CN106913572B - 一种复方茶酮缓释片及其制备方法 - Google Patents

一种复方茶酮缓释片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种复方茶酮缓释片剂及其制备方法，其包含活性成分和药用辅料，其中活性成分为茶碱和富马酸酮替芬，药用辅料为乙基纤维素、羧甲淀粉钠、聚丙烯酸树酯2号、硬脂酸镁、乙醇。本发明方法简单易行，得到的产品能持久的释放有效成分并使血药浓度保持平稳，其峰浓度和谷浓度变化范围小，减少服药剂量和次数，副作用低。

Description

一种复方茶酮缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种缓释药物，尤其涉及一种由茶碱和富马酸酮替芬组配而成的缓释药物及其制备方法。
背景技术
哮喘，慢性气管炎，气道阻塞性肺病占总人口的10％，近三十多年来人们研制了大量的抗哮喘药和治疗慢支的药物。沙丁胺醇，博利康尼等在临床上的短期症状缓解方面获得巨大成功，但人们发现这类药对哮喘的迟反应及慢性进行哮喘作用不佳，并且有快速脱敏性；糖皮质素类如地塞米松对哮喘的早期症状控制无效，且久服后可引起内分泌失调，引起高血压、血管硬化、胃肠出血、电解质失去平衡等不良反应；另外国外研究了许多作用机制比较有特异性的白三烯拮抗剂，胆碱能拮抗剂等，在治疗哮喘的早期反应方面有显著疗效，但在治疗哮喘的迟发型反应、阻塞性肺病的作用方面疗效不佳。
茶碱(Theophylline)，化学名称1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，是甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢神经系统等作用。主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。
酮替芬，化学名为：4,9-二氢-4(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚 [1,2-α]噻吩-10酮反丁烯二酸盐，兼具变态反应病的预防及治疗双重功能，并有较强的H1受体拮抗作用，它的H1受体拮抗作用为氯苯那敏的10倍，且作用时间较长，对于支气管哮喘有较好的作用，还可以降低哮喘病人血中lgE浓度及嗜酸细胞计数。
加拿大RackhamA等17位医学博士联合发表了用酮替芬与茶碱联用治疗 138例儿童哮喘的临床报告(J-Allergy-Clin-Immunol。1989Sep；84(3)：286-96))，报告发现茶碱与酮替芬联用后茶碱剂量在减少60％以上仍然有效。RackhamA等发现茶碱与酮替芬联用6周后各种肺功能参数测定均优于单茶碱组。
茶碱与酮替芬联用药理、毒理试验表明，两药联用作用优于单一药使用。其中茶碱的急性毒性、慢性毒性有所降低。在对急性过敏性哮喘，对组胺及血清素引起的气道痉挛作用大为提高，在降低气道炎症，抗血管通透性升高的效力方面也有提高。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种复方茶酮缓释片剂。
本发明的技术方案如下：
一、配方以重量份计：
本发明茶酮缓释片剂的制备方法，包含以下步骤：
1)茶碱、富马酸酮替芬、乙基纤维素过100目筛，羧甲淀粉钠、聚丙烯酸树酯 2号、硬脂酸镁过80目筛，进行预处理；
2)取配方量的茶碱、富马酸酮替芬、乙基纤维素、羧甲淀粉钠、聚丙烯酸树酯 2号混合均匀；
3)在步骤2所得混合物中加入适量乙醇，搅拌均匀，制粒，再在70℃以下干燥；
4)在步骤3中加入配方量硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，包衣。
本发明药物的活性成分有两种：茶碱和富马酸酮替芬，在进行缓释制剂的研究的过程中，难点在于必须同时使茶碱和富马酸酮替芬的释放度满足国家药品质量标准要求(WS1-(X-104)-2004Z)。在进行缓释骨架材料和处方工艺研究中发现，茶碱和富马酸酮替芬两种活性成分总是存在释放步调不一致的情况：如当茶碱释达到标准的时候，富马酸酮替芬的存在突释情况；当富马酸酮替芬释放达到标准的时候，茶碱又存在突释情况。申请人经过大量的研究，发现当选择乙基纤维素和聚丙烯酸树脂2号为缓释材料时，茶碱和富马酸酮替芬的释放关系基本上比较协调，并在此基础上，进行了其他药用辅料的筛选和研究，做出了本发明处方和工艺。
以聚丙烯酸树脂2号和乙基纤维素为基本骨架材料的复方茶酮缓释片服用后，片剂表面药物会很快溶解，然后在片剂和消化液交界处聚丙烯酸树脂2 号由于水合作用形成一层稠厚的凝胶层，内部药物透过凝胶层缓慢扩散形成既有速释部分又有缓释部分的缓释制剂。乙基纤维素是水不溶性纤维素聚合物，可作为以聚丙烯酸树脂2号为基本骨架材料的阻滞剂。适当调整聚丙烯酸树脂2 号和乙基纤维素的比例可达到理想的溶出效果。在缓释片处方中加入少量羧甲淀粉钠，可控制缓释片的溶出速率。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
1、本发明所用药用辅料乙基纤维素、羧甲淀粉钠、聚丙烯酸树脂2号、硬脂酸镁，与主药相容性良好，制备的片剂稳定性良好。
2、本发明制备的复方茶酮缓释片释放行为稳定，产品质量稳定性高。
3、本发明方法简单易行，得到的产品能持久的释放有效成分并使血药浓度保持平稳，其峰浓度和谷浓度变化范围小，减少服药剂量和次数，副作用低。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
一、处方和制备方法
实验准备：
预处理：茶碱、富马酸酮替芬、乙基纤维素过100目筛，羧甲淀粉钠、聚丙烯酸树酯2号、硬脂酸镁过80目筛，备用；
实施例1
制备方法：取茶碱200g、富马酸酮替芬1.38g、乙基纤维素15g、羧甲淀粉按0.5g、聚丙烯酸树脂2号90g混合均匀，加入适量乙醇制成颗粒，在70℃下干燥，加入硬脂酸镁2g混合均匀，压制成片，包衣。
实施例2
制备方法：取茶碱200g、富马酸酮替芬1.38g、乙基纤维素30g、羧甲淀粉按1g、聚丙烯酸树脂2号60g混合均匀，加入适量乙醇制成颗粒，在70℃下干燥，加入硬脂酸镁3g混合均匀，压制成片，包衣。
实施例3
制备方法：取茶碱200g、富马酸酮替芬1.38g、乙基纤维素40g、羧甲淀粉按1.5g、聚丙烯酸树脂2号75g混合均匀，加入适量乙醇制成颗粒，在70℃下干燥，加入硬脂酸镁4g混合均匀，压制成片，包衣。
实施例4
制备方法：取茶碱200g、富马酸酮替芬1.38g、乙基纤维素25g、羧甲淀粉按2g、聚丙烯酸树脂2号85g混合均匀，加入适量乙醇制成颗粒，在70℃下干燥，加入硬脂酸镁5g混合均匀，压制成片，包衣。
二、释放度测定(根据国家药品标准WS1-(X-140)-2003Z)
茶碱：
取实施例1、实施例2、实施例3、实施例4所制成的复方茶酮缓释片，照(中国药典2000年版二部附录XC)第一法装置，以水900ml为溶剂,转速为 150r/min，依法操作，在2，6，12h分别取溶液5ml，滤过；取滤液在272nm波长处测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的茶碱对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约7μg的溶液，同法测定，分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2，6，12h小时的释放量应分别为标示量的 20％～40％，40％～65％，70％以上。
富马酸酮替芬：
取实施例1、实施例2、实施例3、实施例4所制成的复方茶酮缓释片，照(中国药典2000年版二部附录XC)第三法装置，以0.01mol/l盐酸溶液为溶剂，转速为150r/min，依法操作,，在2，6，12h分别取溶液3ml，并及时在操作容器中补充0.01mol/l盐酸溶液3ml；取续滤液作为供试品溶液；另精密称取富马酸酮替芬对照品适量，加上述溶剂制成每1ml中约含富马酸酮替芬0.015mg的溶液，作为对照品溶液，分别取上述两溶液各10μl，照富马酸酮替芬含量测点项下的色谱条件测定，依次注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算出每片在不同时间的溶出量。本品每片在2，6，12h小时的溶出量应分别为标示量的20％～40％，40％～65％，70％以上，均应符合规定。
各实施案例释放均一性良好，具体数据见下表:
时间 实施例1/％ 实施例2/％ 实施例3/％ 实施例4/％
2h 25.6 29.4 28.6 31.7
6h 53.1 59.3 55.8 61.3
12h 81.3 88.5 85.6 86.2
茶碱：
时间 实施例1/％ 实施例2/％ 实施例3/％ 实施例4/％
2h 22.3 29.2 24.2 30.1
6h 63.5 61.8 56.7 55.2
12h 89.6 93.5 86.7 89.1
富马酸酮替芬。

Claims (2)

1.一种复方茶酮缓释片剂，其特征在于，包含以下重量份组份：
茶碱 200 份
富马酸酮替芬 1.38份
乙基纤维素 15-40 份
羧甲淀粉钠 0.5-2份
聚丙烯酸树酯2号 60-90份
硬酯酸镁 2-5 份。
2.一种如权利要求1所述复方茶酮缓释片剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）茶碱、富马酸酮替芬、乙基纤维素过100目筛，羧甲淀粉钠、聚丙烯酸树酯2号、硬脂酸镁过80目筛，进行预处理；
（2）取配方量的茶碱、富马酸酮替芬、乙基纤维素、羧甲淀粉钠、聚丙烯酸树酯2号混合均匀；
（3）在步骤2所得混合物中加入适量乙醇，搅拌均匀，制粒，再在70℃以下干燥；
（4）在步骤3中加入配方量硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，包衣。
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