împreună cu unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmaceutic și, în mod opțional, alți ingredienți terapeutici. Excipientul (excipienții) trebuie să fie “acceptabil(i)” în sensul de a fi compatibil(i) cu ceilalți ingredienți ai formulării și să nu dăuneze celui care este tratat.

Formulările le includ pe cele care sunt adecvate pentru administrarea orală și pot ti prezentate în mod convenabil sub formă de doză unică preparată prin orice metode binecunoscute în domeniul farmaciei. Astfel de metode includ etapa asocierii ingredientului activ cu purtătorul, care este reprezentat de unul sau mai mulți aditivi. în general, formulările se prepară prin asocierea uniformă și intimă a ingredientului activ cu purtători lichizi sau cu purtători solizi fin divizați sau cu ambele tipuri de purtători și apoi, dacă este necesar, produsul este modelat.

Formulările din prezenta invenție adecvate administrării orale pot fi prezentate ca unități discrete, cum ar fi capsulele, pliculețele cu granule sau tabletele (cum ar fi tabletă de înghițit, de dizolvat sau de supt), fiecare conținând o cantitate prestabilită de ingredient activ; ca pulbere sau ca granule; ca soluție sau suspensie într-un lichid apos sau într-un lichid neapos; sau ca emulsie lichidă de ulei în apă sau ca emulsie lichidă de apă în ulei. Ingredientul activ poate fi de asemenea prezentat ca bol, ca excipient sau ca pastă.

O tabletă poate fi fabricată prin comprimare sau formare în tipare, în mod opțional cu unul sau mai mulți ingredienți adiționali. Tabletele comprimate se pot prepara prin comprimarea ingredientului activ într-un aparat adecvat, într-o formă cu curgere liberă, cum ar fi pulbere sau granule, în mod opțional amestecat cu un liant, lubrifiant, diluant inert, conservant, agent tensioactiv sau agent de dispersie. Tabletele formate în tipare se pot prepara prin formarea în tipare într-un aparat adecvat a unui amestec de compus sub formă de pulbere, umectat cu un diluant lichid inert. Tabletele pot fi opțional acoperite sau marcate și se pot formula astfel încât să asigure o eliberare controlată a ingredientului activ pe care îl conțin.

Formulările preferate pentru doză unică sunt cele care conțin o doză zilnică sau o subdoză zilnică (așa cum s-a menționat anterior) sau o fracție adecvată a acesteia de ingredient activ.

RO 118693 Β1

Trebuie înțeles faptul că în plus față de ingredienții menționați mai sus, formulările din această invenție pot include alți agenți convenționali din domeniu ținându-se cont de tipul formulării în cauză, de exemplu cele adecvate pentru administrarea orală pot include aromatizanți sau agenți care dau gust.

Invenția este ilustrată de următoarele exemple:

Exemplul 1. A. L-valinat de 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-punn-9-il)metoxi]etil-N[(benziloxi)carbonil]

Se dizolvă 170 g de CBZ-L-valină în 750 ml dimetilformamidă (DMF) și se răcește. Se adaugă o soluție rece de 156,7 g de N,N-diciclohexilcarbodiimidă(DDC) în 266 ml DMF și se agită cu răcire. Se adaugă 10,1 g aciclovir într-o singură porție și apoi se adaugă 9,4 g

4-(dimetilamino)piridină, iar amestecul se menține sub agitare la rece peste noapte. Precipitatul alb al produsului secundar se îndepărtează apoi prin filtrare. Filtratul este redus în volum prin distilare în vid și concentratul se tratează cu 663 ml apă și apoi se încălzește la 70°C. Suspensia se răcește la 20°C, se filtrează și solidul se spală cu apă.

Produsul umed, brut se purifică apoi prin recristalizare din 1,21 de alcool denaturat pentru a da 281,5 g de compus din titlu sub formă de solid cristalin alb umed.

B. Clorhidrat de L-valinat de 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etil

Se adaugă 175 g de L-valinat de 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi] etil-N-[(benziloxi)carbonil] peste 335 ml/795 ml de alcool apos denaturat și se încălzește la reflux. Soluția se răcește apoi la 40°C. Suspensia se tratează cu catalizator de paladiu 5% pe carbon (35 g de material umed cu 50% umiditate) și se adaugă apoi 30,6 ml acid formic 90% g/g timp de o oră. Amestecul de reacție se agită timp de încă o oră, apoi se adaugă alți 19,5 ml de acid formic și amestecul se filtrează pentru a îndepărta catalizatorul. Turta de pe filtru se spală cu alcool denaturat și filtratele reunite se tratează cu 33,7 ml acid clorhidric concentrat și amestecul rezultat se concentrează prin distilare în vid.

Se adaugă apoi 1295 ml de acetonă, timp de 15 min și suspensia se agită timp de o oră înainte de filtrarea produsului. Solidul este apoi dispersat în circa 530 ml de acetonă, este refiltrat și se usucă la 60°C, în vid, pentru a da 1123 g (81,6%) de compus din titlu.

O probă de 15 g din acest produs se combină cu circa 7 ml de alcool denaturat pentru umectare și se încălzește cu agitare la 60°C într-un balon închis pentru a evita pierderea alcoolului și pentru a menține umezeala amestecului. Amestecul se usucă apoi la 60°C în vid pentru a da produsul în forma dorită.

Date fizice:

Valoarea Karl Fischer: 0,9 % g/g apă.

Spectrele de difracție cu raze X în pulbere ale produsului din exemplul 1B sunt prezentate în fig. 1 din planșele atașate aici.

Datele privind distanțarea d și difracția cu raze X ulterioară sunt prezentate în Tabelul 1.

315

320

325

330

335

340

345

350

Tabelul 1

Maxim nr.	Unghi (Grade)	Maxim (numărători)	Modelul de distanțare d(Â)	Eroare în d (±Â)	l/lmax (%)
1	3,56	680	24,8	0,5	24
2	8,62	1151	10,25	0,08	39
3	9,42	87	9,38	0,07	3
4	10,86	1438	8,14	0,06	46
5	12,10	835	7,31	0,06	28
6	13,22	198	6,69	0,05	6

355

RO 118693 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Maxim nr.	Unghi (Grade)	Maxim (numărători)	Modelul de distanțare d(Â)	Eroare în d (± Â)	l/lmax (%)
7	14,49	2172	6,11	0,05	75
8	15,12	455	5,85	0,03	15
9	15,90	352	5,57	0,02	12
10	16,45	1969	5,38	0,02	68
11	16,90	744	5,24	0,02	25
12	17,33	119	5,11	0,02	4
13	18,12	1013	4,89	0,02	35
14	22,71	1429	4,43	0,02	49
15	20,55	256	4,32	0,02	8
16	21,21	370	4,19	0,02	12
17	21,83	753	4,07	0,02	26
18	22,71	95	3,91	0,02	3
19	23,95	2893	3,71	0,02	100
20	25,10	171	3,54	0,02	5
21	26,21	1784	3,40	0,02	61
22	26,89	428	3,31	0,02	14
23	27,08	373	3,29	0,02	12
24	28,02	158	3,18	0,02	5
25	28,27	161	3,15	0,02	5
26	28,91	391	3,09	0,02	13
27	29,68	191	3,01	0,02	6
28	30,55	502	2,92	0,02	17
29	31,34	110	2,85	0,02	3
30	31,58	98	2,83	0,02	3
31	32,13	597	2,78	0,02	20
32	32,96	260	2,72	0,02	8
33	33,99	344	2,64	0,02	11
34	34,38	374	2,61	0,02	12
35	35,12	141	2,55	0,02	4
36	36,78	408	2,44	0,02	14
37	38,71	101	2,32	0,02	3

l/l max = (înălțimea vârfului/înălțimea maximă a vârfului) x 100.

RO 118693 Β1

400

405

Generatorul de raze X: Radiație:

Fantă divergentă fixată:

Fantă de dispersie incidență: Fantă de dispersie difractată: Fantă de primire:

Cadranul goniometrului: Detector:

410

415

Proba de pulbere utilizată pentru a obține datele de difracție cu raze X de mai sus se prepară printr-o metodă echivalentă celei pentru proba utilizată pentru a obține datele de difracție cu raze X din tabelul 2(descris în cele ce urmează), cu excepția faptului că pentru datele de mai sus prepararea următoare este utilizată pentru a obține proba sub formă de pulbere.

Proba se prepară prin măcinarea a 1 g de probă într-o cupă de plastic utilizând două bile acrilice timp de 5 min într-o moară Spectromill Chemplex. Probele sunt apoi presate pe o lamă de sticlă cu o grosime de 2 mm.

Analiza de difracție cu raze X s-a efectuat utilizând un difractometru de tip Scintag PADV în etapa de intrare în regim la 0,02° per etapă și pentru o numărare la 10 secunde per etapă. Suportul cu probe se rotește la 1 rotație pe secundă în timpul analizei. Caracteristicile suplimentare sunt cele stabilite mai jos:

kV, 40 mA Radiația alfa K a cuprului mm mm 0,5 mm 0,3 mm 235 mm

Scintilație cu un monocromator cu grafit.

Intensitățile maxime sunt raportate ca înregistrări absolute ale vârfului maxim. Unitățile de intensitate pe spectrul de difracție cu raze X sunt exprimate în înregistrări/s. înregistrări absolute = înregistrări/s x timpul de îregistrare = înregistrări/s x 10 s. Intensitățile maximelor din tabel se corectează pentru bază și contribuția lungimii de undă a razelor X din razele K alfa II ale cuprului.

Variații ușoare în distanțarea c/sunt de așteptat în legătură cu utilizarea difractometrului specific și cu tehnicile de preparare ale probei de analizat. Variații mai mari sunt de așteptat în cazul intensităților maxime relative. Identificarea formei cristaline exacte a unui medicament ar trebui să se bazeze în principal pe observarea distanțărilor dde mai puțină importanță situate pe intensitățile maximelor relative. Pentru a identifica forma cristalină anhidră a clorhidratului de valaciclovir sunt caracteristice în mod logic cincisprezece din cele mai intense maxime de difracție. Aceste maxime apar la 10,25 ± 0,08, 8,14 ± 0,06, 7,31 ± 0,06, 6,11 ± 0,05, 5,85 ± 0,03, 5,38 ± 0,02, 5,24 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,43 ± 0,02, 4,07 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,40 ± 0,02, 3,31 ± 0,02, 2,92 ± 0,02, 2,78 ± 0,02 Angstromi. în determinările distanțărilor d, eroarea descrește cu creșterea unghiului de difracție sau cu descreșterea distanțării d. Eroarea maximului de la 10,25 Â va fi aproximativ de ± 0,08 Â și eroarea maximului de la 2,78 Â va fi de aproximativ ± 0,08 Â și eroarea maximului de la 2,78 Â va fi de aproximativ ± 0,01 Â pentru un difractometru calibrat corect și pentru o probă preparată corect.

Primul maxim din listă la 3,56 grade se datorează unei faze de cristal hidratat a clorhidratului de valaciclovir și nu unei forme de cristal anhidru.

într-o probă suplimentară de clorhidrat de valaciclovir cristalin anhidru se obțin următoarele distanțări d\

10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91,2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32.

Cele cincisprezece maxime caracteristice sunt:

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,05, 7,27 ± 0,04, 6,08 ± 0,03, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,01, 3,71 ± 0,01, 3,39 ± 0,01, 3,32 ± 0,01, 2,9 ±0,01,2,77 ±0,01.

420

425

430

435

440

RO 118693 Β1

Exemplul 2. A. L-valinat de 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-punn-9-il)metoxietil-N[(benziloxi)carbonil]

Se'dizolvă 167 g CBZ-L-valină în 750 ml dimetilformamidă (DMF) și se răcește. Se adaugă 153,5 g de soluție rece de Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimidă (DCC) în 266 ml DMF urmată de 111,7 g de aciclovir într-o singură porție. Se adaugă apoi 9,4 g de 4-(dimetil-amino)piridină și amestecul se agită la rece peste noapte. Un precipitat alb de produs secundar se îndepărtează apoi prin filtrare. Filtratul se reduce în volum pentru a da 215,3 g de compus din titlu.

Se adaugă 200 g de L-valinat de 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi] etil-N-[(benziloxi)carbonil] peste 382 ml/908 ml de alcool apos denaturat și se încălzește la reflux până se dizolvă solidele. Soluția se răcește apoi la 40°C. Suspensia se tratează cu catalizator de paladiu 5% pe carbon sub formă de pastă 50% g/g și 40 g apă și se adaugă apoi 32,8 ml acid formic (96% g/g) în timp de o oră. Amestecul de reacție se agită timp de încă o oră, apoi se adaugă alți 20,88 ml de acid formic și amestecul se filtrează pentru a îndepărta catalizatorul. Filtratul se tratează cu 38,56 ml acid clorhidric concentrat și amestecul rezultat se distilă și se concentrează în vid.

Se adaugă apoi 1480 ml de acetonă timp de 15 min și suspensia se agită timp de o oră înainte de filtrarea produsului. Solidul este apoi dispersat în circa 500 ml de acetonă, este refiltrat și se usucă la 60°C în vid pentru a da 137,75 g (87,6%) de compus din titlu.

O probă de 10 g din acest produs se combină cu circa 3,5 ml de alcool denaturat, se încălzește la 60°C timp de câteva ore și solventul se îndepărtează apoi în vid pentru a obține produsul sub forma dorită.

Rezultate: clorhidratul de valaciclovir sub formă cristalină anhidră se obține în mod substanțial fără alte forme de clorhidrat de valaciclovir (adică, în mai mult de circa 90% g/g puritate a formei cristaline).

Date fizice:

Spectrele de difracție cu raze X în pulbere ale produsului din exemplul 2B sunt prezentate în fig. 2 și 3 din planșele atașate aici în care:

-fig. 2 este o difractogramă lineară cu raze X; și

-fig. 3 este o difractogramă cu raze X pe baza rădăcinii pătrate.

Datele privind distanțarea d și difracția cu raze X ulterioară sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2

Maxim nr.	Unghi (grade)	Maxim (înregistrări)	Modelul de distanțare d(Â)	l/lmax (%)
1	3,62	2673	24,40	35
2	7,21	119	12,26	2
3	8,64	1910	10,22	25
4	9,43	180	9,37	2
5	10,86	2652	8,14	35
6	12,12	734	7,30	10
7	13,24	615	6,68	8

RO 118693 Β1

490

Tabelul 2 (continuare)

Maxim nr.	Unghi (grade)	Maxim (înregistrări)	Modelul de distanțare d(Â)	l/lmax (%)
8	13,77	106	6,42	1
9	14,50	2333	6,11	31
10	15,14	635	5,85	8
11	15,89	511	5,57	7
12	16,44	2652	5,39	35
13	16,90	1267	5,24	17 .
14	17,33	475	5,11	6
15	18,13	1648	4,89	22
16	20,05	2172	4,43	28
17	20,56	640	4,32	8
18	21,20	1096	4,19	14
19	21,78	2034	4,08	27
20	21,90	1384	4,06	18
21	22,66	729	3,92	10
22	23,94	7621	3,71	100
23	24,39	1624	3,65	21
24	25,11	967	3,54	13
25	25,86	2460	3,44	32
26	26,21	5127	3,40	67
27	26,82	1892	3,32	25
28	26,89	1927	3,31	25
29	27,19	1429	3,28	19
30	27,99	1156	3,18	15
31	28,35	1076	3,15	14
32	28,87	1722	3,09	23
33	28,94	1529	3,08	20
34	29,62	1274	3,01	17
35	30,56	1673	2,92	22
36	31,30	999	2,86	13
37	32,25	2570	2,77	34
38	33,04	1376	2,71	18

495

500

505

510

515

520

RO 118693 Β1

Tabelul 2 (continuare)

39 ,	34,00	1806	2,63	24
40	34,45	1225	2,60	16
41	35,13	1149	2,55	15
42	36,77	1600	2,44	21
43	38,01	576	2,37	8
44	38,76	729	2,32	10
45	39,52	524	2,28	7
46	40,70	751	2,22	10
47	41,28	870	2,19	11
48	41,88	686	2,16	9
49	42,47	718	2,13	9
50	43,40	548	2,08	7
51	44,53	729	2,03	10

Spectrele de difracție ale produsului din exemplul 2B sunt generate pe un difractometru automatic cu raze X pentru pulberi de tip Phillips PW 1800 utilizând un baleiaj de 2 la 45 20 cu intervalele etapelor de 0,02 grade și un timp de integrare de 4 s per etapă.

Caracteristicile generatorului: 40 kV, 45 mA, lungimi de undă alfa 1,2 ale Cu: 1,54060,1,54439 Â. Mărimea etapei, timpul de testare: 0,020 grade,4,00 s., 0,005 grade/s.; monocromator utilizat: da; fantă divergentă: automatică (lungimea probei iradiate 10,0 mm); domeniul maxim al unghiului: 2,000 - 45,00 grade; domeniul de distanțare d: 44,13722,01289 Â; criteriul poziției maximului: datele maximului aplatizat; domeniul curbei maximului pentru cristal: 0,00 - 2,00 grade; semnificația minimului: 0,75 din intensitatea maximă: 7621 cts, 1905,3 cPs.

Proba sub formă de pulbere se prepară după cum urmează:

O porție de 1 g de clorhidrat de valaciclovir se transvazează într-un container de 10 ml de polistiren de tip Retsch 31-762 care conține 2 bile acrilice 26-253 și se macină apoi până la o pulbere foarte fină utilizând un dispozitiv de măcinare de tip Retsch MM2 la 100% putere timp de 5 minute. Pulberea măcinată se reîncarcă într-un suport pentru 10 probe de tip Phillips PW 1811 care a fost răsturnat pe o suprafață perfect netedă (de exemplu, care se obține dintr-o placă de sticlă sau o folie metalică foarte lustruită). Pulberea se aglomerează în suport și se adaugă pulbere suplimentară și se încarcă până când suportul este plin. Se fixează la partea inferioară a suportului Phillips PW 1811 o placă și ansamblul se răstoarnă înaintea îndepărtării plăcii sticlă/metal cu partea inferioară în sus pentru a expune suprafața netedă a probei care a fost nivelată cu cea a suportului.

Așa cum s-a ilustrat mai sus, formele cristaline ale clorhidratului de valaciclovir pot fi caracterizate prin spectrul lor de difracție în pulbere cu raze X. Fig. 1 până la 3 prezintă difractogramele formei cristaline anhidre a clorhidratului de valaciclovir ca o curbă lineară (Figurile 1 și 2) și ca o curbă a rădăcinii pătrate (Figura 3). în fiecare caz, difractograma prezintă viteza de numărare (intensitatea vârfului difractat) față de unghiul de difracție 20. Curba lineară permite raționalizarea intensității maximului, în timp ce curba rădăcinii pătrate atenuează vârfurile mici, prin aceasta subliniind maximele principale în spectrul de difracție.

RO 118693 Β1

Exemplul 3. Măsurători de higroscopicitate și stabilitate ale clorhidratului de valaciclovir cristalin anhidru

Higroscopicitate; un sistem de microbalanțe integrate se utilizează pentru a măsura profilul sorbției de apă la echilibru (model MB300G, VTI Corp.), cântărind circa 20 mg de clorhidrat de valaciclovir și se utilizează următoarele condiții;

570

Parametrii de uscare:

Temperatură: 65°C

Viteză de încălzire: 10°C/minut

Criterii de echilibru: 5 pg;

Interval de testare: 5 minute

Parametri de sorbție;

Temperatură: 25°C;

Criterii de echilibru: 5 pg;

Interval de testare: 5 minute.

Interval de colectare a datelor: 2 minute.

575

580

Sorbția /desorbția apei se prezintă ca izoterme indicate în fig. 4.

Izotermele arată că se absoarbe o cantitate mică de apă. Această absorbție se datorează, de fapt, prezenței formei de cristal hidrat în proba care are un conținut de 0,1 % greutate/greutate apă determinată prin titrare Karl Fischer.

Efectul cantității mici din acest hidrat poate fi văzut mai clar prin compararea cu izotermele din fig. 5 care sunt realizate în mod substanțial 100% cu formă de cristal anhidru.

Difracția cu raze X a pulberii: nici o schimbare între spectrul inițial al pulberii și spectrele materialelor stocate timp de 4 săptămâni la 40°C, la temperatura ambiantă/60%RH

585

590 (umiditate relativă) și la 40°C/75 RH.

Apă %:

Inițial..................................................................................................................0,9

40°C, 2 săptămâni:............................................................................................0,8

40°C,4 săptămâni:.............................................................................................0,8 temperatura ambiantă/60%RH, 2 săptămâni:....................................................1,0 temperatura ambiantă/60% RH, 4 săptămâni:...................................................0,9

40°C/75%RH,2 săptămâni:................................................................................1,1

40°C/75%RH, 4 săptămâni:...............................................................................1,1

595

Datele de stabilitate chimică în vrac la patru săptămâni: %greutate/greutate pe baze anhidre:

600

	INIȚIAL	40°C	Temp.ambiantă per 60% RH	40°C/ 75% RH
L-valină:	ND(<0,1%)	ND	ND	ND
Clorhidrat de 2-hidroxietil valinat:	ND(<0,1%)	ND	ND	ND
Aciclovir;	0,9	0,9	0,9	0,9
Guanină:	ND(<0,1%)	ND	ND	ND
Izomer D al valaciclovir:	1,1	1,2*	1,1	1,1
Valaciclovir HCI:ND = nedetectat	97,3	97,8	98,2	97,5

Datele rotunjite la cel mai apropiat 1,1% greutate/greutate.

‘Aici nu există creștere semnificativă în cazul clorhidratului de 2-hidroxietil valinat; valorile reale între timpul inițial și după patru săptămâni sunt în cadrul valorii de 0,3% una din cealaltă (ceea ce se încadrează în eroarea experimentală).

605

610

RO 118693 Β1

Exemplul 4. Studii suplimentare de higroscopicitate și stabilitate sunt conduse în 615 mod substanțial 100% pe forma de cristal anhidru la 30°C/75%RH (12 luni) și la 40°C/

75%RH(6 luni).

Probele depozitate la 30°C/75%RH pentru 12 luni și respectiv 6 luni nu arată schimbări semnificative în conținutul de umiditate (determinat prin analiză Karl Fischer) sau de cristatinitate (măsurate prin difracție în pulbere cu raze X). Utilizând sistemul de microbalanțe

620 integrate nu se absoarbe mai mult de 0,5% greutate/greutate apă la 25°C la umidități relative de până la 90%. în plus, o probă stocată separat timp de 2,5 luni la 25°C și 75%RH coroborează conținutul de umiditate măsurat prin sistemul de microbalanțe integrate care este de circa 0,3 % umiditate la 75% RH.

Rezultatele indică faptul că forma cristalină a clorhidratului de valaciclovir este stabilă

625 chimic și fizic.

Aceste caracteristici dau formei cristaline anhidre proprietăți bune de formulare și de stocare și contribuie la obținerea într-o manieră reproductibilă superioară de loturi cu puritate înaltă a formei cristaline.

Exemplul 5. Formularea tabletei

630 Utilizând valaciclovir cristalin anhidru se pot prepara următoarele formulări după cum urmează:

Exemplu	5		per lot(kg)
Ingrediente	mg/tabletă	greutate/greutate
Clorhidrat de valaciclovir*	615	65,74	5,289
Lactoză	205	21,91	1,763
Celuloză microcristalină AvicelPH101 (intragranular)	75	8,02	0,6450
Povidonă K30	18	1,92	0,1548
Crospovidonă (intragranular)	18	1,92	0,1548
Dioxid de siliciu coloidal (Aerosil 200)	0,9	0,10	0,002598
Stearat de magneziu	3,6	0,38	0,03096
GREUTATE TOTALĂ	935,5	100

* densitate în vrac 0,45 g/cc după 50 tasări (formă cristalină anhidră)

Exemplul 6. Formularea tabletei

Utilizând valaciclovir cristalin anhidru se pot prepara următoarele formulări după cum urmează:

Exemplu	6		per lot(kg)
Ingrediente	mg/tabletă	greutate/greutate
Clorhidrat de valaciclovir*	576,5	82,3	0,0073
Crospovidonă (intragranular)	14,0	2,0	0,2422
Povidonă K90	14,0	3,1	0,03806
Crospovidonă (intragranular)	14,0	2,0	0,11200

RO 118693 Β1

Tabel (continuare) 655

, Exemplu	6		per lot (kg)
Ingrediente	mg/tabletă	greutate/greutate
Celuloză microcristalină (Avicel PH101)(extragranular)	70,0	10,0	0,05600
Dioxid de siliciu coioidal(CABO-SIL M-5®(extragranular)	2,0	0,3	0,00160
Stearat demagneziu (extragranular)	4,0	0,6	0,00320
GREUTATE TOTALĂ	702,5	100,0	1,13158

* densitate în vrac 0,60 g/cc după 50 tasări (formă cristalină anhidră); conținut de apă Karl Fischer = 0,4. 665

Prepararea tabletei din Exemplul 5

Etapa 1. Următoarele ingrediente, așa cum s-a arătat, se cern cu o sită manuală, după cum se prezintă în continuare:

Mesh (ochiuri/cm²) 670

Clorhidrat de valaciclovir

Lactoză

Celuloză microcristalină

Povidonă K30

Crospovidonă 675

Mesh

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal (CSD)

Etapa 2. Ingredientele cernute în etapa 1, la dimensiuni de 30 Mesh, sunt ameste- 680 cate apoi, cu excepția poxidonei de tip V-shell cu capacitatea de 0,028 m³, timp de 10 min.

Etapa 3. 1,540 kg de alcool SD3A (etanol denaturat cu 5% metanol) se amestecă apoi cu 0,6600 kg de apă purificată și 0,1548 kg de povidonă cernută se dizolvă în 0,6192 kg de amestec de solvenți prin agitare manuală.

Etapa 4. Pulberile amestecate în Etapa 2 sunt granulate apoi într-un amestecător de 685 tip Littleford Lodige cu capacitatea de 0,028 metri cubi prin adăugare de povidonă dizolvată în timpul amestecării. Se adaugă apoi 1,315 kg sau o cantitate mai mare de amestec de solvenți și amestecul se prelucrează un timp total de 7 minute, după cum se arată mai jos. Măruntiri 7 min. Tăieri 6,5 min.

Etapa 5. Granulele din etapa 4 se usucă apoi într-un uscător în pat fluidizat (Glatt 690 GPCG5) la o temperatură de admisie a aerului de 50°C pentru orice conținut de umiditate de aproximativ 1,0 la 3,0% L.O.D.

Etapa 6. Materialul obținut în etapa 5 se cerne apoi cu un utilaj de tip Fitz Mill Model M prevăzut cu o sită de 30 Mesh, cu cuțite anterioare sitei, care operează la viteză medie.

Etapa 7. Stearatul de magneziu cernut din etapa 1 se adaugă la materialul obținut 695 în etapa 6 și se amestecă timp de 5 min utilizând amestecătorul din etapa 2.

Etapa 8. 2,650 kg de granule lubriflate rezultate din etapa 7 se cântăresc și se adaugă apoi dioxid de siliciu coloidal cernut din etapa 1 și se dispersează manual, iar amestecul se omogenizează timp de 5 min în amestecătorul din etapa 2. Amestecul se comprimă pentru a forma tablete pe o presă Manesty Beta prevăzută cu o piesă ovală, de dimensiuni 19,1 700 x 10,2 mm, la o greutate a compresiei de aproximativ 935,5 mg.

RO 118693 Β1

Prepararea tabletei din Exemplul 6

Etapa 1. Ingredientele miezului se cern cu o sită manuală de 20 Mesh și se amestecă apoi într-un amestecător V-shell cu dimensiuni adecvate timp de 10 minute.

705 Etapa 2. Pulberile amestecate din etapa 1 se granulează apoi într-un amestecător de 101 cu forfecare mare (Model SP1) prin adăugare de apă pură în timpul amestecării. Se adaugă apoi aproximativ 11 - 14 % apă, greutate/greutate față de ingredienții miezului și amestecul se prelucrează 3 - 4 minute.

Etapa 3. Granulele din etapa 2 se usucă pe un taler (Exemplele 5,6 și 7) sau în vid

710 (Exemplele 3 și 4) pe uscător (Model SP1) la o temperatură de 50°C pentru un conținut acceptabil de umiditate de aproximativ 1,0-2,0 % L.O.D.

Etapa 4. Ingredientele care rămân se cern printr-o sită de 20 Mesh și se adaugă la ingredientele miezului din etapa 3 și apoi amestecul se cerne pe un utilaj Cornii Model 197 AS prevăzut cu o sită de 0,062.

715 Etapa 5. Amestecul se omogenizează apoi timp de 5 min într-un amestecător V-shell de dimensiuni potrivite.

Etapa 6. Granulele amestecate din etapa 5 se comprimă pe o presă Manesty Beta prevăzută cu o piesă pentru modelat capsule, de dimensiuni 18,25 mm x 7,14 mm la o greutate de compresie de aproximativ 700 mg și o forță de compresie de aproximativ 14,5 la

720 18 kN.

Etapa 7. Tableta poate fi apoi opțional acoperită cu peliculă utilizând metode standard cum ar fi utilizarea concentratului colorat alb, metilhidroxipropilceluloză, dioxid de titan, polietilenglicol și polisorbat.

Claims

725 Revendicări

1. Clorhidrat de valaciclovir, caracterizat prin aceea că este într-o formă cristalină anhidră, având un conținut de apă de hidratare nu mai mare de 3% g/g și conține, în mod substanțial, următoarea rețea de distanțare d, exprimată în Angstromi:

730

735

740

745

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.
2. Clorhidrat de valaciclovir, caracterizat prin aceea că este într-o formă cristalină anhidră, având un conținut de apă de hidratare nu mai mare de 3% g/g și conține, în mod substanțial, următoarea rețea de distanțare d, exprimată în Angstromi:

10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71,3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91,2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55, 2,44, 2,42, 2,37, 2,32.
3. Clorhidrat de valaciclovir, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că are un conținut de apă de hidratare mai mic de 2%.
4. Clorhidrat de valaciclovir, conform revendicării 3 caracterizat prin aceea că are un conținut de apă de hidratare mai mic de 1%.
5. Clorhidrat de valaciclovir, caracterizat prin aceea că în formă cristalină anhidră, în mod substanțial liber de alte forme de clorhidrat de valaciclovir, are următoarele caracte-