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NEUES PHAR.F1AZEUTISCHES PRAEPARAT
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues nharmazeutisches Präparat,
insbesondere ein neues pharmazeutisches Präparat in Form einer fixen Kombination,
enthaltend a) Ketotifen und b) ein anti-asthmatisch wirksames Xanthin, Die Verbindung
Ketotifen, die die Formel I
besitzt, ist eine bekannte therapeutisch wirksame Verbindung, die wertvolle anti-anaphylaktische
Eigenschaften besitzt. Insbesondere besitzt sie eine stark hemmende Wirkung auf
die Uebertragungssysteme, die für die anaphylaktische Reaktion verantwortlich sind,
und hat weite Anwendung bei der Langzeitvorsorge oder Prophylaxe aller Formen von
Bronchialasthma, allergischer Bronchitis und asthmatischer Symptome, die mit Heufieber
im Zusammenhang stehen, gefunden. Die Verbindung findet überdies Anwendung in der
Vorbeugung und Behandlung von .>lultisystem-Allergie, allergischer Rhinitis und
allergischen Hautreaktionen. Wie bereits angeführt, wirkt sie hauptsächlicn auf
die Uebertragungssysteme. Sie ist im wesentlichen frei von einer merklichen direkten
bronchodilatatorischen Wirkung
bei ihrer Anwendung beispielsweise
zur Behandlung von Asthma und ihre praktische Anwendung ist im wesentlichen vorbeugend
oder prophylaktisch.
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Die anti-asthmatisch wirksamen Xanthine umfassen eine weite und anerkannte
Klasse von Verbindungen, von denen der am meisten verwendete Vertreter die anti-asthmatische
Verbindung Theophyllin die die Formel IIa
besitzt, ist. Die Xanthine sind pharmakologisch gekennzeichnet durch eine entspannende
Wirkung auf die glatte muskulatur, die zum Unterschied von Ketotifen auf deren bronchodilatatorischer
Wirkung, d.i.
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auf deren Fähigkeit beruht, während einer Asthmaattacke eine Bronchokonstriktion
zu verhüten oder ihr zuvorzukommen.
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Im Hinblick auf die komplexe Aethiologie von Asthma wird dessen Behandlung
im allgemeinen unter Verwendung einer gemischten Therapie durchgeführt und Berichte
über eine Co-Therapie unter Verwendung von Ketotifen und Theophyllin sind im Stand
der Technik zahlreich vorhanden. Der erste Anreiz für eine Ketotifen/Theophyllin
Co-Therapie war selbstverständlich der sich ergänzende Vorteil, der aus der vorbeugend
(prophylaktischen) Wirksamkeit von Ketotifen bei Bronchialasthma und der direkten
bronchodilatatorischen Wirksamkeit von Theophyllin gezogen werden konnte. Ueberdies
haben zahlreiche Berichte die Aufmerksamkeit auf den vorteilhaften kompensatorischen
Effekt gelenkt, der sich aus der Wechselwirkung der dem Ketotifen
inhärenten
ZNS-depressiven und der dem Theophyllin inhärenten ZNS-stimulierenden Wirkung ergibt.
In letzter Zeit wurde eine begrenzte Anzahl von Berichten bekannt, die eine mögliche
Wirksamkeit einer Co-Therapie von Ketotifen und einer niedrigen Dosis Theophyllin
erwähnen, d.i. einer Co-Therapie, worin übliche Dosen von Ketotifen zusammen mit
weniger als den üblichen Dosen von Theophyllin verwendet werden, beispielsweise
Dosen, die bis zur Hälfte den üblichen Theophylltn-Dosen entsprechen, s. hierfür
beispielsweise i) A. Frank, Wiener Med. Wochenschrift 129 (Suppl. 54), 6 (1979)
ii) A.G. Palma-Carlos, Allerg. Immunolog. (Paris) 14, (4) 46-64 (1982) iii) Celga
et al., Allergolog. Immunopatholog. 8, 387 (1980) und iv) Stableforth et al., mündlicher
Bericht am XII Kongress der Europ. Akademie für Allergologie und klin. Immunologie,
Rom im September 1983.
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Der Vorschlag der Co-Therapie von Ketotifen und niedrig dosiertem
Theophyllin wurde wegen der sich gegenseitig kompensierenden ZNS-depressiven/ZNS-stimulierenden
Wirkung der beiden Komponenten [siehe die obigen Referenzen i) und ii)3 oder einer
behaupteten "Potenzierung" der klassischen bronchodilatatörischen Wirkung von Theophyllin
durch Ketotifen gemacht [siehe die obige Referenz i) -("synergistische" Wechselwirkung
von Theophyllin mit anderen antiasthmatischen Wirkstoffen, de der phosphodiesterasehemmenden
Wirkung von Theophyllin zugeschrieben wird) die obige Referenz ii) - ("Potenzierung"
der Bronchialmuskel-Entspannung); die obige Referenz iii) - (Linderung von chronischen
obstruktiven Lungenkrankheiten), und die obige Referenz iv) - (Ketotifen verändert
die bronchidila tatorische Wirkung von Theophyllin)].
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Eine kritische Beurteilung zeigt jedoch, dass solch eine Referenz
irreführend sein kann und die Begriffe "Synergismus" und "Verstärkung" angewendet
werden, wo nur eine additive Wirkung (broncholytisch für Theophyllin und schützend
fUr k'etoti.fen) gemeint ist. Ueberdies erlauben es die experimentellen Versuchsanordnungen
nicht, einen Synergismus im Gegensatz zur additiven Wirkung zu zeigen.
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Obzwar die Verwendbarkeit von antiasthmatischen Xanthinen beispielsweise
Theophyllin in der Asthmaprophylaxe bisher deren direkter bronchodilatatorischer
Wirkung zugeschrieben wurde, zeigen nunmehr verfügbare Beweise in der Tat überdies
auch eine vorbeugende (prophylaktische) Wirkung [Hambleton et al., Lancet 1, 381-385
(1977)}. Diese Wirkung scheint aber nicht im Zusammenhang zu stehen mit der bronchodilatatorischen
Wirkung, denn beispielsweise im Falle des Theophyllins a) kann in der Klinik die
Ueberempfindlichkeit der Atemwege durcn die Verwendung von nicht-bronchodilatorischen
Dosen von Theophyllin vermindert werden [Lopez-Vidriero et al., Am.Rev.
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Respir.Disease, 129, 30 (194)] und b) kann die therapeutische Wirksamkeit
bei Patienten mit sub-bronchodilatatorischen Blutspiegeln beispielsweise im Fall
von Theophyllin von weniger als lOjug/ml beobachtet werden und es ist bei der Theophyllinanwendung
allgemein üblich, dass diese mit geringeren als den bronchodila tatorischen Pl asmaspi
egeln erfolgt [Woodcock et al., Lancet ii, 610-613 (1983)].
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Trotz dieser Anzeichen hat die vorbeugende Wirkung der antiasthmatischen
Xanthine inbegriffen von Theophyllin bei Asthma wenig Anerkennung gefunden und der
Grund für deren therapeutische Anwendung zur Behandlung dieser Krankheit war bisher
ausschliesslich deren klassische bronchodilatatorische Wirkunq, wie bewiesen
in
zahlreichen Artikeln betreffend Asthmabehandlung, s. beispielsweise Robertson et
al., "Chest" 87(1), 645-685 (1985)..
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Der genaue Mechanismus, mit Hilfe dessen Ketotifen und die antiasthmatischen
Xanthine beispielsweise Theophyllin eine vorbeujende Wirkung bei Asthma ausüben,
bleibt Gegenstand von weitgehenden Spekulationen. Es ist jedoch bekannt, dass der
plättchen-aktivierende Faktor (PAF) viele der Eigenschaften besitzt, die die Vorbedingung
bilden für einen Entzündungs- und Asthma-Ueberträger [Page et al., Trends Pharm.
Sci. 5, 239-241 (1984)]. Die Wirksamkeit von PAF bei der Reproduktion der meisten
Symptome einer Entzündungsreaktion wurde auf das menschliche Gewebe ausgedehnt unter
Verwendung von intradermaler Injektion und Trachealeinflössung CArcher et al., Br.J.Dermatol.
110, 45-50 (1984) und Gatear et al., Am. Rev.Resp.Dis. 129, AB (1984)]. Beim Kaninchen
erscheint die PAF-Bildung der zentrale Ueberträger für die Auslösung von anaphylaktische
Reaktionen zu sein. [Halonen et al., Am.Rev.Respir.Dis. 122, 915-924 (1980); Hensen
et al., J.Immunol. 119, 2179-2184 (1977) und Schen et al., Proceedings of the 1st
world conference on inflammation, antirheumatics, analgesics and immunomoderlators
sowie Bartelli et al., Bioscience Ediprint, Genf, im Drucks. Es ist ebenfalls bekannt,
dass allergeninduzierter Bronchospasmus und die spontane Verschlechterung von Asthma
begleitet werden von einer Beeinträchtigung der Plättchenreaktivität auf PAF in
einer Weise, die analog ist zu derjenigen, die beim Kaninchen beobachtet wird Thomson
et al., Am.Rev.Resp.Dis. 129, AB (1984)]. Dieses wesentliche Anzeichen rechtfertigt
es, PAF die Rolle eines wichtigen Uebermittlers von sowohl Asthma als auch Entzündung
zuzuordnen, und der Beweis, dass PAF an Asthma als auch an anderen entzündlichen
Krankheiten beteiligt ist, ist wesentlich weitergehend wie das, was dargestellt
wurde zur Stützung der Mastzellen-Pathologie.
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Es wurde auch bereits gezeigt, dass sowohl Ketotifen als auch beispielsweise
Theophyllin den durch PAF hervorgerufenen Bronchospasmus hemmen [Saunders et al.,
Thrombos'Haemastas. 50, 1493 (1983) und Medieras et al., J.Pharmacology 14, 98 (1983)].
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Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde nunmehr überraschenderweise
gefunden, dass eine Kombination von Ketotifen und den antiasthmatisch wirkenden
Xanthinen beispielsweise Theophyllin eine hemmende Wirkung auf den durch PAF hervorgerufenen
Bronchospasmus besitzt, die grösser ist, als die Summe der Einzelwirkungen (überadditiver
Synergismus). So wurde unter Verwendung von Theophyllin als charakteristischem Vertreter
der anti-asthmatisch wirksamen Xanthine gefunden, dass durch die Kombination die
Wirkung von Ketotifen und Theophyllin auf der Ueberträgerebene, d.i. in Bezug auf
deren vorbeugende oder prophylaktische Wirkung, gegenseitig ist und synergistisch
verstärkt wird. Als von besonderer Wichtigkeit wurde gefunden, dass Ketotifen die
vorbeugende oder prophylaktische antiasthmatische Wirksamkeit von beispielsweise
Theophyllin bei Theophyllin-Dosen, die klassischerweise unterhalb der therapueutisch
wirksamen sind, d.i. in Dosen, die ungenügend sind, um eine Bronchodilatation zu
bewirken, synergistisch verstärkt. Eine äquivalente synergistische Wechselwirkung
auf Ueberträgerebene kann ebenfalls gezeigt werden, falls man Ketotifen und ein
anderes anti-asthmatisch wirksames Xanthin, wie beispielsweise nachfolgend angegeben,
verwendet.
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Im Hinblick auf dieses überraschende und nicht vorhersehbare Auffinden
eines Synergismus in Bezug auf eine preventive (oder eine prophylaktische) Wirkung
wird gemäss der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgestellt,
die a) Ketotifen und b) ein anti-asthmatisch wirksames Xanthin in einer fixen Kombination
umfasst.
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Unter der Bedingung einer fixen Kombination gestattet die vorliegende
Erfindung eine volle und praktische, d.i. klinische Verwirklichung des therapeutischen
Vorteils einer synergistischen Wechselwirkung auf Ueberträgerebene der oben definierten
Komponenten a) und b), wie oben besprochen.
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Der besondere Vorteil der vorliegenden Erfindung wird insbesondere
unter Berücksichtigung der Tatsache deutlich,auf die bereits oben hingewiesen wurde,
dass in der Praxis Arzneimittel-Serum-Spiegel beispielsweise für die anti-asthmatisch
wirksamen Xanthine, Theophylline, die ungenügend sind für eine Bronchodilatation,
ein wesentliches Merkmal eine reguläre Theophyllin-Therapie sind.
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Dieses ist die Folge der bekannten raschen Ausscheidungsrate von Theophyllin
aus dem Körper und ergibt sich aus der "einmal täglichen Dosierung" von Theophyllin,
üblicherweise ein wesentliches therapeutisches Ziel, das bei Anwendung von Theophyllin
in Retardform angestrebt wird Ueberdies kann in der Klinik die synergistische Wechselwirkung
auf Ueberträgerebene, wie oben besprochen, die unter Verwendung der Zusammensetzung
gemäss der Erfindung erhalten wird, den behandelten Patienten nicht nur bezüglich
der preventiven oder prophylaktischen Wirkung Vorteile bringen, sondern auch in
darauf bezogenen -Ueberträgerebene-Systemen, beispielsweise einer synergistischen
Reduktion einer Atemwegüberreaktion und einer Entwicklung einer Schleimabsonderung
und einer Entzündung usw,, als Beweis einer verbesserten Patientenreaktion, beispielsweise
gemäss dem Grad der Behinderung der Luftwege, insbesondere während eines Asthmaanfalles.
Es kann gezeigt werden, dass diese Behinderung der Luftwege die gemäss üblichem
klinischen Standard festgestellt werden kann, beispielsweise wie nachfolgend beschrieben,
synergistisch vermindert werden kann
durch Verabreichung von Zusammensetzungen
gemäss der Erfindung, die sowohl die Komponente a) als auch die Komponente b) enthalten,
wie verglichen mit Resultaten, die bei Patienten erhalten werden, die nur die Komponente
a) oder die Komponente b) erhalten haben.
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Diese bei Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen erhaltene
Wechselwirkung zeigt sich besonders deutlich während der Initialphase der Asthmabehandlung,
beispielsweise während der ersten 4 bis 6 Wochen nach Beginn der Therapie.
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Das Auftreten der angestrebten synergistischen Wechselwirkung auf
Ueberträgerebene der beiden tlischungskomponenten konnte in der Praxis (beispielsweise
in der Klinik) bei einer blossen Co-Therapie nicht erwartet werden und es ist erwähnenswert,
dass trotz des Hinweises auf eine mögliche Wechselwirkung zwischen Ketotifen und
Theophyllin im Stand der Technik (beispielsweise wie oben besprochen) bisher noch
kein Vorschlag für eine fixe Kombination gemacht wurde.
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Die Komponente a) Ketotifen kann in dem erfindungsgemässen Präparat
in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes,
beispielsweise in Form seines Hydrogenfumarates, vorhanden sein. Solche Salzformen
sind gut verträglich und besitzen eine Wirkungsstärke, die derjenigen der freien
Form entspricht.
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Die Bezeichnung Ketotifen bedeutet im vorliegenden Zusammenhang sowohl
die freie Form als auch die pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform, falls
nicht anders angegeben. Die Komponente a) ist in den Zusammensetzungen vorzugsweise
in Form ihres Hydrogenfumarates vorhanden.
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Geeignete anti-asthmatisch wirksame Xanthine zur Verwendung als Komponente
b) in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen der Formel
Ii
worin i) R1, R3 und R4 jeweils Wasserstoff bedeuten und R2 für n-Propyl steht, oder
ii) R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten, R3 für -(CH2)2N(C2H5) CH2CH20H und R4 ftir
Benzyl stehen, iii) R1 und R2 stehen jeweils für Methyl, R4 für Wasserstoff und
R3 für
Die Verbindungen i) bis iii) sind bekannt und beschrieben zusammen mit dem Verfahren
zu deren Herstellung beispielsweise i) im Europ.Patent Nr. 0 011 609, ii) im Belgischen
Patent Nr. 602 888 und iii) im Europ.Patent Nr. 0 089 028. Von diesen ist die bevorzugte
Verbindung zur Verwendung in den Zusammensetzungen gemäss der Erfindung die Verbindung
i) ebenfalls bekannt und nachfolgend bezeichnet als Enprophyllin. Das am meisten
bevorzugte antiasthmatische Xanthin zur Verwendung in der erfindungsgemässen Zusammensetzung
ist jedoch die Verbindung Theophyllin der Formel IIa,auf die vorhergehend hingewiesen
wurde.
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Die Komponente b) kann in dem erfindungsgemässen Präparat als solche
oder in Form einer der verschiedenen bekannten Mischungen mit pharmazeutisch annehmbaren
Zusätzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Aminen, insbesondere Cholin, Diäthanolamin,
Aethanolamin usw. oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen
inklusive der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Mischung verwendet
werden. Solche Formen sind im Stand der Technik bekannt und besitzen im allgemeinen
den Vorteil einer verbesserten Löslichkeit verglichen mit der freien Verbindung
oder ihren Salzen. Im Falle des antiasthmatisch wirksamen Xanthins Theophyllin umfassen
sie die Verbindungen Theophyllin-Calciumsalicylat, Theophyll in-Diethanol -amin,
Theophyllin-Isopropanolamin und im besonderen Aminophyllin, ein 2:1 (Gewichtsverh.)
Gemisch von Theophyllin und Aethylendiamin.
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Solche Gemische und Salze werden ebenfalls gut vertragen und Hinweise
auf ant-asthmatisch wirksame Xanthine als auch auf spezifische Xanthine dieser Klasse,
wie Theophyllin, umfassen sowohl die freien Formen als auch die Mischformen und
deren Salze, sofern nicht anders angegeben. Bevorzugte anti-asthmatisch wirksame
Xanthine, inbegriffen das bevorzugte Xanthin Theophyllin, die als Komponente b)
in der erfindungsgemässen Zusammensetzung zugegen sind, befinden sich darin als
freie Verbindungen, beispielsweise als freies Theophyllin.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung umfassen jede
Form, die geeignet ist für eine Verabreichung entweder enteral oder parenteral und
umfassen die Komponenten a) und b) in Form einer fixen Kombination, d.i. zusammen
und jedes in einer vorbestimmten Menge, beispielsweise in vorbestimmten relativen
Verhältnissen. Bevorzugte Zusammensetzungen gemäss der Erfindung sind Formen, die
zur oralen Verabreichung geeignet sind, inbegriffen Kapseln, Tabletten, Syrupe oder
ähnliches. Vorzugsweise bilden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eine Einheitsdostsform,
beispielsweise für orale Verabreichung, wobei jede Einheitsdosis eine vorbestimmte
Menge jeder der Komponenten a) und b) enthält.
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Zusammensetzungen gemäss der Erfindung umfassen sowohl Systeme, worin
die Komponenten a) und b) offensichtlich getrennt sind, beispielsweise anwesend
oder getrennt gehalten innerhalb. der Zusammensetzung als auch Systeme, worin die
angegebenen Komponenten sich in intimer Vermischung befinden oder beide gleichmässig
innerhalb einer gemeinsamen Matrix dispergiert sind. Zusammensetzungen des ersteren
Typus umfassen Kapseln beispielsweise für orale Verabreichung, enthaltend a) und
b) jeweils in unabhängiger granulierter, pulverisierter, tablettierter oder ähnlicher
Form (sei es vermischt oder nicht) oder getrennt, beispielsweise in einzelnen unabhängigen
Kammern einer zweiteiligen Kapsel oder in getrennten Schichten einer Manteltablette.
Zusammensetzungen des letzteren Typus umfassen beispielsweise Tabletten oder ähnliches,
worin a) und b) jeweils im wesentlichen gleichmässig innerhalb der Tablettenmasse
oder Matrix verteilt sind. In solchen Fällen wird die Tablettenmasse oder Matrix
eine im wesentlichen einheitliche Matrix beispielsweise enthaltend Träger, feste
Verdünnungsmittel und/oder Bindemittel usw., wie üblicherweise im Stand der Technik
verwendet, enthalten. Solche Zusammensetzungen können gemäss der im Stand der Technik
bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise wie nachfolgend beschrieben
in den begleitenden Beispielen.
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Es ist ferner bevorzugt, dass die Komponente b) sich in der erfindungsgemässen
Zusammensetzung in einer Form mit verzögertem Wirkungseintritt befindet, d.i. in
einer Form, die eine kontinuierliche Freigabe der Komponente b) innerhalb des Körpers
oder der Körpergewebe über eine längere Zeitspanne oder die eine Anwesenheit einer
relativ konstanten Komponente b) im Blutserumspiegel während einer längeren Zeitspanne
nachfolgend der Verabreichung ermöglicht, Geeignete Formen mit verzögertem Wirkungseintritt
der Komponente b) sind im Stand der Technik bekannt und können mit Hilfe jeder bekannten
Technik,die üblicherweise in der Galenik angewendet wird,
erhalten
werden, insbesondere bezogen auf Formulierungen mit verzögerter Freisetzung von
Xanthinen, s beispielsweise Europ. Patentpublikation Nr. 0 122 077, US-Patente Nr.
4 415 547 und 3 400 185 und PCT-Anmeldung Nr. WO 83 00 284. Sie umfassen Pellet-Formen
mit verzögerter Freisetzung, beispielsweise worin einzelne Teilchen eines Granulats,
Pulvers o.dgl. enthaltend b) mit einer geeigneten Beschichtung für verzögerte Freisetzung
versehen sind. Sie können beispielsweise erhalten werden durch Beschichtung einer
feinverteilten Form, beispielsweise eines Granulats oder einer Pulverform des Arzneimittels
mit einem geeigneten resistenten, beispielsweise enteral resistenten Ueberzug. Spezifische
Beispiele solcher Pelletformen mit verzögerter Freisetzung werden nachfolgend beschrieben.
Die spezifischen Freigabecharakteristika der Komponente b), die auf solche Art erhalten
wurden, können wie gewünscht verändert werden, beispielsweise mittels Auswahl des
Beschichtungsmaterials, durch Veränderung der aufgetragenen Beschichtung und/oder
Veränderung der Teilchengrösse des beschichteten Materials. Nachdem die Freisetzungsrate
der anti-asthmatisch wirksamen Xanthin-Derivate beispielsweise Theophyllin stark
subjektspezifisch ist, werden die unter Verwendung der jeweiligen Zusammensetzung
mit verzögerter Freisetzung erhaltenen Blutserumspiegel unvermeidbar von einer Einzelsubstanz
zur anderen stark schwanken. Im allgemeinen sind aber im Fall von beispielsweise
Theophyllin die Formen mit verzögerter Freisetzung verwendbar in der erfindungsgemässen
Zusammensetzung, um Blutserumspiegelwerte in der Grössenordnung von ca. 8 bis ca.
20,ug/ml über Zeitabschnitte von beispielsweise ca, 4 bis ca. 8 Stunden und mehr,
beispielsweise über Zeitabschnitte bis ca. 6 Stunden nachfolgend der Verabreichung
zu erhalten.
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Im Falle von Theophyllin ist die bevorzugte Form mit verzögerter
Freisetzung der Komponente b) so, dass sie die folgenden angenäherten Theophyllinfreisetzung-Charakteristika
unter Laborati umsbedingungen ergibt: 1. ,Man löst eine Menge von ca. 2pO mg in
1000 ml O,lN HC1: a) % Theophyllin-Freisetzung nach 3 Stunden = 40 bis 50 %, vorzugsweise
ca. 45 bis 55 %, beispielsweise ca. 50%; b) %Theophyllin-Freisetzung nach 8 Stunden
= ca. 70 bis 90%, vorzugsweise ca. 75 bis 85%, beispielsweise ca. 80%.
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2. Man löst eine 'lunge von ca. 100 mg in 1000 ml O,lN HC1: a) % Theophyllin-Freisetzung
nach 3 Stunden = ca. 45 bis 60%, vorzugsweise ca. 50 bis 57%, beispielsweise ca.
53%; b) % Theophyllin-Freisetzung nach 8 Stunden = ca. 83 bis 100%, beispielsweise
ca. 85 bis 95%, beispielsweise ca. 90%.
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Die mittlere Theophyllin-Freisetzung unter den obigen Bedingungen
1) nach 1 Stunde übersteigt vorzugsweise nicht ca. 30%, insbesondere ca. 25%. Die
stündliche Theophyllin-Freisetzung unter den obigen Bedingungen 1) während einer
8 Stunden-Periode schwankt innerhalb eines Bereiches von ca. 4 bis 20%, vorzugsweise
ca. 5 bis 15% / Std.
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Solche Formen liefern eine maximale Theophyllin-Freisetzung von i)
ca. 60%, vorzugsweise ca. 55% und ii) 100%, vorzugsweise ca. 90% bis 95%, nach i)
3 Stunden und ii) 8 Stunden unter den Standard-Bedingungen oben besprochen unter
1. und 2. (Alle Messungen werden bei Raumtemperatur durchgeführt mit Rühren bei
90 Umdrehungen/Minute.
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Der pH-Wert wird zweckmässigerweise nach ca. 120 Minuten eingestellt.)
Falls
die Komponente b) Theophyllin in freier Form ist, so ist die bevorzugte Form mit
verzögerter Freisetzung zur Verwendung in der Zusammensetzung gemäss der vorliegenden
Erfindung ein Theophyllin-Retard-Pellet, wie dies von der Firma Klinge AG. im Handelspräparat
BRONCHORETARD angeboten wird, Die Herstellung einer ebenfalls bevorzugten Form mit
verzögerter Freisetzung wird nachfolgend im Beispiel la beschrieben.
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Im allgemeinen werden die Komponenten a) und b) in der erfindungsgemässen
Zusammensetzung in einem Verhältnis von ca. 1:50 bis 500 Gewichtsteilen, vorzugsweise
ca 1:100 bis 500 Gewichtsteilen (a:b) anwesend sein. Ein besonderer und bevorzugter
Bestandteil der erfindungsgemässen Zusammensetzung betrifft die Komponenten a) und
b) in einem Verhältnis von ca. 1:50 bis 350 Gewichtsteile, insbesondere ca. 1:100
bis 300 Gewichtsteile oder ca. 1:50 bis 300 Gewichtsteile, insbesondere ca. 1;100,
200 oder 300 Gewichtsteile, beispielsweise ca.
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1:200 oder 300 Gewichtsteile.
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Falls die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eine Einheitsdosisform
umfassen, so enthalten die einzelnen Einheitsdosen von ca. 1 bis ca. 2 mg, vorzugsweise
1 mg der Komponente a). Zweckmässigerweise enthalten solche Einheitsdosen maximal
ca. 500, vorzugsweise maximal ca. 350, besonders bevorzugt ca. 300 mg der Komponente
b). So enthalten bevorzugte Einheitsdosen ungefähr 1 mg oder ungefähr 2 mg (jedoch
insbesondere ungefähr 1 mg) der Komponente a) und von ungefähr 50 bis ungefähr 500
mg, vorzugsweise von ungefähr 100 bis ungefähr 350 mg, beispielsweise ungefähr 100,
150, 175, 200 oder 300, insbesondere ungefähr 175, 200 oder 300 mg der Komponente
b), die vorgesehen sind für eine Verabreichung 1mal bis 4mal, im besonderen 1 mal
oder 2mal täglich.
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Solche Kompositionen sind geeignet zur Verwendung bei der Behandlung
von allen Zuständen, für die eine Ketotifen-Therapie üblicherweise angewendet wird,
als auch bei Zuständen, wo eine bronchodilatatorische Wirksamkeit erwünscht ist,
beispielsweise bei der Behandlung von aktivem Asthma oder bei Auslösung einer Asthma-Therapie.
Falls eine einmal tägliche Dosierung vorgesehen ist oder eine Bronchodilatation
für die Therapie kritisch ist, werden die Anteile der Komponente b) generell höher
sein, beispfelsweise im Falle von Einheitsdosisformen in der Grössenordnung von
ca. 200 mg, oder vorzugsweise 300 mg aufwärts. Falls Dosierungen zweimal täglich
oder mehr verabreicht werden sollen, oder falls eine Bronchodilatation für die Therapie
nicht kritisch ist, beispielsweise im Fall einer Asthma-Prophylaxis/Aufrechterhaltungs-Therapie,
oder bei der Behandlung von Bronchitis, können die Anteile der in den Zusammensetzungen
anwesenden Komponente b) niedriger sein und dabei spezielle Vorteile aus der synergistischen
Wechselwirkung der beiden Komponenten auf der Ueberträgerebene, wie hier offenbart
und diskutiert, ziehen. Für solche Zwecke können die Zusammensetzungen gemäss der
Erfindung so wenig wie ungefähr 50 bis 300 mg enthalten.
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EDie obigen Gewichtsverhältnisse und besprochenen mg-Werte beziehen
sich auf die Komponenten a) und b) in freier Form, d.i. auf die Anteile /relative
Verhältnisse des freien Ketotifens und beispielsweise des freien Theophillins. Falls
Salze/.Mischungen der Komponenten a) oder b) verwendet werden, entsprechen die verwendeten
Anteile den angegebenen Mengen der freien Komponenten a) oder b)].
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Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen
und im besonderen die synergistische Wechselwirkung von Ketotifen anttFasthmatisch
wirksamen Xanthinen, beispielsweise Theophyllin,
beispielsweise
in Bezug auf die schützende Wirkung, wie oben besprochen, kann sowohl in der Klinik
als auch in ueblichen Tiermodellen gezeigt werden. Dementsprechend kann die gegenseitige
synergistische Wechselwirkung von Ketotifen und Theophyllin auf Ueberträgerebene
beispielsweise in Bezug auf durch PAF hervorgerufene Brochospasmen, beispielsweise
wie nachfolgend beschrieben, gezeigt werden: Methodologie Das spontane Atmen von
anästhesierten Meerschweinchen spricht auf eine i v.-Injektion von PAF durch Erhöhung
des Atemwegwiderstandes und einer Verminderung des "Dynamic Compliance" an. Die
Verwendbarkeit von PAF bei der Prüfung der Wirksamkeit der Wirkstoffe wird erschwert
durch die Unterschiede in der Empfindlichkeit der Tiere, durch eine steile Dosiswirkungs-Kurve
und durch eine potentielle Wechselwirkung zwischen den Dosen. Es ist jedoch trotzdem
möglich, ein Versuchsprotokoll zu erstellen,wo bei bis zu vier aufeinanderfolgenden
i.v.-Injektionen einer konstanten Dosis von PAF in 10-M.inuten-Intervallen beinahe
ähnliche Reaktionen hervorgerufen werden. Dieses erlaubt die Verwendung der Methode
für eine routinemässige Beurteilung von Arzneimittelwirkungen. Solchen Tieren werden
Arzneimittel i.v. 5 Minuten vorher (Ketotifen oder Kochsalzlösung) oder 1 Minute
vorher (Aminophyllin - die Theophyllin -?Tischung wie oben spezifisch beschrieben
- oder Kochsalzlösung) einer PAF-Injektion verabreicht.
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Die Hemmung wird beurteilt durch Vergleich der Reaktion nach der Behandlung
mit der Reaktion knapp vor der Arzneimittelverabreichung.
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Der gefundene Unterschied zwischen den beiden Reaktionen kann zweckmässigerweise
ausgedrückt werden als Prozentanteil der Reaktion unmittelbar vor der Behandlung
mit dem Wirkstoff.
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Um den Synergismus zwischen Ketotifen und Aminophyllin zu messen,
wird die Isobol-Technik als strenger Test angewandt [Berenbaum,
Clin.Exp.Immunol.,
28, 1 - 18 (1977)]. Es werden Dosen von Ketotifen zwischen 0,56.,ug/kg und 18 ug/kg
entweder allein oder in Kombination mit Aminophyllin in Dosen zwischen 0,01 mg/kg
und 0,32 mg/kg verwendet. Die Reaktionen werden zumindest bei 5 Tieren für jede
Dosis oder jede Dosis-Kombinaton bestimmt, mit Ausnahme von kochsalz-behandelten
Tieren (9) und bei Tieren, die 0,32 mg/kg Aminophyllin (10) oder l,8,ug/kg Ketotifen
(7) erhalten, falls zusätzliche Tiere verwendet werden. Ein Total von 86 Tieren
wird für die Studie verwendet.
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Resultate Die Behandlung von Tieren mit 2 Dosen von Kochsalz hat nur
eine unwesentliche Reduktion (4%) der Reaktion auf PAF zur Folge. Die Behandlung
mit Ketotifen ruft eine dosis-abhängige Reduktion hervor, wobei sich die Hemmung
bei der niedrigsten Dosis zeigt. Die Behandlung mit Aminophyllin bewirkt eine dosis-abhängige
Hemmung, jedoch mit einer flacheren Kurve als dies bei Ketotifen beobachtet wird.
Diese Daten zusammen mit den Daten der Arzneimittel-Kombination sind in der angehefteten
Figur 1 sichtbar In der Figur 1 sind die hemmenden Wirkungen jeder Dosis nahe den
Achsen angezeichnet. Hemmende Wirkungen der Arzneimittel-Kombination sind dementsprechend
den Schnittpunkten zugeordnet. Mit Hilfe dieser Daten ist es möglich, zwei Isobolen
für Hemmungsreflexe auf Theophyllin zu konstruieren.
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Beide Isobolen besitzen Konkav-Form, die charakteristisch ist für
synergistische Wechselwirkung, Schlussfolgerung Ein Synergismus zwischen Ketotifen
bei beinahe therapeutischen Dosen und Aminophyllin bei Dosen, die als sub-therapeutisch
für eine bronchodilatatorische Wirkung anzusehen sind, die jedoch Wirkstoff-
Konzentrationen,
die üblicherweise während der Aminophyllin-Therapie sowohl bei Asthma als auch bei
Bronchitis auftreten, ist erwiesen.
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Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemässen Zusammensetzung kann
ebenfalls in klinischen Untersuchungen, die beispielsweise wie nachfolgend beschrieben
ausgeführt werden, gezeigt werden: Untersuchungsbedingungen Eine Untersuchung wird
durchgeführt unter Verwendung einer Gruppe von 12 Patienten, männlich oder weiblich,
mit einer Altersspanne von 16 bis 65 Jahren. Die ausgewählten Patienten zeigen sowohl
ein saisonales als auch ein das ganze Jahr über bestehendes chronisches Bronchialasthma
(mit reversiblen, allergischen- oder gemischten Formen von Bronchospasmen) wie anamnesisch
mit Hilfe von Hauttests oder Bestimmung von allergen-spezifischem IgE festgestellt
wird und falls notwendig bestätigt wird durch inhalative Provokation. Leichte oder
mittelschwere Formen sind charakterisiert durch eine leichte oder mittelgradige
Obstruktion der Bronchien bei wiederholter Bestimmung einer Befalls- oder Dauer-Symptomatol
ogie Die nachfolgenden Ausschluss-Parameter werden angewendet: Schwangerschaft,
schwere Leber- oder Nierenkrankheiten, Zustände im Anschluss an einen myokardialen
Infarkt (nicht zeitlicher als 6 Monate), schwierig zu beherrschender Diabetes mellitus,
gastrointestinale Störungen, die im Zusammenhang stehen mit einer Einflussresorption,
Metabolismus oder Ausscheidung von Testsubstanz, beispielsweise chronische Diarrhea,
Malabsorptions-Syndrom usw., Störungen der Herzschläge, Magen- oder intestinale
Geschwüre, Individuen, von denen bekannt ist, dass sie unzuverlässig sind oder physiologisch
labil.
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Soweit wie möglich erhalten die Patienten nur dann zusätzliche ß-sympathikomimetische
oder anti-chol inergi sche Behandlung, falls diese wesentlich ist zur Abwendung
von Asthma-Attacken. Falls absolut notwendig, ist ebenfalls eine andere Behandlung,
beispielsweise mit Corticosteroiden oder Antibiotika erlaubt. Die Art einer solchen
Behandlung,Dauer und der verwendeten Dosis werden festgehalten.Für den Fall, dass
die Patienten bereits eine fortlaufende bronchodi 1 atatorische, steroi dal e oder
Theophyllin-Therapie erhalten, wird diese stufenweise nur während der ersten 2 bis
3 Wochen des Versuches reduziert, Die nachfolgenden Versuchsvorbereitungen werden
getroffen: a) Tabletten enthaltend 1 mg Ketotifen und 200 mg Theophyllin in verzögerter
Freisetzungsform in einer fixen Kombination und hergestellt gemäss dem nachfolgenden
Beispiel 1.
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b) Tabletten enthaltend 1 mg Ketotifen und 300 mg Theophyllin in verzögerter
Freisetzungsform in einer fixen Kombination und hergestellt gemäss dem nachfolgenden
Beispiel 2.
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c) Tabletten enthaltend nur 1 mg Ketotifen und hergestellt gemäss
dem nachfolgenden Beispiel lb, jedoch unter Weglassung der Komponente a).
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d) Tabletten enthaltend 200 mg Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform,
hergestellt gemäss dem nachfolgenden Beispiel lb), jedoch unter Weglassung der Komponente
b).
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e) Tabletten enthaltend 300 mg Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform,hergestellt
gemäss dem nachfolgenden Beispiel 1, jedoch unter Weglassung der Komponente b).
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Jeder Patient erhält 420 Tabletten. Die Untersuchungsvorbereitungen
werden jedem Patienten in einer randomisierten Doppelblind-Art verteilt, wobei Individuen,
die L 50 kg wiegen, Theophyllin (allein oder zusammen mit Ketotifen) in einer Dosis
von 200 mg einer Präparation Ed.i. gemäss den obigen a) oder d)] erhalten und Individuen,
die ' 50 kg wiegen, erhalten Theophyllin (allein oder zusammen mit Ketotifen) in
einer Dosis von 300 mg einer Theophyllin-Zusammensetzung [d,i gemss dem obigen b)
oder e)]. Alle Tabletten sind im wesentlichen von identischem Aussehen, wobei die
Tabletten c) in 2 Grössen angeboten werden, wobei die kleinere Grösse (zur Verabreichung
an Individuen mit t 50 kg ) den Tabletten entspricht, die 200 mg Theophyllin enthalten,
die grösseren (zur Verabreichung an Individuen, die mehr als 50 kg wiegen) entsprechen
den anderen Tabletten, die 300 mg Theophyllin enthalten.
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Während der Studie nimmt jeder Patient 2 Tabletten täglich (morgens
und abends) oral ein. Die Untersuchungsdauer beträgt für jeden Patienten 6 Monate.
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Die klinische Untersuchung wird für jedes Individuum 2, 4, 6 und 8
Wochen nach Beginn der Untersuchung und danach in einem 4-Wochen-Intervall durchgeführt.
Bei jeder Kontrolle werden die nachfolgenden Parameter gemessen: - Vital-Kapazität
- Ausatmungsreservevolumen - Funktionelle Restluftkapazität - Gesamtwiderstand -
Schlussvolumen - Flussvolumen
Einzelheiten der Zahl und der Schwere
der auftretenden Symptome das Auftreten von Schwierigkeiten beim Atmen, Husten,
Expektorieren, die von den Untersuchungspatienten berichtet werden. werden festgehalten.
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5 ml Blut werden jedem Patienten beim Eintritt in die Untersuchung
entnommen und 1 Monat später fUr diese Bestimmung von Theophyllin.
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Das zweite lüster wird 4 bis 8 Stunden nach Verabreichung der Versuchszusammensetzung
entnommen.
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Resultate Patienten, die Ketotifen und Theophyllin in einer fixen
Kombination erhalten, zeigen eine wesentlich verbesserte Reaktion, beispielsweise
auf die nachfolgend festgehaltenen Parameter, verglichen mit Individuen, die Ketotifen
oder Theophyllin allein erhalten: l-Sec.-Kapazität als % der Vital-Kapazität; Fliessvolumen
25; totaler Widerstand; und Schlussvolumen. Eine wesentliche Verbesserung wird ebenfalls
bei Individuen, die Ketotifen und Theophyllin in fixer Kombination erhalten, bei
den nachfolgend aufgeführten Parametern registriert; Vital-Kapazität; Ausatmungsreserve-Volumen;
Fliessvolumen 25, 50 und 75; und funktionelle Restluft-Kapazität.
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Insbesondere zeigen Resultate, die während der ersten 4 bis 6 Wochen
im Anschluss an den Beginn der Untersuchungen bei individuell gemessenen Parametern
erhalten werden, im besonderen der Totalwiderstand, die Wirksamkeit bei Individuen,
die Ketotifen und Theophyllin in fixer Kombination erhalten haben, dass diese grösser
ist als erwartet werden kann, von Untersuchungen bei Individuen, die Ketotifen oder
Theophyllin allein erhalten, d.i,, dass diese an Anzeichen sind für eine super-additive
Wirksamkeit.
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Zusammen mit dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung
ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Asthma, die auch
eine super-additive oder synergistische anti-asthmatische Wirksamkeit zeigt, im
besonderen auf Ueberträgerebene, oder die eine super-additive oder synergistische
preventive oder prophylaktische anti-asthmatische Wirksamkeit zeigt, im besonderen
auf Ueberträgerebene, beispielsweise wie bewiesen durch Verminderung des Atemwegwiderstandes,
beispielsweise als Folgte einer Atemwegüberreaktivi tät, Entwicklung der Schleimhaut,
Entzündung usw. Eine solche Zusammensetzung enthält a) Ketotifen und b) ein anti-asthmatisch
wirksames Xanthin in fixer Kombination (beispielsweise wie oben besprochen).
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Ueberdies betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung, im besonderen
zur preventiven oder prophylaktischen Behandlung von Asthma, im besonderen auf der
Ueberträgerebene oder zur Herabsetzung des Atemwegwiderstandes, beispielsweise als
Konsequenz einer Atemwegüberreaktivität, Entwicklung der Schleimhaut, Entzündung
usw., im besonderen während der preventiven oder prophylaktischen Behandlung von
Asthma: bei einem Individuum, das solch eine Behandlung benötigt, wobei die Methode
die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend a) Ketotifen
und b) ein anti-asthmatisch wirksames Xanthin in einer fixen Kombination (beispielsweise
wie hier beschrieben) an solche Individuen umfasst, oder die Verwendung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung (beispielsweise wie hier beschrieben) enthaltend a) Ketotifen und
b) ein antiasthmatisch wirksames Xanthin in einer fixen Kombination zur Behandlung
wie oben definiert oder die Verwendung a) Ketotifen und b) eines anti-asthmatisch
wirksamen Xanthins für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung (beispielsweise
wie hier beschrieben) enthaltend a) und b) in einer fixen Kombination zur Verwendung
in einer Methode zur Behandlung wie oben besprochen.
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben für die Zusammensetzung gemäss
der vorliegenden Erfindung und ihre Herstellung:
Beispiel 1 Herstellung
von Tabletten enthaltend 200 mg freies Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform
und = 1 mg freies Ketotifen la) Herstellung von Pellets mit verzögerter Freisetzung
von TheoehXllin 4,135 kg Ethylcellulose, 0,37 kg Hydroxypropylmethylcellulose und
0,53 kg di-n-Butylphthalat werden in einem Gemisch enthaltend 30 kg Isopropanol,
3 kg Ethanol und 10 kg Wasser gelöst, wobei eine Ueberzugslösung mit einer Viskosität
von 170 bis 230 cP erhalten wird.
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49,5 kg reguläres Theophyllin-Granulat (beispielsweise wie direkt
geliefert von der Firma Boehringer - ca. 9 bis 10 % der Teilchen haben einen Durchmesser
von 0,71 mm, ca. 60 bis 70 % der Teilchen haben einen Durchmesser von 0,50 mm) werden
in einem Behälter des Glatt W-56-60 Sprühbeschichtungs-Apparates, der mit Schlick-Spritzdüsen
mit 2,5 mm Durchmesser ausgestattet ist, eingefüllt.
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Die Granulate werden mit der vorgenannten Ueberzugslösung sprühüberzogen,
wobei das Ueberziehen unter den nachfolgenden Bedingungen durchgeführt wird: Düsenbodenabstand
50 cm Vibrationsintervall 60 Sek.
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Dauer der Vibration 10 Sek.
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Temperatur der Sprühlösung 22 bis 270C Sprühdruck 3,8 bar Pumpenkapazität
ca. 20 l/g Temperatur der einströmenden Luft 27 bis 31"C Temperatur in der Granulatmasse
25 bis 270C Verwendetes Luftvolumen 2600 bis 4600 m3/h
Nach Beendigung
des Sprühvorganges wird das erhaltene sprühübersch.ichtete Produkt während 10 Minuten
bei 45 bis 55C getrocknet.
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Der gesamte Sprühtrocknungsvorgang wird so geführt, dass er im gesamten
ca. 200 Minuten dauert, wobei ein Produkt erhalten wird, worin das Verhältnis des
Ueberzugs zu Theophyllin ca. 1:100 (Gewichtsteile) beträgt.
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lb) Hersteilung von Tabletten Komponenten Relative Verhältnisse in
in mg a) Pellets mit verzögerter Frei setzung von Theophyllin erhalten * gemäss
obigem la) 220,30 ** b) Ketotifen-Hydrogenfumarat 1,38 c) Milchsäure 90,00 d) Cellulosegranulat
60,00 e) Cellulosepulver 5S,32 f) Stearinsäure 100,00 * = 200 mg unbeschichtetes,
freies Theophyllin ** = 1 mg freies Ketotifen Die Bestandteile werden auf an sich
bekannte Weise intensiv vermischt und zu individuellen Tabletten verpresst, die
jeweils ein Gesamtgewicht von 530,00 mg besitzen und jede 200 mg freies Theophyllin
und ein Aequivalent von 1 mg freies Ketotifen enthalten.
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Die gleichen Theophyllinfreisetzungs-Charakteristika für die Tabletten,
wie bestimmt unter Standard-Laboratoriums-Bedi ngungen, [6 Tabletten in 500 ml simuliertem
Magensaft (O,lN HCl auf pH 7,5 mit pH-Korrektur nach 1,2 und 3 Stunden) während
8 Stunden unter Paddel-Rührung bei 50 Umdrehungen/Minute] sind die folgenden: Vergangene
Zeit % Theophyllin freigesetzt 1 Stunde ca. 12 % 2 Stunden ca, 22 % 3 Stunden ca.
34 % 5 Stunden ca. 64 % 8 Stunden ca. 87 % Beispiel 2: Herstellung von Tabletten
enthaltend 300 mg freies Theophyllin in verzögerter Freisetzungsform und 1 mg freies
Ketotifen Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung
der nachfolgenden relativen Verhältnisse ( in mg) der Bestandteile a) bis f) in
der Stufe lb): a); 330,50 [= 300 mg unbeschichtetes, freies Theophyllin]. b): 1,38
(= 1 mg freies Ketotifen). c): 80. d); 60,00. e); 57,12. f): 100,00.
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Die erhaltenen Tabletten wiegen jeweils 630,00 mg und enthalten 300
mg freies Theophyllin und das Aequivalent von 1 mg freiem Ketotifen.
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Die Theophyllinfreisetzungs-Charakteristika der Muster der Tabletten,
wie bestimmt unter Standard-Laboratoriums-Bedingungen, wie 6eschrieben in Beispiel
1 sind die folgenden:
Vergangene Zeit % frei gesetztes Theophyllin
l Stunde ca. 11 % 2 Stunden ca. 21 % 3 Stunden ca. 31 % 5 Stunden ca. 65 % 8 Stunden
ca. 89 % Beispiel 3 Herstellung von Kapseln enthaltend 150 mg freies Theophyllin
und 1 mg freies Ketotifen 3a) Herstellung einer Ketotifen-Tablettenmasse Bestandteile
Relatives Verhältnis in in mg a) Ketotifen-Hydrogenfumarat 1,38 b) Talk 0,16 c)
Calciumhydrogenphosphat 35,26 wasserfrei 35,26 d) Maisstärke 5,26 e) Getrocknete
Maisstärke 2,6 f) Magnesiumstearat 0,5 * = 1 mg freies Ketotifen Die Bestandteile
werden jin üblicher Weise gründlich miteinander vermischt und zu individuellen Tabletten
mit einem Gewicht von jeweils 45,00 mg verpresst, die jeweils ein Aequivalent von
1 mg freiem Ketotifen enthalten.
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3b) Herstellung von Kapseln 162,9 mg Theophyllin-Retard-Pellets von
der Firma Klinge AG , wie oben beschrieben [= 150 mg nicht-überzogenes, freies Theophyllin]
und 1 Tablette erhalten gemäss obiger Stufe 3a) werden in eine Hard-Gelatin-Kapsel
gefüllt und die Kapsel verschlossen.
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Beispiel 4 Herstellung von Kapseln enthaltend 1 mg freies Ketotifen
und freies Theophyllin in verschiedenen Anteilen Hart-Gelatin-Kapseln werden hergestellt
analog Beispiel 3 enthaltend eine Tablette erhalten gemäss Beispiel 3a) und Theophyllin-Retard-Pellets
von der Firma Klinge AG., wie beschrieben in Beispiel 3b) in den nachfolgend angeführten
Anteilen: 4a) 54,3 mg = 50,00 mg freies, nicht-überzogenes Theophyllin 4b) 108,6
mg = 100,00 mg freies, nicht-überzogenes Theophyllin 4c) 190,05 mg = 175,00 mg freies,
nicht-überzogenes Theophyllin 4d) 217,2 mg = 200,00 mg freies, nicht-überzogenes
Theophyllin 4e) 325,8 mg = 300,00 mg freies, nicht-überzogenes Theophyllin 4f) 380,1
mg = 350,00 mg freies, nicht-überzogenes Theophyllin Theophyllin-Pellets mit verzögerter
Freisetzungsrate der generellen Art, beschrieben oben in Beispiel la), d.i. enthaltend
ein Theophyllin-Granulat als Kernmaterial und einen Ueberzug, wie beschrieben, sind
ebenfalls neu.
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Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung
ebenfalls; I. Theophyllin in Form eines Pellets mit verzögerter Freisetzung enthaltend
ein Granulat, bestehend im wesentlichen aus freiem Theophyllin als Pellet-Kernmaterial,
versehen mit einem Pelletüberzug enthaltend Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
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Vorzugsweise wird der Ueberzug so aufgetragen, wie beispielsweise
im Beispiel 1 beschrieben, und zwar so, dass im wesentlichen alle Teilchen, die
das Kernmaterial enthalten, einzeln überzogen werden.
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Zweckmässigerweise enthalten die Teilchen das Kernmaterial entsprechend
den Dimensions-Charakteristika, wie beschrieben, für das als Ausgangsmaterial verwendete
Theophyllin-Granulat im Beispiel la). Zweckmässigerweise wird der Ueberzug so aufgetragen,
dass das Kernmaterial und der Ueberzug in den erhaltenen Pellets in einem Verhältnis
von ca. 1;0,5 bis 0,2 Gewichtsteilen, vorzugsweise ca. 1:0,1 Gewichtsteilen anwesend
sind. Die erhaltenen Pellets haben vorzugsweise den grössten Durchmesser von ca.
2,0 mm und den kleinsten Durchmesser von ca. 0,3 mm. Zweckmässigerweise haben ca.
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55 bis ca. 85%, vorzugsweise ca. 50 bis ca. 80% der erhaltenen Pellets
einen Durchmesser von > 0,71 mm. Zweckmässigerweise haben nicht mehr als ca.
l,O %, vorzugsweise nicht mehr als ca. 0,5 % der erhaltenen Pellets einen Durchmesser
von s 1,4 mm und nicht mehr als ca. 15%, vorzugsweise nicht mehr als ca. 10 bis
12% haben einen Durchmesser von > l,O mm.
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Das Verhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose zu Ethylcellulose
in dem aufgetragenen Ueberzug beträgt zweckmässigerweise ca. 1:6 bis 14 Gewichtsteile,
vorzugsweise ca. 1:8 bis 12 Gewichtsteile,
mehr bevorzugt ca. 1;9
bis 1 Gewichtstejle. Zweckmässigerweise enthält der Ueberzug ebenfalls einen Weichmacher,
sowie Di-n-butylphthalat. Falls vorhanden, ist der Weichmacher in einem Anteil von
8 bis 15%, vorzugsweise ca, 12%, Gewichtsanteil bezogen auf das gesamte Ueberzugsmaterial
anwesend.
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Die Erfindung betrifft ferner: Ii. ein Verfahren zur Herstellung von
Theophyllin in Pelletform mit verzögerter Freisetzungsrate, wie oben unter I. angegeben,
wobei das Verfahren den Spritzüberzug eines Theophyllin-Granulates mit einem Ueberzugsgemisch,
enthaltend eine methanolische Lösung von Aethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose
umfasst. Zweckmässigerweise wird das Verfahren unter Verwendung von individuellen
Parametern und/oder Bedingungen, wie oben in Beispiel la) beschrieben, durchgeführt.
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Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls: III. eine
pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend a) Ketotifen, vorzugsweise in Form von
dessen Hydrogenfumarat und b) Theophyllin in Pelletform, wie oben unter I. angegeben,
in Form einer fixen Kombination, im besonderen eine pharmazeutische Zusammensetzung,
wie oben ausgeführt, enthaltend eine Tablette oder ähnliches, worin a) und b) im
wesentlichen gleichmässig in der Tablettenmasse oder Matrix verteilt sind.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls; IVa. ein Verfahren zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben ausgeführt, die verbesserte Wirksamkeit
bei der Behandlung, im besonderen bei der preventiven oder prophylaktischen Behandlung
von Asthma, oder verbesserte Wirksamkeit bei der Herabsetzung des Atemwegswiderstandes
besitzen, im besonderen während der
preventiven oder prophylaktischen
Behandlung von Asthma, wobei dieses Verfahren die Vereinigung von a) Ketotifen vorzugsweise
in Form seines Hydrogenfumarates mit b) einem anti -asthma tisch wirksamen Xanthin
in einer fixen Kombination als auch IVb. ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, wie oben unter III. angegeben, wobei das Verfahren daraus besteht,
dass man die Komponenten a) und b) in die Form einer fixen Kombination bringt, insbesondere
durch eine innige Vermischung der Komponenten a) und b) zusammen mit einem festen,
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, um eine Masse herzustellen,
die geebnet ist, um zu Tabletten gepresst zu werden oder ähnliches und verarbeiten
dieser Masse zu Tabletten oder ähnlichen Formen.
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Geeignete Freisetzungs-Charakteristika von Theophyllin für die Zusammensetzungen,
wie oben unter III. angeführt, in Tabletten-oder anderer Form, beispielsweise der
Art, wie oben in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, unter Laboratoriums-Bedingungen,
wie im Beispiel 1 beschrieben, sind beispielsweise die folgenden: Vergangene Zeit
% frei gesetztes Theophyllin 1. 1 Stunde ( 20 %, vorzugsweise ca. 15% oder weniger
2. 2 Stunden ' 30 %, vorzugsweise ca. 25% oder weniger 3. 3 Stunden < 40 %, vorzugsweise
ca. 35% oder weniger 4. 5 Stunden ; 70 %, vorzugsweise ca. 65% oder weniger 5. 8
Stunden zu 95 %, vorzugsweise ca. 90% oder weniger
- Leerseite
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