DE2625913A1

DE2625913A1 - Pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE2625913A1
Application number: DE19762625913
Authority: DE
Inventors: Hugh Cairns; Albert Chambers; John Normsn Charles Healey; Thomas Brian Lee
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1975-06-13
Filing date: 1976-06-10
Publication date: 1976-12-23
Also published as: NL7606323A; NO762017L; JPS51151335A; FR2313925A1; DK263276A; LU75155A1; IL49694A0; FI761616A; SE7606698L

Description

PATENTANWÄLTE

DlpUng. P. WIRTH · Dr. V. SCH Ml ED-KOWARZI K Dipl.-Ing. G. DAN N EN BERG · Dr. P. WEIN HOLD · Dr. D. GUDEL

281134 6 FRANKFURT/M.

TEtEFON (06113 GR. ESCHENHEIMER STR.

Case 25306/75 52766/75

Eingaben Blindprägung mit Kopf (Japan) 74 Wd/ Π Π

Pisons Limited

Fison House

9 Grosvenor Street

London W1X QAH

England

Pharmazeutische Zusammensetzung

609852/0957

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Zusammensetzung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die etwa 10 - 150 mg (bestimmt auf der Basis der freien Säure) 6,8-Diäthyl-5~hydroxy-4-oxo~4H-1-ben2opyran-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser als Wirkstoff umfaßt und in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.

Pharmazeutisch verwendbare Derivate der genannten Verbindung

sind pharmazeutisch verwendbare Salze, Ester und Amide der 2-Carbonsäuregruppe. Geeignete Salze sind Ammonium-·, Alkalimetall- (z.B. Natrium , Kalium oder Lithium) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Kalzium oder Magnesium) und Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit Hydroxjrlamin, niederen Alkylaminen, wie Methylamin oder Ä'thylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, z.B. Hydrcxy-substituierte Alkylamine, wie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin, oder mit einfachen monocyclischen Stickstoff-heterocyclischen Verbindungen, z.B. Piperidin oder Morpholin. Geeignete Ester

ζ «B
sind/einfache niedere Alkylester, z.B. die Äthylester, Ester, die sich von Alkoholen mit basischen Gruppen, z.B. Di-niederalkylamino-substituierten Alkanole ableiten, wie der β-(Diäthoxyamino)-äthylester, und Acyloxyalkylester, z.B. nieder-Acyl-nieder-Alkyl-Ester, wie der Pivaloyloxymethylester, oder ein von einer Di-hydroxyverbindung, z.B. einem Di-(hydroxy-nieder— Alkyl)-äther, abgeleiteter Bis-ester, z.B. der Bis-2-oxapropan-1,3-diyl-ester. Es können auch die pharmazeutisch verwendbaren Salze der basischen Ester, z.B. das Hydrochlorid, verwendet werden.

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise die freie Carbonsäure oder das Natriumsalz von dieser verwendet, und zwar insbesondere die freie Carbonsäure, da sie für die orale Verabreichung besser verwendbar ist als ihre Derivate.

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w *Λ w*

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise eine Dosierungseinheit verwendet, die etwa 10 - 120 mg, besser etwa 20 - 120 mg, insbesondere etwa 20 - 100 mg, noch besser etwa 40 - 80 mg, Wirkstoff enthält. Es können zweckmäßigerweise Dosierungseinheiten verwendet werden, die etwa 10, 25, 75 oder 100, vorzugsweise etwa 50 mg, des Wirkstoffs enthalten.

Die erfindungsgemäßen Dosierungseinheiten haben den Vorteil, daß sie der Dosis entsprechen, die der Patient jeweils auf einmal einnimmt. So braucht der Patient nur eine einzige Dosierungseinbeit (oder gegebenenfalls zwei Einheiten, was von der Schluckfähigkeit des jeweiligen Patienten abhängt) zu jedem Einnahmezeitpunkt einzunehmen, was zu einer beständigen und einfachen Therapie führt, bei welcher Dosierungsfehler ausgeschaltet werden. Dosierungen von mehr als 200 mg und insbesondere mehr als 300 mg haben leicht einige unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. Magenreizungen, und möglicherweise nachteilige biochemische Veränderungen bei manchen Patienten zur Folge. Aufgrund von klinischen Versuchen wird daher empfohlen, eine möglichst große Sicherheitsspanne zwischen der Dosis, bei welcher Nebenwirkungen auftreten können, und der oberen Grenze der Dosierungseinheit zu wahren. Es wurde außerdem auch festgestellt, daß unter bestimmten Umständen eine Erhöhung der Dosis über eine bestimmte Grenze hinaus keine Erhöhung, sondern ganz im Gegenteil eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit zur Folge haben kann. Dosen von weniger als etwa 20 mg und insbesondere von weniger als etwa 10 mg neigen dazu, keine therapeutische Reaktion bei dem Patienten hervorzurufen.

Außer den Wirkstoffen können die Dosierungseinheiten auch noch ein pharmazeutisch verwendbares Adjuvant, Verdünnungsmittel oder einen Träger (vorzugsweise in einer größeren Menge) enthalten. Beispiele für geeignete Adjuvantien, Verdünnungsmittel oder Träger sind: für Tabletten und Dragees - Laktose, Stärke, .Talkum oder Stearinsäure; für Kapseln - Weinsäure oder Laktose. Bei den Dosierungseinheiten kann es sich auch um Präparate mit verzögerter Freisetzung handeln.

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Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung der Dosierungseinheiten geschaffen, das darin besteht, daß aus dem Wirkstoff, der gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger gemischt ist, einzelne, getrennte Einheiten gebildet werden, wovon jede die benötigte Einheitsdosis enthält. Die Herstellung von getrennten Einheiten erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß ein entsprechendes Volumen (oder Gewicht) des feinteiligen Wirkstoffs, gegebenenfalls in Kombination mit dem Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger, in einen begrenzten Raum, z.B. eine Kapsel oder die Form einer Tablettiermaschine, gefüllt wird. Das Abfüllen kann in einer an sich bekannten Weise erfolgen.

Erfinclungsgemäß wird auch eine Zusammensetzung geschaffen, die 6,8-Diäthyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser als

Tr- ι λ. ** /. ge-gebenenfalls ... „ . . . .-.„ ... _n Wirkstoff/iff Kombination mit einem Komprimierungshilfsmittels einem Bindemittel, einem Auflösungsmittel (Disintegrant) und einem Schmier- oder Gleitmittel umfaßt.

Die Zusammensetzung kann in Form einer Schüttmasse * oder in Tablettenform vorliegen. Erfindungsgemäße Tabletten haben vorzugsweise eine diametrale "Monsanto"-Druckfestigkeit von wenigstens etwa 1,5 kg. Vorzugsweise sollten sich die Tabletten auch bei einem Auflöseversuch unter Verwendung des Auflösungstestgeräts der United States Pharmacopoeia XIX und bei Verwendung von Wasser als Medium in weniger als 30 Minuten auflösen.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise in den oben beschriebenen Dosierungseinheiten verwendet.

Als Komprimierungshilfsmittel kann beispielsweise Laktose, z.B. feine Laktose mit einer Teilchengröße von etwa 120 mesh, oder mikrokristalline Zellulose, verwendet werden. Vorzugsweise wird jedoch eine Mischung von Laktose und mikrokristalliner

* = "bulk form"

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Zellulose verwendet. Als Bindemittel kann Stärke, z.B. Kartoffelstärke, verwendet v/erden, vorgezogen wird jedoch Maisstärke, Stärke hat außerdem den Vorteil, daß sie auch als Auflösemittel und als Netzmittel wirkt. Es wurde gefunden, daß der Wirkstoff selbst schlecht benetzt ist und daß im Verlauf der Herstellung der Zusammensetzung die Stärke die Oberfläche der Wirkstoffteilchen beschichtet und daher die Benetzung dieser Teilchen erleichtert. Der Zusammensetzung kann eine größere Menge als die als Bindemittel benötigte Menge an Stärke einverleibt werden, wobei die zusätzliche Stärke als Auflösemittel dient. Als Schmier- bzw. Gleitmittel wird vorzugsweise Magnesiumstearat verwendet.

Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise weniger als etwa 50 Gew. -%,mehr bevorzugt etwa 18 - 28 Gew.-?£, insbes'ondere etwa 23 Gew.-%, Wirkstoff. Außerdem sollte die Zusammensetzung vorzugsweise etwa 64 - 74 Gew.-%, z.B. etwa 69 Gew.-⁰A, des Komprimierungshilfsmittels * enthalten. Wenn es sich bei dem Komprimierungshilfsmittel um eine Mischung aus Laktose und mikrokristalliner Zellulose handelt, sollte das Verhältnis der Mischung vorzugsweise etwa 3 Teile Laktose zu 2 Teilen mikrokristalliner Zellulose sein. Das Bindemittel sollte vorzugsweise etwa 1-6 Gew.-% der Zusammensetzung und das Auflösemittel etwa 2-8 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen. Das Schmier- bzw. Gleitmittel sollte in einer Menge von etwa 0,1 - 1,0 Gew.-?6 der Zusammensetzung enthalten sein.

Die Zusammensetzung kann hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit dem Komprimierungshilfsmittel und einem Teil oder der Gesamtmenge des Auflösemittels gemischt wird, das Bindemittel in Form eines Schleims zugegeben wird und die erhaltene Mischung granuliert wird, indem sie z.B. durch ein Sieb mit einer Maschenweite von beispielsweise 16 mesh (1000 um) geführt und "getrocknet wird. Das trockene Granulat kann dann nochmals gesiebt werden, um zu großes Material zu entfernen, und das gesiebte Produkt kann dann gegebenenfalls mit dem Rest des Auflösemittels und mit dem Schmier- bzw. Gleitmittel ge-

* "compression aid"

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mischt werden. Die erhaltene Mischung kann dann mit einer Tablettenherstellungsmaschine komprimiert werden, und zwar auf eine diametrale "Monsanto"-Druckfestigkeit von etwa 3 - 5 kg.

In dem oben beschriebenen Verfahren enthält der Bindemittelschleim, z.B. Maisstärkeschleim, vorzugsweise etwa 6-8 Gew.-% an Bindemittel. Falls der Schleim zu stark verdünnt ist, wird der Zusammensetzung keine ausreichende Menge an Bindemittel, um eine zusammenhaltende Tablette zu erhalten, einverleibt, während ein stärker konzentrierter Schleim und damit die Einverleibung einer zu großen Bindemittelmenge die Auflösung der erhaltenen Tabletten verhindern kann. Der Schleim kann zweckmäßigerweise hergestellt werden, indem die Stärke in Wasser gekocht wird, bis sie eine durchscheinende, jedoch einigermaßen bewegliche Paste bildet.

Die erfindungsgemäßen Dosierungseinheiten und Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung von Asthma, z.B. von allergischem Asthma, bei Menschen. Die Dosierungseinheiten und Zusammensetzungen sind außerdem auch zur Behandlung von sogenanntem "innerem" Asthma* (bei welchem keine Empfindlichkeit gegen äußere Antigene nachgewiesen werden kann) geeignet. Die Dosierungseinheiten und Zusammensetzungen eignen sich auch zur Behandlung von Heufieber, Nesselsucht und Ekzemen_o

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.

* "intrinsic" asthma

Beispiel 1

50	12	1	22,9	,4
90	,5		41,3
60	2,2	0	27,5	,0
4 -		,8-5
11		5,3
0,5 -		,2 - 1

Tablette mg/Tabl. Gew./Gew.-

lene Feinstzermah/ 6,8-Diäthyl-5-hydroxy-

4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure Laktose BP Mikrokristalline Zellulose BPC

Creme-artige Maisstärke als Bindemittel als Äuflösemittel

Magnesiumstearat

ungefähr 218

3.ΘΪ1Θ

Die feinstzermah/ 6,8-Diäthyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2~carbonsäure wurde in einer Mischschüssel mit der Laktose, der mikrokristallinen Zellulose und der als Auflösemittel verwendeten creme-artigen Maisstärke gemischt und dann mit der als Bindemittel verwendeten wässrigen Dispersion der creme-artigen Maisstärke (ca. 40 g pro 100 g Trockenprodukt) angefeuchtet. Die erhaltene Mischung wurde dann durch ein 16-mesh-Sieb (1000 um) gesiebt und 3 Stunden lang bei 60⁰C getrocknet. Das trockene Produkt wurde danachdurch ein 16-mesh-Sieb (1000 um) gesiebt und mit dem Magnesiumstearat gemischt. Die endgültige Mischung wurde dann mit einer Tablettenherstellungsmaschine auf eine diametrale "Monsanto"-Druckfestigkeit von 3 - 5 kg komprimiert.

Beispiel 2

Es wurde eine Dosierungseinheit, die 100 mg Wirkstoff enthielt, hergestellt, indem die doppelte Gewichtsmenge der in Beispiel 1 beschriebenen Zusammensetzung mit einer Tablettenherstellungsmaschine auf eine diametrale "Monsanto"-Druckfestigkeit von 4 - 7 kg komprimiert wurde".

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Tablette mg pro Tablette

Feinstzerinah/ 6,8-Diäthyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1~benzopyran~2-carbonsäure

Laktose BP
Mikrokristalline Zellulose

Creme-artige Maisstärke; als Bindemittel als Auflösemittel

Magnesiumstearat

y-4-oxo-	150	36
	210	5
	170	6,0
	12 -
	34,
	1,0 -
	600
ungefähr

Beispiel 4

Tablette mg pro Tablette

.lene
Feinstzermah/ 6,8-Diäthyl-5-hydroxy-4-oxo~

4H-1-benzopyran-2-carbonsäure Laktose BP
Mikrokristalline Zellulose

Creme-artige Maisstärke: als Bindemittel als Auflösemittel

Magnesiumstearat

y_Z\|.-OXO-	10	6	1,0
	50	5
	40
	2 -
	11,
	0,2 -
	600
ungefähr

Die Zusammensetzung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch die endgültige Mischung auf eine diametrale "Monsanto"-Druckfestigkeit von 2 - 5 kg komprimiert wurde.

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Claims

- 9 Patentansprüche :

/Ti Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 10 - 150 mg (auf der Basis der freien Säure) 6,8-Diäthyl-5-hydroxy~4-oxo-4H~1-benzopyran-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser als Wirkstoff enthält und in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 10 - 120, vorzugsweise etwa 20 - 120, mehr bevorzugt etwa 20 - 100, insbesondere etwa 40 - 80 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 10, 25» 75 oder 100 mg vorzugsweise 50 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthält.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß- sie außerdem ein pharmazeutisch verwendbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder einen Träger umfaßt.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 - 3> dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein Komprimierungshilfsmittel, ein Bindemittel, ein Auflösemittel und ein Schmier- bzw. Gleitmittel enthält.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten vorliegt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten eine diametrale Monsanto-Druckfestigkeit von wenigstens etwa 1,5 kg haben.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6-7, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Tabletten in einem Test unter Verwendung des Auflösetestgeräts der United States Pharmacopoeia XIX bei Verwendung von Wasser als Medium in weniger als etwa 30 Minuten auflösen.

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- ίο -
9. Zusammensetzung nach Anspruch 5-8, dadurch gekennzeichnet, daß das IConiprimierungshilfsmittel Laktose oder mikrokristalline Zellulose umfaßt.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 5 - 9> dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel Stärke ist.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 5-10, dadurch gekennzeichnet, daß das Auflösemittel Stärke ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 5-11» dadurch gekennzeichnet, daß das Schmier- bzw. Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie weniger als etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 18 - 28 Gew.-%, Wirkstoff enthält.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 5 - 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 64 - 74 Gew.-% an Komprimierungshilfsmittel enthält.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 5 - 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel etwa 1-6 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 5 - 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Auflösemittel etwa 2-8 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 5 - 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Schmier- bzw. Gleitmittel etwa 0,1 - 1,0 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
18. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 5 - 17» dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt: Mischen des Wirkstoffs mit dem Komprimierungshilfsmittel und einem Teil oder der Gesamtmenge

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des Auflösemittels, Zugeben des Bindemittels in Form eines Schleims, Granulieren der erhaltenen Mischung, Trocknen, Mischen des erhaltenen trockenen Granulats gegebenenfalls mit dem restlichen Auflösemittels und dem Schmier- bzw. Gleitmittel und Komprimieren der erhaltenen Mischung auf eine diametrale Monsanto-Druckfestigkeit von etwa 3 - 5 kg.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß ein Bindemittelschleim verwendet wird, der etwa 6-8 Gew»?6 an Bindemittel enthält.

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